磷酸肌酸在圍生期的應用

呂麗賢，張陳彥，安雪麗，張銘娜(綜述)，張立新(審校)

(石家莊市第一醫(yī)院產(chǎn)科，石家莊 050011)

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磷酸肌酸在圍生期的應用

呂麗賢※，張陳彥，安雪麗，張銘娜(綜述)，張立新(審校)

(石家莊市第一醫(yī)院產(chǎn)科，石家莊 050011)

摘要：磷酸肌酸廣泛應用于各科臨床,而且新的藥理作用不斷被發(fā)現(xiàn)。近年來磷酸肌酸在圍生期的應用研究發(fā)現(xiàn)，磷酸肌酸在孕期可改善胎兒宮內(nèi)缺氧狀態(tài)，在胎兒生長發(fā)育中保護神經(jīng)系統(tǒng)，補充外源性的磷酸肌酸可使心力衰竭孕婦心肌收縮力增加，從而改善其心臟功能。另外，磷酸肌酸可有效預防新生兒出生后低血糖、治療發(fā)生窒息新生兒的心肌損傷，提示磷酸肌酸對維護母嬰健康方面有重要的臨床作用，在產(chǎn)科有廣闊的應用前景，同時也為臨床合理用藥提供了依據(jù)。

關(guān)鍵詞：磷酸肌酸；圍生期；胎兒窘迫；胎兒神經(jīng)系統(tǒng)；妊娠合并心力衰竭

磷酸肌酸是人體內(nèi)自有的活性物質(zhì),是細胞質(zhì)和線粒體肌酸激酶的底物，是參與細胞能量代謝的重要物質(zhì)之一，是人體重要的能量供應源,為ATP補充能量,在機體能量不足的情況下迅速供能，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。研究證明，有關(guān)磷酸肌酸或其利用率的減少會引起一系列病理生理變化[1]。磷酸肌酸作為一種能量制劑，能通過增加細胞中磷酸肌酸水平和ATP再合成的速率提高肌酸激酶/磷酸肌酸系統(tǒng)的功能。因磷酸肌酸對心、腦的損傷均有保護作用，所以被廣泛應用于臨床，而且新的藥理作用不斷被發(fā)現(xiàn)?，F(xiàn)主要探討磷酸肌酸在圍生期(即指從妊娠滿28周至產(chǎn)后1周)的臨床用途,也為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1藥理作用

磷酸肌酸是人體內(nèi)源性的活性物質(zhì),在肝臟、胰腺、腎等臟器內(nèi)由精氨酸、甘氨酸和蛋氨酸合成，是高能磷酸基的暫時貯存形式[1]。磷酸肌酸不僅是細胞內(nèi)ATP的緩沖物質(zhì)，還在能量傳輸中發(fā)揮重要作用，即將線粒體內(nèi)生產(chǎn)的高能磷酸鹽轉(zhuǎn)移至細胞質(zhì)需要能量利用的部位[2]。外源性磷酸肌酸是一種安全的補充營養(yǎng)的能量制劑，研究表明，磷酸肌酸對心、腦的損傷均有保護作用，被廣泛應用于臨床[3]。磷酸肌酸是細胞質(zhì)和線粒體肌酸激酶的底物。一旦磷酸肌酸被運送到細胞中，磷酸肌酸通過肌酸激酶催化很快供給ADP以磷酸基，從而維持ATP的高水平。肌酸激酶/磷酸肌酸系統(tǒng)維持正常生理功能具有重要作用，包括維持細胞內(nèi)ATP和酸堿平衡，缺血后蛋白質(zhì)的合成，恢復腦血管擴張，抗氧化作用，脂質(zhì)膜穩(wěn)定[4]。在多數(shù)病理狀態(tài)下，磷酸肌酸對靶細胞的能量損傷具有明顯的療效[1]。有調(diào)查研究提示，短期和長期使用磷酸肌酸鈉進行治療均無潛在毒性,磷酸肌酸鈉無致畸作用[5]。

2圍生期的臨床用途

2.1磷酸肌酸在孕期中的作用及其對胎兒窘迫的影響磷酸肌酸是細胞質(zhì)和線粒體肌酸激酶的底物。補充磷酸肌酸能通過增加細胞中磷酸肌酸水平和ATP再合成的速率提高肌酸激酶/磷酸肌酸系統(tǒng)的功能。Ireland等[6]研究發(fā)現(xiàn)，通過增加棘鼠母體磷酸肌酸的含量能增加胎兒胎盤、胎兒心、腦、肝、腎等器官的磷酸肌酸水平，維持胎兒內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定,使胎兒對缺氧的耐受力增加，提高胎兒在生產(chǎn)過程中急性缺氧時的生存率，改善出生后因出生時缺氧對生長發(fā)育造成的不良影響。孕期飲食中補充磷酸肌酸，磷酸肌酸除積聚在胎盤和胎兒的大腦、心、肝和腎臟等部位外，隔膜中也會增加。短時間內(nèi)補充肌酸可防止缺氧誘導肌肉纖維萎縮，其有可能增加生長因子(如胰島素樣生長因子1等)的信號轉(zhuǎn)導抑制肌肉萎縮相關(guān)基因的表達。在急性缺氧期間，為膈肌提供額外能源，減少活性氧類的積累減弱蛋白酶活動，防止缺氧誘導的膈肌收縮功能障礙[7]。其應用于圍生期胎兒宮內(nèi)缺氧的作用機制可能是：磷酸肌酸首先通過主動運輸方式積聚在胎盤，然后以易化擴散順濃度差進入胎兒循環(huán)[4]。磷酸肌酸可通過血腦屏障，在一定程度上補償由于腦部缺氧或葡萄糖的減少造成的磷酸肌酸缺乏,提高組織對缺血和缺氧損傷的抵抗力,降低新生兒缺血缺氧性腦病的發(fā)生率。磷酸肌酸不僅降低了脂質(zhì)過氧化及改善腦灌注，對谷氨酸和γ氨基丁酸A型受體也具有重要調(diào)節(jié)作用,增強苯二氮艸卓類與γ氨基丁酸A型受體的結(jié)合，抑制谷氨酸興奮毒性的影響，這可保護早產(chǎn)兒和足月胎兒出生時缺氧對大腦的影響[4]，從而提高胎兒在分娩過程中發(fā)生急性缺氧時的生存能力[6]。

2.2磷酸肌酸對胎兒神經(jīng)系統(tǒng)的影響研究表明，磷酸肌酸與大腦組織學破壞及神經(jīng)元蛋白的損傷具有密切關(guān)系[8]。大腦中酪蛋白激酶/聚合酶鏈反應系統(tǒng)是合成ATP的快速通道，其使磷酸肌酸和肌酸通過底物水平磷酸化來平衡腺嘌呤核苷酸。在胚胎發(fā)育的第14日，胚胎中樞神經(jīng)系統(tǒng)已建立肌酸激酶/磷酸肌酸酪蛋白激酶/聚合酶鏈反應系統(tǒng)，積極參與改善能量狀態(tài)[9]。Ducray等[10]應用磷酸肌酸體外培養(yǎng)的胎兒脊髓組織研究發(fā)現(xiàn)，磷酸肌酸在胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育中起重要作用。細胞質(zhì)中高肌酸水平通過抑制細胞凋亡保護神經(jīng)系統(tǒng)。此外，肌酸具有直接的抗氧化作用，這可能是在治療肌萎縮性側(cè)索硬化癥中的重要作用。Wilken等[9]對孕鼠補充磷酸肌酸發(fā)現(xiàn)，外源性磷酸肌酸在缺氧和ATP耗竭的情況下對腦干神經(jīng)具有保護作用。外源性磷酸肌酸產(chǎn)生對神經(jīng)中毒性損傷多巴胺能神經(jīng)元具有顯著的神經(jīng)保護作用[11]。外源性磷酸肌酸可進入缺氧細胞并參與高能磷苷水平的維持，在一定程度上補償由于腦部缺氧或葡萄糖減少造成的ATP缺乏，提高腦組織對缺氧損傷的抵抗力[12]。磷酸肌酸亦可能通過誘導線粒體的脂質(zhì)過氧化及對細胞凋亡的作用，保護圍生期腦缺氧神經(jīng)[13]。

2.3磷酸肌酸鈉治療妊娠合并心力衰竭妊娠合并心臟病屬于產(chǎn)科的危急重癥,常在妊娠期、孕晚期和產(chǎn)褥期發(fā)生心力衰竭而導致流產(chǎn)、早產(chǎn)、母嬰死亡。心力衰竭患者心肌磷酸肌酸/磷酸腺苷比值低于正常人,且與心力衰竭程度呈正比。因此，改善心肌能量代謝障礙是解決心力衰竭發(fā)病機制的最根本問題，其作用機制可能是：通過外源性磷酸肌酸的增加而提高組織器官功能，使心肌收縮力迅速恢復，同時為Ca2+泵與Na，K-ATP泵供能，并使細胞內(nèi)Ca2+順利進入血漿，糾正心力衰竭，使心臟功能得到改善，同時，胎兒缺血缺氧狀態(tài)也得到相應的改善。俄洛吉[14]研究磷酸肌酸鈉輔助治療妊娠合并心力衰竭的結(jié)果提示，治療后左心室收縮末內(nèi)徑、左心室舒張末內(nèi)徑、左心室射血分數(shù)等心功能有明顯改善，且安全可靠。杜孟旭和荀紅軍[15]應用外源性磷酸肌酸對妊娠合并心力衰竭的臨床療效研究發(fā)現(xiàn),孕婦及胎兒心率、孕婦心功能改善,超聲心動圖動態(tài)觀察左心室射血分數(shù)均有明顯改善。

2.4磷酸肌酸對新生兒血糖血氣的影響細胞缺氧時，無氧酵解增加，酸性代謝產(chǎn)物增加，造成細胞內(nèi)乳酸堆積，細胞能量代謝發(fā)生障礙，此時ATP的產(chǎn)生依賴于糖原提供能量[16]，缺血缺氧性損傷后補充肌酸，血糖水平明顯升高[17]。徐康清等[18]應用靜脈注射小劑量磷酸肌酸鈉后在腰硬聯(lián)合麻醉下行剖宮產(chǎn)，術(shù)后監(jiān)測新生兒血糖，發(fā)現(xiàn)磷酸肌酸能有效地預防新生兒低血糖，穩(wěn)定細胞內(nèi)環(huán)境，保持宮內(nèi)胎兒血氣正常。其可能的機制主要是通過外源性磷酸肌酸激活磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶的活性，使細胞內(nèi)ATP和磷酸肌酸的濃度增高，促進 K+內(nèi)流，有利于增強缺血、缺氧狀態(tài)下細胞的能量代謝和葡萄糖的利用[19]。

2.5磷酸肌酸在治療新生兒心肌損害方面的作用新生兒窒息后的心肌損害是常見的并發(fā)癥，在心肌損傷中，細胞的存活和收縮功能的恢復能力與細胞內(nèi)高能磷酸化合物的數(shù)量之間存在緊密關(guān)系。磷酸肌酸是細胞內(nèi)的一種自然的高能磷酸化合物，作為能量儲存物質(zhì)能迅速提供大量能量[20-22]。故直接增加心肌能量貯備保持細胞內(nèi)高能磷酸化合物的水平，保護心臟代謝是治療缺血性心肌病的重要策略[16]。其通過增加磷酸肌酸可對機體能源貯備的釋放起緩沖作用，有效縮短缺血時間，增加心肌糖原水平，以及改善心臟能源儲備上能量的組合效果[16]。故外源性磷酸肌酸可為心肌細胞的提供能量，減輕缺血/再灌注相關(guān)損傷[23]。其還可減少缺氧心肌生產(chǎn)溶血磷酸甘油酯，保護心肌細胞膜對缺血性損傷、減少心律失常的頻率、增加缺血心肌恢復后的收縮功能[24]，盡快改善窒息后心肌損害新生兒的臨床癥狀，并使心肌酶譜盡快恢復正常，它對于改善心肌能量代謝、促進心肌缺氧、缺血損傷的恢復、保護心臟功能具有積極的作用[25]。目前研究結(jié)果提示,磷酸肌酸應用于新生兒缺血缺氧性腦病、新生兒窒息等導致的新生兒心肌損傷都具有一定的臨床價值[20-22，25]。

3小結(jié)

磷酸肌酸可保護心腦等重要器官損傷，如在妊娠、缺氧、炎癥、氧化應激等常見事件導致的重要器官系統(tǒng)損傷的防護作用中起重要作用，尤其是早產(chǎn)兒出生時造成的缺氧缺血性腦損傷以及新生兒窒息后的心肌損害方面尤為重要。故在圍生期補充磷酸肌酸對維護母嬰安全方面有重要的臨床作用，在產(chǎn)科有廣闊的應用前景。

參考文獻

[1]Strumia E,Pelliccia F,D′Ambrosio G.Francesco pelliccia creatine phosphate:pharmacological and clinical perspectives[J].Adv Ther,2012,29(2):99-123.

[2]Brosnan JT,Brosnan ME.Creatine:endogenous metabolite,dietary,and therapeutic supplement[J].Annu Rev Nutr,2007,27:241-261.

[3]Wallimann T,Tokarska-Schlattner M,Schlattner U.The creatine kinase system and pleiotropic effects of creatine[J].Amino Acids，2011，40(5):1271-1296.

[4]Dickinson H,Ellery S,Ireland Z,etal.Creatine supplementation during pregnancy:summary of experimental studies suggesting a treatment to improve fetal and neonatal morbidity and reduce mortality in high-risk human pregnancy[J].BMC Pregnancy Childbirth,2014,14:150.

[5]Bizzarini E,De Angelis L.Is the use of oral creatine supplementation safe [J].Sports Med Phys Fitness，2004,44(4):411-416.

[6]Ireland Z,Dickinson H,Snow R,etal.Maternal creatine:does it reach the fetus and improve survival after an acute hypoxic episode in the spiny mouse (Acomys cahirinus) [J].Am J Obstet Gynecol，2008,198(4):431.e1-6.

[7]Cannata DJ,Ireland Z,Dickinson H,etal.Maternal creatine supplementation from mid-pregnancy protects the diaphragm of the newborn spiny mouse from intrapartum hypoxia-induced damage[J].Pediatr Res，2010,68(5):393-398.

[8]Vannucci RC,Towfighi J,Vannucci SJ.Secondary energy failure after cerebral hypoxia-ischemia in the immature rat[J].J Cereb Blood Flow Metab，2004，24(10):1090-1097.

[9]Wilken B,Ramirez JM,Probst I,etal.Anoxic ATP depletion in neonatal mice brainstem is prevented by creatine supplementation[J].Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed，2000,82(3):F224-227.

[10]Ducray AD,Qualls R,Schlattner U,etal.Creatine promotes the GABAergic phenotype in human fetal spinal cord cultures[J].Brain Res，2007,1137(1):50-57.

[11]Andres RH,Huber AW,Schlattner U,etal.Effects of creatine treatment on the survival of dopaminergic neurons in cultured fetal ventral mesencephalic tissue [J].Neuroscience，2005,133(3):701-713.

[12]Ducray AD,Schl ppi JA,Qualls R,etal.Creatine treatment promotes differentiation of GABA-ergic neuronal precursors in cultured fetal rat spinal cord [J].Neurosci Res，2007,85(9):1863-1875.

[13]Ireland Z,Castillo-Melendez M,Dickinson H,etal.A maternal diet supplemented with creatine from mid-pregnancy protects the newborn spiny mouse brain from birth hypoxia[J].Neuroscience，2011,194:372-379.

[14]俄洛吉.磷酸肌酸鈉治療妊娠合并心衰的臨床觀察[J].山東醫(yī)藥，2011,51(36):57-58.

[15]杜孟旭,荀紅軍.磷酸肌酸鈉治療妊娠合并心力衰竭的臨床觀察[J].中國醫(yī)藥指南，2011,9(19):253-254.

[16]Lygate CA,Bohl S,ten Hove M,etal.Moderate elevation of intracellular creatine by targeting the creatine transporter protects mice from acute myocardial infarction[J].Cardiovasc Res，2012,96(3):466-475.

[17]Iqbal S,Nazir N,Gillani Q,etal.Effect of creatine monohydrate supplementation on various hematological and serum biochemical parameters of male albino mice following neonatal hypoxia-ischemia encephalopathy[J].Scientific World Journal,2013,2013:286075.

[18]徐康清，張輝,陳堅偉,等.靜注小劑量磷酸肌酸鈉對剖宮產(chǎn)胎兒血糖及血氣的影響[J]．中山大學學報：醫(yī)學科學版，2008，29(4S):63-64.

[19]山丹,楊慧霞,韓小妹，等．妊娠合并糖代謝異常孕婦產(chǎn)程中血糖監(jiān)測的前瞻性研究[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2003，38(11)：673-675.

[20]王霞.磷酸肌酸鈉治療新生兒窒息后心肌損害43例療效觀察[J].中國醫(yī)藥指南,2013,11(3):96-97.

[21]洪艷,姜赤秋.磷酸肌酸鈉治療新生兒窒息后心肌損害臨床觀察[J].醫(yī)學理論與實踐,2012,25(6):639-640.

[22]鄭瑜.磷酸肌酸鈉治療窒息新生兒心肌損害的臨床觀察[J].中國臨床醫(yī)生,2013，41(1):42-43.

[23]Guo-han C,Jian-hua G,Xuan H,etal.Role of creatine phosphate as a myoprotective agent during coronary artery bypass graft in elderly patients[J].Coron Artery Dis，2013,24(1):48-53.

[24]Guzun R,Timohhina N,Tepp K,etal.Systems bioenergetics of creatine kinase networks:physiological roles of creatine and phosphocreatine in regulation of cardiac cell function[J].Amino Acids，2011,40(5):1333-1348.

[25]繆珀，孫斌，馮星.磷酸肌酸鈉治療新生兒窒息后心肌損傷的meta分析[J].中國當代兒科雜志，2012，14(3)：172-176.

Application of Creatine Phosphate in Perinatal PeriodLVLi-xian，ZHANGChen-yan，ANXue-li，ZHANGMing-na，ZHANGLi-xin.(DepartmentofObstetrics,ShijiazhuangNO.1Hospital,Shijiazhuang050011,China)

Abstract:Creatine phosphate is widely applied in clinical,and the new pharmacological activities have been found:creatine can improve fetal hypoxia during pregnancy，and protect the nervous system on fetal growth and development.The heart failure of pregnant women supplementation creatine during pregnancy can cause increased myocardial contraction force to improve the heart function.In addition,creatine can effectively prevent the occurrence of hypoglycemia,treat myocardial damage following neonatal asphyxia,which suggests creatine phosphate has an important clinical role in maintaining the maternal and infant health,and has broad application prospects in obstetrics,providing the basis for rational clinical drug use as well.

Key words:Phosphocreatine; Perinatal; Fetal distress; Nervous system of fetal; Pregnancy complicated with heart failure

收稿日期：2014-09-15修回日期：2014-12-23編輯：伊姍

基金項目：石家莊市科技計劃指導項目(141462453)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.009

中圖分類號：R99

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)13-2327-03