自噬調(diào)控劑研究進(jìn)展

鄭曉鳳,馬蓉霞(綜述)，張方信(審校)

(1.蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院消化科，蘭州730030; 2.蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院消化科，蘭州730050)

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臨床藥學(xué)

自噬調(diào)控劑研究進(jìn)展

鄭曉鳳1△,馬蓉霞1△(綜述)，張方信2※(審校)

(1.蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院消化科，蘭州730030; 2.蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院消化科，蘭州730050)

摘要：自噬是一種高度保守的經(jīng)溶酶體介導(dǎo)的對細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)和細(xì)胞器降解、維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境自身穩(wěn)定的過程，廣泛存在于真核細(xì)胞中，它與細(xì)胞的正常生長發(fā)育進(jìn)程以及炎癥、腫瘤等多種疾病的發(fā)生發(fā)展有著密切的聯(lián)系。多數(shù)情況下，自噬對細(xì)胞或機體是作為一種保護(hù)機制，但有時也可以導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。近幾年來，自噬成為生物學(xué)領(lǐng)域研究中的一個新熱點，而自噬調(diào)控劑的研發(fā)也應(yīng)運而生。自噬調(diào)控劑通過不同的機制發(fā)揮作用，有望通過對其的深入研究為相關(guān)疾病的預(yù)防和診治提供新方法。

關(guān)鍵詞：自噬；自噬調(diào)控劑；雷帕霉素； 3-甲基腺嘌呤

自噬，又稱為細(xì)胞的自我溶解，是細(xì)胞生長、分化、存活和自我平衡的重要途徑。正常情況下細(xì)胞內(nèi)自噬處于低水平，當(dāng)受到環(huán)境應(yīng)激，如營養(yǎng)缺乏，化療或放療和缺氧等造成DNA損傷，自噬過程被激活，保護(hù)細(xì)胞免受外界惡劣環(huán)境的侵犯，促進(jìn)細(xì)胞的存活，但是過量的自噬反而導(dǎo)致細(xì)胞的死亡[1]。研究表明，這種自噬作用的雙重性在不同的疾病的發(fā)生、發(fā)展中可能發(fā)揮不同的作用，其作用機制復(fù)雜[2]。雖然自20世紀(jì)60年代以來，已有自噬調(diào)節(jié)機制的相關(guān)報道[3]，詳細(xì)闡述卻只是在近幾年。現(xiàn)就幾種自噬調(diào)控劑在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1自噬的概述

自噬是廣泛存在于酵母到哺乳動物等高等動物體內(nèi)的一個高度保守的途徑，對維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定意義重大。按照細(xì)胞內(nèi)底物轉(zhuǎn)送到溶酶體方式的不同，細(xì)胞自噬可分為3種主要方式：大自噬、小自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬。這些自噬有一個共同的特點就是都在溶酶體內(nèi)進(jìn)行蛋白質(zhì)的降解，其中以大自噬在人類疾病發(fā)生中的作用最為重要[4]。

自噬根據(jù)信號調(diào)控分為依賴哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)的自噬和不依賴mTOR的自噬。mTOR是一種非典型絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，進(jìn)化上高度保守，可整合細(xì)胞內(nèi)外的信號，調(diào)控細(xì)胞的代謝、生長和增殖[5]。近幾年來，mTOR 的生物學(xué)功能研究日益深入，包括其對細(xì)胞凋亡、細(xì)胞自噬、蛋白質(zhì)合成、免疫、細(xì)胞運動及代謝等的作用，尤其與自噬發(fā)生的關(guān)系越來越引起人們的重視。在自噬的發(fā)生過程中，磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylino-sitol-3-kinase，PI3K)/Akt/mTOR信號通路是起主要作用的一條通路，而PI3K 是這條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵要素。自20世紀(jì)80年代后期，PI3K 和它的異構(gòu)體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)研究就被發(fā)現(xiàn)，它們通過對膜上的磷酸肌醇進(jìn)行磷酸化修飾來控制細(xì)胞的有絲分裂、增殖、分化、凋亡等過程[6]。根據(jù)底物特異性,PI3K又可以分為3類,Ⅰ類PI3K作為轉(zhuǎn)導(dǎo)信號，在哺乳動物體內(nèi)自噬發(fā)生的不同階段起著拮抗自噬的作用，Ⅲ類PI3K是在自噬發(fā)生過程中起主要作用的一類，它通過磷酸化磷脂酰肌醇形成3-磷酸磷脂酰肌醇，從而促進(jìn)自噬的發(fā)生，而Ⅱ類PI3K與自噬的作用關(guān)系至今報道甚少[7]。

2自噬調(diào)控劑

2.1PI3K的抑制劑包括3-甲基腺嘌呤(3 methyladenine，3-MA)、渥曼青霉素和LY294002，非選擇性抑制Ⅰ類和Ⅲ類PI3K，對自噬作用表現(xiàn)出不同的效果，具有雙重性。而抑制細(xì)胞自噬作用主要是通過抑制Ⅲ類PI3K活性，阻斷3-磷酸磷脂酰肌醇的產(chǎn)生。

2.1.13-MA3-MA是一種腺嘌呤的甲基化衍生物，是1982年以來第一個被鑒定和廣泛使用的特異性自噬的抑制劑，也是目前應(yīng)用最廣泛的自噬抑制劑之一。3-MA作為自噬抑制劑首次被發(fā)現(xiàn)是在餓死大鼠的肝細(xì)胞中，對嘌呤相關(guān)物質(zhì)的篩選中分離出來的，其對自噬的作用主要通過抑制Ⅲ類PI3K或hVps34的活性，影響自噬體的起始和成熟，從而抑制自噬的發(fā)生。在人類前列腺癌細(xì)胞,它可加劇細(xì)胞色素C釋放到胞質(zhì)，增加蘿卜硫素誘導(dǎo)的PC-3細(xì)胞的細(xì)胞凋亡；在食管癌細(xì)胞中，則可提高化療藥物順鉑的作用，誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡[8]。

此外，3-MA也可減輕急性壞死性胰腺炎胰腺損傷，對腦缺血損傷的星形膠質(zhì)細(xì)胞有一定的保護(hù)作用。

2.1.2渥曼青霉素及其類似物渥曼青霉素及其類似物是一種霉菌天然代謝產(chǎn)物，是在1987年作為嗜中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞呼吸爆發(fā)的強效抑制劑而發(fā)現(xiàn)的[9]。其參與自噬調(diào)控是通過與PI3K的催化亞單位p110結(jié)合,特異性抑制PI3K的活性，非競爭性和不可逆地阻斷PI3K/Akt信號通路[10]。它是以時間-劑量依賴性方式抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)其凋亡的。低濃度可誘導(dǎo)自噬，更高濃度則會導(dǎo)致細(xì)胞死亡。對多種進(jìn)展期腫瘤如髓細(xì)胞白血病、結(jié)腸癌、肺癌、胃癌等均有治療作用，尤其是在胃癌的預(yù)防和治療方面具有重大的應(yīng)用前景。

2.1.3LY294002LY294002是后來發(fā)現(xiàn)PI3K的弱抑制劑，效力低。是基于天然產(chǎn)物廣譜的蛋白激酶抑制劑槲皮素合成的黃酮，1994年首次作為PI3K的抑制劑被報道[11]。

2.2雷帕霉素靶蛋白抑制劑mTOR 作為自噬啟動階段的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，其活化后可抑制自噬的發(fā)生。其參與自噬調(diào)控主要是通過兩條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,一條是PI3K/AKT/mTOR 通路,主要參與腫瘤的形成和發(fā)展；另一條信號通路絲氨酸/蘇氨酸激酶1(live kinase B1,LKB1)/腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine mono-phosphate-activated protein kinase,AMPK)/結(jié)節(jié)性硬化蛋白(tuberous sclerosis complex,TSC)/mTOR復(fù)合物(mTOR complex,mTORC)1，在機體能量代謝等方面有重要調(diào)節(jié)功能[12]。根據(jù)對雷帕霉素的敏感性，mTOR激酶復(fù)合體可分為對雷帕霉素敏感的mTORC1和不敏感的mTORC2。雷帕霉素靶蛋白抑制劑可分為第一代mTOR抑制劑(雷帕霉素類及其衍生物)和第二代mTOR抑制劑(mTORC1/mTORC2雙重抑制藥和mTOR/PI3K雙重抑制劑)。

2.2.1第一代mTOR抑制劑

2.2.1.1雷帕霉素雷帕霉素是最早發(fā)現(xiàn)的mTOR抑制劑，由Vezina等[13]在1975年從吸水鏈霉菌NRRL5491發(fā)酵液中獲得的大環(huán)內(nèi)酯類化合物，主要抑制白色念珠菌等真菌的增殖。1989年首次應(yīng)用于臨床，1999年10月獲美國食品藥品管理局批準(zhǔn)，可作為器官移植抗排異反應(yīng)的強效免疫抑制劑[14]。最近雷帕霉素在腎移植受者Kaposi′s肉瘤中的有益作用已在15例患者中報道[15]。

單獨的雷帕霉素可以誘導(dǎo)一些腫瘤細(xì)胞凋亡和使細(xì)胞對其他化療藥物誘導(dǎo)的凋亡敏感，具有良好的抗腫瘤活性[16]，可用于治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。另外它對乳腺癌、肝癌、白血病、Burkitt′s淋巴瘤等其他腫瘤細(xì)胞均有濃度依賴性的抑制作用，雖然雷帕霉素已應(yīng)用于臨床或臨床試驗階段，但它大量不良反應(yīng)仍不容忽視，尤其是嚴(yán)重耐藥及復(fù)發(fā)。

2.2.1.2雷帕霉素衍生物坦西莫司(temsirolimus，CCI779)是最早研發(fā)的雷帕霉素衍生物，幾乎無免疫抑制活性，對T細(xì)胞淋巴瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、黑色素瘤和前列腺癌均有效，并于2007年開始應(yīng)用于晚期腎細(xì)胞癌的臨床治療[17]。依維莫司(everolimus，RAD001)是新型的口服mTOR抑制劑，2003年在瑞典上市，2008年在歐洲被批準(zhǔn)作為免疫抑制劑應(yīng)用于臨床[18]。它已被用于肝移植患者的肝移植術(shù)后新發(fā)肝癌及晚期腎細(xì)胞癌患者治療的研發(fā)中，同時，可用作支架的涂層藥物，用于經(jīng)皮冠狀動脈干預(yù)措施預(yù)防冠狀動脈疾病的動脈再狹窄[19]。

2.2.2第二代mTOR抑制劑此類藥物可阻止PI3K或mTORC2介導(dǎo)的Akt的激活，克服第一類藥物抗腫瘤效果的局限性，目前尚處于細(xì)胞及動物模型研究階段，并已取得了初步成效，但至今有關(guān)文獻(xiàn)報道甚少。

2.2.2.1mTORC1/mTORC2雙重抑制藥mTORC1/mTORC2雙重抑制藥包括AZD805、Torin1、PP242、WAY600等，以AZD805為代表，尚處于Ⅰ期臨床研究，主要用于肝癌和淋巴瘤等實體腫瘤的治療。Torin1是一種高選擇性的mTOR抑制劑，對細(xì)胞生長和增殖比雷帕霉素具有更大的抑制作用。PP242和PP30，兩種新型的抑制劑，由費爾德曼在原始鼠胚胎成纖維細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)并首先報道[20]，具有很高的抗增殖作用。

2.2.2.2mTOR/PI3K雙重抑制劑mTOR和PI3K結(jié)構(gòu)中均存在一個相同的ATP結(jié)合位點域，此類藥物包括PI-103、 LY294002、NVPBEZ235和WJD008等。第一個mTOR/PI3K雙重抑制劑LY294002于1994年報道，PI-103對多種人類腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲均有強大的抑制作用[21]，尤其是對常規(guī)治療耐藥的腫瘤。目前它僅停留在細(xì)胞、動物實驗研究。NVPBEZ235，WJD008 等新型的雙PI3K/mTOR抑制劑則具有更強大的抗增殖活性。

2.3肌醇單磷酸酶抑制劑

2.3.1氯化鋰近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，氯化鋰在急性腦損傷(如腦血管病)和亨廷頓病等慢性神經(jīng)退行性疾病中通過調(diào)控自噬作用來發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用[22]。其對自噬的作用是通過抑制肌醇單磷酸酶和糖原合成酶激酶的活性來實現(xiàn)的。肌醇單磷酸酶活性下降可降低游離肌醇和肌醇三磷酸水平來誘導(dǎo)大自噬，這是一種不依賴mTOR的大自噬。而糖原合成酶激酶可通過抑制LKB1-AMPK-mTOR 通路，降低細(xì)胞自噬水平，發(fā)揮負(fù)調(diào)控作用。

2.3.2卡馬西平最近發(fā)現(xiàn)卡馬西平也可調(diào)控細(xì)胞自噬，其對自噬的刺激作用是劑量依賴性的，增強蛋白酶體降解可溶性突變蛋白，進(jìn)一步增強已上調(diào)自噬，其調(diào)節(jié)自噬的方式同氯化鋰。目前研究表明，在正常小鼠組織而不是腫瘤組織，卡馬西平是一種輻射保護(hù)和緩和劑[23]。它介導(dǎo)蛋白聚集體的清除和肝纖維化的終止,從而降低纖維蛋白原貯積病的毒性。另一方面，在缺血/再灌注損傷的小鼠模型中，它可處理缺血/再灌注損傷誘導(dǎo)的鈣超載、鈣蛋白酶的激活和自噬缺陷。

2.4氯喹與羥氯喹近年來研究發(fā)現(xiàn)，氯喹與羥氯喹作為一類常用的自噬抑制劑，其抑制自噬的機制主要是通過改變?nèi)苊阁w的pH值，影響溶酶體對蛋白質(zhì)的降解，同時阻斷自噬小體與溶酶體的融合從而導(dǎo)致自噬體積聚[24]。一些臨床試驗顯示了氯喹作為一種新型的抗腫瘤藥物,可加速乳腺癌、鼻咽癌、白血病、宮頸癌等多種腫瘤細(xì)胞的死亡，且與具有細(xì)胞毒性的化療或靶向藥物聯(lián)合增強腫瘤的殺傷能力。但是與抗癌藥物聯(lián)合使用可能會加劇器官的損害尤其是腎臟，具有一定的不良反應(yīng)[25]。此外，氯喹與干擾素α的聯(lián)合治療增強干擾素α的抗病毒效果，并阻止丙型肝炎病毒復(fù)制的再傳播，可能為人類提供一種新的安全、有效、經(jīng)濟的抗病毒的治療選擇。

其他氯喹衍生物如Lys05也引起了人們廣泛的興趣，是一種新的自噬溶酶體抑制劑。在體內(nèi)外的多種人類癌癥細(xì)胞系和異種移植模型中發(fā)現(xiàn)，Lys05比羥氯喹產(chǎn)生更有效、更持久的單藥的抗腫瘤活性[26]。

2.5模擬內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激類內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對于應(yīng)激刺激非常敏感，缺氧、營養(yǎng)缺乏、異常的蛋白質(zhì)、鈣代謝紊亂等應(yīng)激因素均可導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能失調(diào)，未折疊蛋白或錯誤折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)聚集，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引發(fā)的為免受細(xì)胞損傷而激活的一系列自身保護(hù)機制則稱為未折疊蛋白反應(yīng)[27]。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑也是參與自噬調(diào)控的的重要通路，主要通過肌醇需求激酶1 (inositol requiring enzyme 1，IRE1)-X 盒結(jié)合蛋白(X-box-binding protein 1，XBP1)、蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(PKR like endoplasmic reticulum kinase，PERK)-真核生物翻譯起始因子2α(eukaryotic initiation factor-2α,eIF-2α)、IRE1-腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子2(tumor necrosis factor receptor-associated factor 2，TRAF2)-c-Jun 氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinases,JNK)及活化轉(zhuǎn)錄因子6(activating transcription factor 6，ATF6)通路誘導(dǎo)自噬，但是持續(xù)或過強的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激則誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，造成組織損傷，與哮喘、慢性阻塞性肺疾病，心血管疾病如局部缺血/再灌注損傷和心臟衰竭等，尤其是與肥胖癥和2型糖尿病關(guān)系密切[28]。

參與細(xì)胞自噬的模擬內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激類的調(diào)控劑主要有衣霉素、毒胡蘿卜素、2-脫氧-D-葡萄糖、蛋白酶抑制劑。

衣霉素主要抑制蛋白質(zhì)N-連接糖基化，妨礙蛋白質(zhì)折疊，從而導(dǎo)致大量異常蛋白質(zhì)積聚，產(chǎn)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[29]。最近研究發(fā)現(xiàn)，衣霉素會導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯在G1期，抑制實驗小鼠乳腺腫瘤毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長及誘導(dǎo)其凋亡，從而抑制血管的生成，且不能被外源性血管內(nèi)皮生長因子-165逆轉(zhuǎn)[30]，提示衣霉素本身可以發(fā)展成新一代的抗血管生成的藥物，在臨床上用于治療乳腺癌。

毒胡蘿卜素廣泛用于誘導(dǎo)自噬作用，能阻止基本的和被誘導(dǎo)的自噬通量。它不會影響自噬體的形成，但通過阻斷自噬體與內(nèi)吞系統(tǒng)融合導(dǎo)致成熟的自噬體的積累[31]。2-脫氧-D-葡萄糖是一種糖酵解抑制劑，干擾寡糖合成導(dǎo)致異常的N-連接糖基化來介導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。

2.6微RNA(miRNA)類miRNA屬于真核細(xì)胞體內(nèi)高度保守的一組小的非編碼RNA，20～24個核糖核苷酸的長度，在轉(zhuǎn)錄后負(fù)性調(diào)控基因表達(dá)水平。其中大多數(shù)是特異地識別靶向信使RNA的3′-非翻譯區(qū)，從而阻斷蛋白質(zhì)的翻譯或?qū)е耺RNA降解。最近的研究發(fā)現(xiàn)，越來越多的miRNA可以作為自噬調(diào)節(jié)分子，在自噬發(fā)生的不同階段發(fā)揮調(diào)控作用[32]。

miR-137是一類對缺氧敏感的miRNA，通過減少線粒體自噬受體NIX和FUNDC1的表達(dá)，導(dǎo)致線粒體自噬受體與LC3之間不恰當(dāng)?shù)南嗷プ饔?，抑制線粒體自噬，而線粒體自噬缺陷與眾多疾病包括神經(jīng)變性疾病和癌癥密切相關(guān)[33]。

在去勢難治性前列腺癌細(xì)胞中，miR-205抑制細(xì)胞自噬，引起順鉑的細(xì)胞毒活性的增強，增加細(xì)胞對順鉑的敏感性。miR-205這種抑制細(xì)胞自噬的作用與miRNA依賴性的蛋白質(zhì)RAB27A和LAMP3的下調(diào)有關(guān)[34]。

miR-30D位于人類染色體8q24.22，被報道在多種人類癌癥細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)。但在甲狀腺未分化癌ATC和慢性淋巴細(xì)胞性白血病中顯著下調(diào)，并且下調(diào)的miR-30D被證明有助于甲狀腺未分化癌ATC發(fā)生和發(fā)展[35]。

3自噬調(diào)控劑的應(yīng)用前景

細(xì)胞自噬是真核生物中廣泛存在的一種生命現(xiàn)象，與各種生理和病理過程密切相關(guān)。各種疾病包括自身免疫性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、癌癥等的發(fā)病機制均可能與自噬的調(diào)節(jié)有關(guān)。雖然有關(guān)自噬的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及調(diào)節(jié)機制等很多問題還不十分明確，但是自噬在人類生物體內(nèi)的作用已引起醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)界的強烈關(guān)注。最近越來越多的研究轉(zhuǎn)向自噬調(diào)節(jié)這一研究領(lǐng)域，期望通過發(fā)現(xiàn)不同的自噬抑制劑或激活劑來調(diào)節(jié)自噬，研發(fā)某些疾病的治療藥物，使自噬成為疾病尤其是癌癥治療的新靶點。

參考文獻(xiàn)

[1]Chen S,Rehman SK,Zhang W,etal.Autophagy is a therapeutic target in anticancer drug resistance[J].Biochim Biophys Acta,2010,1806(2):220-229.

[2]Denton D,Xu T,Kumar S.Autophagy as a pro-death pathway[J].Immunol Cell Biol,2015,93(1):35-42.

[3]Mulakkal NC,Nagy P,Takats S,etal.Autophagy in Drosophila:from historical studies to current knowledge[J].Biomed Res Int,2014,2014:273473.

[4]Jiang P,Mizushima N.Autophagy and human diseases[J].Cell Res,2014,24(1):69-79.

[5]Russell RC,Yuan HX,Guan KL.Autophagy regulation by nutrient signaling[J].Cell Res,2014,24(1):42-57.

[6]Wymann MP,Schultz C.The chemical biology of phosphoinositide 3-kinases[J].Chembiochem,2012,13(14):2022-2035.

[7]Zhai C,Cheng J,Mujahid H,etal.Selective inhibition of PI3K/Akt/mTOR signaling pathway regulates autophagy of macrophage and vulnerability of atherosclerotic plaque[J].PLoS One,2014,9(3):e90563.

[8]Liu D,Yang Y,Liu Q,etal.Inhibition of autophagy by 3-MA potentiates cisplatin-induced apoptosis in esophageal squamous cell carcinoma cells[J].Med Oncol,2011,28(1):105-111.

[9]Baggiolini M,Dewald B,Schnyder J,etal.Inhibition of the phagocytosis-induced respiratory burst by the fungal metabolite wortmannin and some analogues[J].Exp Cell Res,1987,169(2):408-418.

[10]郭云學(xué),莫德林,陳瑤生,等.PI3K/AKT抑制劑渥曼青霉素對豬前體脂肪細(xì)胞增殖和凋亡的影響[J].遺傳,2012,34(10):1282-1290.

[11]Sanchez-Margalet V,Goldfine ID,Vlahos CJ,etal.Role of phosphatidylinositol-3-kinase in insulin receptor signaling:studies with inhibitor,LY294002[J].Biochem Biophys Res Commun,1994,204(2):446-452.

[12]Wolff NC,Vega-Rubin-de-Celis S,Xie XJ,etal.Cell-type-dependent regulation of mTORC1 by REDD1 and the tumor suppressors TSC1/TSC2 and LKB1 in response to hypoxia[J].Mol Cell Biol,2011,31(9):1870-1884.

[13]Vezina C,Kudelski A,Sehgal SN.Rapamycin (AY-22,989),a new antifungal antibiotic.I.Taxonomy of the producing streptomycete and isolation of the active principle[J].J Antibiot (Tokyo),1975,28(10):721-726.

[14]Tasian SK,Teachey DT,Rheingold SR.Targeting the PI3K/mTOR Pathway in Pediatric Hematologic Malignancies[J].Front Oncol,2014,4:108.

[15]Salvadori M.Antineoplastic effects of mammalian target of rapamycine inhibitors[J].World J Transplant,2012,2(5):74-83.

[16]Xie ZG,Xie Y,Dong QR.Inhibition of the mammalian target of rapamycin leads to autophagy activation and cell death of MG63 osteosarcoma cells[J].Oncol Lett,2013,6(5):1465-1469.

[17]李欣,楊作成.哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑與腫瘤治療[J].國際腫瘤學(xué)雜志,2012,39(8):576-579.

[18]Kollum M,Bode C.New developments in drug-eluting stents[J].Herz,2011,36(3):177-188.

[19]Martinet W,De Loof H,De Meyer GR.mTOR inhibition:A promising strategy for stabilization of atherosclerotic plaques[J].Atherosclerosis,2014,233(2):601-607.

[20]Zhou HY,Huang SL.Current development of the second generation of mTOR inhibitors as anticancer agents[J].Chin J Cancer,2012,31(1):8-18.

[21]Fan QW,Weiss WA.Inhibition of PI3K-Akt-mTOR signaling in glioblastoma by mTORC1/2 inhibitors[J].Methods Mol Biol,2012,821:349-359.

[22]Li Q,Li H,Roughton K,etal.Lithium reduces apoptosis and autophagy after neonatal hypoxia-ischemia[J].Cell Death Dis,2010,1:e56.

[23]Kim H,Bernard ME,Farkas A,etal.Ionizing irradiation protection and mitigation of murine cells by carbamazepine is p53 and autophagy independent[J].In Vivo,2012,26(3):341-354.

[24]Liu Q,Luo XY,Jiang H,etal.Hydroxychloroquine facilitates autophagosome formation but not degradation to suppress the proliferation of cervical cancer SiHa cells[J].Oncol Lett,2014,7(4):1057-1062.

[25]Kimura T,Takabatake Y,Takahashi A,etal.Chloroquine in cancer therapy:a double-edged sword of autophagy[J].Cancer Res,2013,73(1):3-7.

[26]Amaravadi RK,Winkler JD.Lys05:a new lysosomal autophagy inhibitor[J].Autophagy,2012,8(9):1383-1384.

[27]Xu J,Zhou Q,Xu W,etal.Endoplasmic reticulum stress and diabetic cardiomyopathy[J].Exp Diabetes Res,2012,2012:827971.

[28]Deegan S,Saveljeva S,Gorman AM,etal.Stress-induced self-cannibalism:on the regulation of autophagy by endoplasmic reticulum stress[J].Cell Mol Life Sci,2013,70(14):2425-2441.

[29]姚樹桐,苗成,劉慶華,等.秦樹存槲皮素預(yù)處理對衣霉素所致巨噬細(xì)胞凋亡的抑制作用及機制[J].生理學(xué)報,2013,65(1):47-54.

[30]Banerjee A,Lang JY,Hung MC,etal.Unfolded protein response is required in nu/nu mice microvasculature for treating breast tumor with tunicamycin[J].J Biol Chem,2011,286(33):29127-29138.

[31]Ganley IG,Wong PM,Gammoh N,etal.Distinct autophagosomal-lysosomal fusion mechanism revealed by thapsigargin-induced autophagy arrest[J].Mol Cell,2011,42(6):731-743.

[32]Comincini S,Allavena G,Palumbo S,etal.microRNA-17 regulates the expression of ATG7 and modulates the autophagy process,improving the sensitivity to temozolomide and low-dose ionizing radiation treatments in human glioblastoma cells[J].Cancer Biol Ther,2013,14(7):574-586.

[33]Zhai Z,Wu F,Dong F,etal.Human autophagy gene is post-transcriptionally regulated by[J].Autophagy,2014,10(3):468-479.

[34]Pennati M,Lopergolo A,Profumo V,etal.miR-205 impairs the autophagic flux and enhances cisplatin cytotoxicity in castration-resistant prostate cancer cells[J].Biochem Pharmacol,2014,87(4):579-597.

[35]Esposito F,Tornincasa M,Pallante P,etal.Down-regulation of the miR-25 and miR-30d contributes to the development of anaplastic thyroid carcinoma targeting the polycomb protein EZH2[J].J Clin Endocrinol Metab,2012,97(5):E710-718.

Progress in Study on Modulators of AutophagyZHENGXiao-feng1,MARong-xia1,ZHANGFang-xin2. (1.DepartmentofGastroenterology，theSecondClinicalCollegeofLanzhouUniversity,Lanzhou730030,China; 2.DepartmentofGastroenterology,PLALanzhouCommandGeneralHospital,Lanzhou730050,China)

Abstract:Autophagy is a highly conserved process by which cytosolic proteins and organelles are delivered to lysosomes for degradation to maintain homeostasis of intracellular environment,which widely exists in eukaryocy,and it has also been reported that autophagy may play an importance role in the cell development and progression as well as in inflammation,cancer and many other diseases.In most cases,autophagy is a protective mechanism for cell or organism,but sometimes has death-induced effect.In recent years,the study of autophagy is a new hot spot in the field of biology research which is followed by autophagy modulators research.Autophagy modulators play its role by different mechanisms,and along with the deeper study of them,a new method for the prevention and treatment of related diseases by adjusting autophagy is expected.

Key words:Autophagy; Autophagy modulators； Rapamycin； 3 methyladenine

收稿日期：2014-07-14修回日期：2014-12-01編輯：相丹峰

基金項目：國家自然科學(xué)金(81374019)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.14.037

中圖分類號：R331

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)14-2596-04