微RNA在炎癥相關(guān)疾病中的研究進展

何艷婷，喻才元(綜述)，周　宇(審校)

(廣東醫(yī)學院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東 湛江 524000)

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微RNA在炎癥相關(guān)疾病中的研究進展

何艷婷△，喻才元△(綜述)，周宇※(審校)

(廣東醫(yī)學院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東 湛江 524000)

摘要：微RNA(miRNA)是一類非編碼單鏈小分子RNA，在轉(zhuǎn)錄后水平通過對靶基因信使RNA的降解或翻譯抑制進而調(diào)節(jié)基因表達。miRNA在細胞增殖、分化、凋亡、炎癥等生物學過程中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，miRNA在炎癥及相關(guān)疾病中表達異常，并通過調(diào)節(jié)多種基因表達及信號通路參與炎癥及疾病的發(fā)生、發(fā)展過程。該文對miRNA與炎癥及其相關(guān)疾病(如炎癥性腸病、消化性潰瘍、病毒性肝炎等)關(guān)系的研究進展予以綜述。

關(guān)鍵詞：炎癥相關(guān)疾??；微RNA；炎癥

炎癥是重要的基本病理過程。炎癥反應(yīng)是機體對病原微生物感染、創(chuàng)傷、變態(tài)反應(yīng)等發(fā)生的組織細胞反應(yīng)，是由多種炎性細胞和炎性因子共同參與的復(fù)雜過程。微RNA(microRNA，miRNA)是一類小分子RNA，對基因表達、細胞分化、凋亡乃至疾病(如炎癥、腫瘤)有重要影響。在炎癥及相關(guān)疾病中存在異常表達的miRNA,且其表達異常與許多炎癥相關(guān)基因表達及其通路的炎性因子、炎性蛋白等有關(guān)。miRNA在炎癥過程的調(diào)節(jié)作用，為學者們研究及治療感染性疾病、炎癥性疾病提供了一個重要的新思路?，F(xiàn)對miRNA與炎癥及炎癥相關(guān)疾病的關(guān)系研究進展予以綜述。

1miRNA的結(jié)構(gòu)與功能

miRNA是一類長18～25 nt的非編碼蛋白質(zhì)的單鏈小分子RNA，miRNA基因位于蛋白編碼基因的內(nèi)含子或基因間區(qū)，細胞核內(nèi)編碼的miRNA基因首先在RNA聚合酶Ⅱ作用下轉(zhuǎn)錄生成原始轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物pri-miRNA；pri-miRNA通過RNA聚合酶Ⅲ Drosha酶加工成為miRNA前體，在exportin 5蛋白協(xié)助下從細胞核轉(zhuǎn)運至胞質(zhì)，然后被另一種RNA聚合酶Ⅲ Dicer酶切割成為成熟的miRNA；miRNA能夠與RNA介導(dǎo)沉默復(fù)合體結(jié)合，通過與靶信使RNA 3′-UTR的miRNA辨別位點完全或不完全結(jié)合，調(diào)節(jié)靶信使RNA的降解或者翻譯抑制，從而可能作為信使RNA編碼蛋白質(zhì)的調(diào)節(jié)因子，在基因表達、細胞分化、凋亡乃至疾病(如炎癥、腫瘤)中有重要影響[1-2]。

2miRNA與炎性因子、炎性細胞

miRNA通過對炎性因子、免疫細胞調(diào)控參與炎癥的發(fā)生、發(fā)展。炎性細胞受到不同的刺激后可引起miRNA的上調(diào)或下調(diào)，影響多種生物學過程，發(fā)揮促炎或抗炎作用。在鼠巨噬細胞體外實驗中，過表達的miR-210 可以通過負性調(diào)控靶基因核因子κB1，減少脂多糖誘導(dǎo)的促炎因子分泌，而抑制miR-210 的表達可以增加促炎因子的分泌[3]。另外，miR-155還可通過刺激炎性T細胞的活化，從而促進自身免疫炎癥的發(fā)生[4]，說明miRNA在調(diào)控炎性細胞參與炎癥過程中發(fā)揮重要作用。許多炎性介質(zhì)(包括肽聚糖、脂多糖和鞭毛蛋白等微生物組成部分)可以調(diào)節(jié)miRNA表達，炎性介質(zhì)可通過Toll樣受體激活一些特殊的miRNA(例如miR-146和miR-155)[5-6]。在細菌成分刺激下通過核因子κB通路上調(diào)miR-146a和miR-146b，進而抑制白細胞介素(interleukin，IL)1受體相關(guān)激酶(IL-1 receptor associated kinase,IRAK)1和腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子(tumor necrosis factor receptor-associated factor,TRAF)6發(fā)揮抗炎作用[5]。腫瘤壞死因子、干擾素β和Toll樣受體(Toll-like receptor,TLR)配體刺激分別通過c-Jun氨基末端激酶、腫瘤壞死因子α自分泌/旁分泌、髓樣分化因子88(myeloid differentiation factor 88,MyD88)或者TLR相關(guān)的干擾素活化子依賴的信號通路誘導(dǎo)巨噬細胞中miR-155的表達；脂多糖誘導(dǎo)巨噬細胞miR-155上調(diào)可直接作用于IκB激酶α、Fas死亡結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白和Ripk1轉(zhuǎn)錄體導(dǎo)致促炎因子腫瘤壞死因子α產(chǎn)生增加[6-7]。這些發(fā)現(xiàn)說明某些炎性介質(zhì)通過誘發(fā)miRNA參與炎癥反應(yīng)過程。

3miRNA與炎癥相關(guān)性疾病

3.1miRNA與炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)的關(guān)系IBD包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)和克羅恩病。IBD是一種慢性復(fù)發(fā)性非特異性炎癥性腸道疾病，其病因和發(fā)病機制尚不明確，目前尚缺乏有效的治療方法。Wu等[8]首次報道活動期UC患者結(jié)腸組織中有11種miRNAs 存在差異表達，并發(fā)現(xiàn)下調(diào)的miR-192能負調(diào)控腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)結(jié)腸上皮細胞表達趨化因子巨噬細胞炎癥肽2α，可能在UC中發(fā)揮促炎作用。此外，Wu等[9]通過比較活動期UC與克羅恩病患者的外周血miRNA表達情況，發(fā)現(xiàn)兩者異常表達的miRNA亦不相同。最新研究也發(fā)現(xiàn)，在IBD的不同階段，血清及結(jié)腸組織中miRNA存在差異表達[10]。以上研究提示，IBD患者腸道和血清均存在異常表達的miRNA。腸黏膜上皮細胞不僅是阻止抗原入侵的重要機械屏障，還可發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能，在IBD發(fā)病機制中起重要作用[11]。腸黏膜上皮細胞屏障功能的破壞可引起黏膜通透性增加，導(dǎo)致腸腔內(nèi)抗原進入腸壁，進而激活黏膜免疫反應(yīng)，導(dǎo)致炎癥的發(fā)生。最新研究發(fā)現(xiàn)，miRNA在腸上皮細胞屏障功能中發(fā)揮作用，炎性因子腫瘤壞死因子α可上調(diào)miR-122a在腸上皮細胞的表達，過表達的miR-122a負調(diào)控靶基因occludin(上皮細胞緊密連結(jié)蛋白)導(dǎo)致腸上皮細胞通透性增加[12]。Chen等[13]研究發(fā)現(xiàn)，miR-200b可以抑制轉(zhuǎn)化生長因子β1誘導(dǎo)的上皮細胞間質(zhì)化，且發(fā)現(xiàn)miR-200b通過調(diào)節(jié)靶基因SMADZ和ZEB1來分別減少波形蛋白和增加鈣連蛋白的表達；該研究表明，miR-200b通過抑制上皮細胞間質(zhì)化和啟動上皮細胞增殖，在IBD中有穩(wěn)定上皮細胞的潛在作用。以上研究說明，miRNA在腸上皮細胞中存在差異表達，并在腸上皮屏障功能中發(fā)揮重要作用，可能為研究IBD患者的發(fā)病機制提供一個新的研究方向。炎性因子(如腫瘤壞死因子α、IL-1β、IL-8)是IBD重要的致炎物質(zhì)，miRNA通過直接或間接調(diào)控炎性因子參與IBD的發(fā)病過程。研究發(fā)現(xiàn)，在UC患者和葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎的結(jié)腸組織中miR-19a表達下調(diào)，并發(fā)現(xiàn)miR-19a能直接抑制野生型腫瘤壞死因子α受體進而調(diào)控腫瘤壞死因子α的表達；體外實驗也證實，抑制miR-19a的表達可以使炎性因子腫瘤壞死因子α、IL-8、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子水平提高，所以miR-19a將來可能作為抑制UC炎性因子分泌的一個治療靶點[14]。核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域(nucleotide-binding oligomerzation domain,NOD2)是克羅恩病的一個易患基因，可通過激活下游核因子κB通路導(dǎo)致上皮細胞的凋亡和炎性因子的分泌；體外細胞實驗發(fā)現(xiàn)，miR-122通過負調(diào)控NOD2抑制核因子κB通路激活，進而抑制脂多糖誘導(dǎo)的細胞凋亡以及減少炎性因子腫瘤壞死因子α、干擾素γ和增加抗炎因子IL-4、IL-10的分泌[15]。以上研究說明，miRNA在IBD中存在差異表達，并通過調(diào)控靶基因參與IBD的發(fā)病過程，在疾病的發(fā)展中發(fā)揮作用。

3.2miRNA與幽門螺桿菌(helicobacter pylori，Hp)感染相關(guān)性炎癥的關(guān)系Hp是人胃黏膜的重要致病菌，是胃炎和消化性潰瘍等疾病的重要病因。miRNA在Hp感染及其相關(guān)疾病中發(fā)揮重要作用，在Hp感染的胃黏膜組織和上皮細胞中Let-7b 表達下調(diào)，并通過負調(diào)節(jié)靶基因TLR-4，阻斷下游的MyD88、核因子κB信號通路，進而抑制IL-8、環(huán)加氧酶2和周期蛋白D1的分泌[16]。另有研究發(fā)現(xiàn)，Hp感染胃黏膜上皮細胞和組織后，可通過核因子κB依賴通路上調(diào)miR-146a的表達；相反地，上調(diào)的miR-146a能改善Hp引起的炎癥反應(yīng)，是通過負調(diào)節(jié)靶基因IRAK1和TRAF-6，從而抑制核因子κB的激活，減少促炎介質(zhì)IL-8、生長調(diào)節(jié)致癌基因α和趨化因子巨噬細胞炎癥肽3a的產(chǎn)生而發(fā)揮抗炎作用的[17]。這些研究說明，Hp感染能影響miRNA表達，而miRNA也能調(diào)節(jié)Hp感染的發(fā)病機制。

3.3miRNA與結(jié)核分枝桿菌感染相關(guān)疾病的關(guān)系結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的一種傳染病，是疾病和死亡的一個重要原因。miRNA參與結(jié)核分枝桿菌引起的炎癥反應(yīng)及相關(guān)疾病的發(fā)病過程。Li 等[18]研究發(fā)現(xiàn)，分枝桿菌感染的巨噬細胞，miR-146a表達上調(diào)，一方面通過負調(diào)控IRAK-1和TRAF-6的表達，抑制炎性因子(腫瘤壞死因子α、IL-1β、IL-6、趨化因子單核細胞趨化蛋白1)的產(chǎn)生避免過度炎癥反應(yīng)；另一方面促進了分枝桿菌在巨噬細胞的復(fù)制，該研究說明調(diào)節(jié)miR-146a表達可能是一個針對結(jié)核病的新的治療方法。另有研究也發(fā)現(xiàn)，牛結(jié)核分枝桿菌卡介苗(mycobacterium bovis bacillus calmette-guerin，BCG)誘導(dǎo)的A549肺泡上皮細胞和小鼠肺部感染中miR-124表達上調(diào)，并直接調(diào)控TLR信號通路中TLR-6、MyD88、TRAF-6 和腫瘤壞死因子α的基因表達，抑制促炎因子核因子κB、IL-6、腫瘤壞死因子α、IL-1α、IL-8、IL-12α 和干擾素β的合成而改善BCG誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)；同時也發(fā)現(xiàn)，A549細胞經(jīng)BCG刺激和轉(zhuǎn)染質(zhì)粒引起MyD88的過表達可激活miR-124轉(zhuǎn)錄水平；該研究說明在分枝桿菌感染的肺泡上皮細胞miR-124和MyD88是一個負反饋調(diào)節(jié)機制，進而防止過度炎癥反應(yīng)[19]。以上研究說明，在肺結(jié)核、結(jié)核分枝桿菌感染引起的傳染病，miRNA可能是一個潛在的預(yù)防和治療干預(yù)的目標。

3.4miRNA與病毒性肝炎的關(guān)系乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)和丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)是導(dǎo)致肝炎和肝硬化的重要原因。HBV感染的患者肝組織miR-122表達下調(diào)，并且細胞實驗發(fā)現(xiàn)，miR-122負調(diào)控細胞周期蛋白G1，減弱p53介導(dǎo)的抑制HBV復(fù)制作用，從而促進病毒復(fù)制和肝臟壞死性炎癥[20]。miR-15b通過直接調(diào)控靶基因肝細胞核因子1α，增加HBV增強器Ⅰ的活動，從而促進HBV的復(fù)制，然而HBV的復(fù)制和病毒抗原表達特別是HBx蛋白又可抑制miR-15b的表達；這個研究表明，miR-15b和HBV之間的相互調(diào)節(jié)作用控制HBV復(fù)制水平，可能在持續(xù)的HBV感染中發(fā)揮作用[21]。也有研究發(fā)現(xiàn)，HCV感染的肝炎患者中，miR-107和miR-449a表達下調(diào)，并通過負調(diào)控IL-6R復(fù)合體來調(diào)節(jié)單核細胞趨化蛋白1的表達，從而導(dǎo)致肝臟炎癥反應(yīng)和纖維化[22]。以上研究說明，miRNA在病毒性肝炎的發(fā)生、發(fā)展中有重要調(diào)節(jié)作用。

3.5miRNA與敗血癥(膿毒血癥)的關(guān)系敗血癥(膿毒血癥)被認為是一個不尋常的系統(tǒng)性感染，其生理病理學仍然不清楚。Wang等[23]研究發(fā)現(xiàn)，8個miRNAs在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，并被驗證是潛在的敗血癥的生物標志物，可能用于敗血癥的早期診斷。武宇輝等[24]研究發(fā)現(xiàn)，在兒科敗血癥患兒的血漿中miR-146a和miR-223明顯上調(diào)，并且與IL-10、IL-10/腫瘤壞死因子α的表達呈正相關(guān)，可能作為早期診斷的生物標志，并在一定程度上反映病情的嚴重程度。miRNA也可以影響藥物對膿毒血癥的治療效果，研究發(fā)現(xiàn)，膿毒血癥的T細胞在糖皮質(zhì)激素刺激后miR-124表達上調(diào)，而上調(diào)的miR-124負調(diào)控靶基因糖皮質(zhì)激素受體α，從而抑制了糖皮質(zhì)激素受體α的抗炎作用，導(dǎo)致膿毒血癥患者增加糖皮質(zhì)激素抵抗而影響治療效果[25]。以上研究說明，miRNA可能為敗血癥(膿毒血癥)的早期診斷和治療提供一個新的理論支持。

3.6miRNA與風濕病相關(guān)炎癥的關(guān)系類風濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一類慢性炎癥性疾病，其特征為滑膜組織慢性炎癥，滑液增多、骨質(zhì)破壞導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)性的關(guān)節(jié)破壞。相關(guān)研究揭示，RA患者的組織、血液和關(guān)節(jié)滑液中miRNA存在差異表達(如miR-155[26-27]、miR-146a[28])，并通過調(diào)控相應(yīng)的靶基因參與RA的發(fā)病機制。研究發(fā)現(xiàn)，miR-155 在RA的外周血單核細胞和成纖維樣滑膜細胞中表達上調(diào)，通過負調(diào)控核因子κB抑制物激酶降低基質(zhì)金屬蛋白酶3水平及抑制成纖維樣滑膜細胞的增殖和侵犯，miR-155在RA中可能作為抗炎因子[26]。近來研究卻發(fā)現(xiàn)，miR-155可通過作用于肌醇5′磷酸酶1增加促炎因子的產(chǎn)生，促進抗原特異性Th17細胞及自身抗體的生成，說明miR-155也有促進炎癥的作用[27]。另外發(fā)現(xiàn)，在RA患者血液單核巨噬細胞和滑膜組織中miR-146a的表達量顯著增加，且這種異常與疾病的活動性呈正相關(guān)，其水平可類似紅細胞沉降率和C反應(yīng)蛋白一樣反映疾病的活動狀態(tài)[28]。系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種表現(xiàn)有多系統(tǒng)損害的慢性系統(tǒng)性自身免疫病，早期診斷和治療可以改善患者的預(yù)后及病情發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者血液單核細胞miR-146a的表達下調(diào)，導(dǎo)致靶基因IRAK-1和TRAF-6表達上調(diào)，進而激活核因子κB通路引起增加干擾素信號基因表達和α干擾素表達上調(diào)；同時該研究也說明低表達的miR-146a和高表達的α干擾素與SLE疾病活動度相關(guān)，特別是腎臟病變[29]。也有研究發(fā)現(xiàn)，miRNA在SLE患者表達上調(diào)，如CD4+T細胞中miR-21 和miR-148a表達增加，兩者可以抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶Ⅰ導(dǎo)致機體細胞低甲基化，通過啟動子去甲基化使自身免疫性相關(guān)甲基化敏感性基因過度表達從而參與SLE的發(fā)病[30]。以上研究表明，miRNA參與風濕病相關(guān)炎癥的發(fā)病機制，可能為尋找診斷的新標志和治療的新方向提供依據(jù)。

3.7miRNA與其他炎癥相關(guān)疾病的關(guān)系miRNA在感染性炎癥疾病的發(fā)生和進展過程中扮演著重要的角色。人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染導(dǎo)致的腸道上皮屏障功能障礙在很大程度上歸因于在胃腸道的CD4+T細胞快速和嚴重枯竭，而Gaulke等[31]研究發(fā)現(xiàn)，HIV和猴免疫缺陷病毒感染的小腸，某些腸黏膜特定的miRNA表達減少，從而引起腸上皮屏障功能障礙和小腸下垂，說明HIV也可通過影響miRNA來引起腸內(nèi)屏障功能。研究發(fā)現(xiàn)，在日本血吸蟲感染小鼠的肝臟超過130種miRNAs存在差異表達，在感染的中期以mmu-miR-146b和mmu-miR-155表達顯著差異，可能與調(diào)節(jié)肝炎癥反應(yīng)有關(guān)；在感染的后期mmu-miR-223、mmu-miR-146a/b、mmu-miR-155、mmu-miR-34c、mmu-miR-199和mmu-miR-134表達達到峰值，可能是日本血吸蟲肝病發(fā)展的生物分子標志[32]。黏附侵襲性大腸桿菌感染的T84細胞和小鼠的腸細胞通過激活核因子κB上調(diào)miR-30C和miR-130A的表達，上調(diào)的miR-30C和miR-130A負調(diào)控兩個自噬相關(guān)基因antithymocyte globulin(ATG)5和ATG16L1表達及抑制自噬作用，從而導(dǎo)致細胞內(nèi)黏附侵襲性大腸桿菌數(shù)量的增加和炎癥反應(yīng)；同時也發(fā)現(xiàn)回腸末端組織miR-30C和miR-130A的表達水平與ATG5和ATG16L1呈負相關(guān)；該研究說明克羅恩病相關(guān)的黏附侵襲性大腸埃希菌調(diào)節(jié)腸上皮細胞miRNA的水平以減少自體吞噬，將來可能通過miRNA抑制物來更有效地清除胞內(nèi)黏附侵襲性大腸桿菌和減少黏附侵襲性大腸埃希菌誘導(dǎo)的炎癥[33]。以上研究表明，miRNA在HIV、日本血吸蟲和黏附侵襲大腸埃希菌引起的炎癥反應(yīng)中存在差異表達及調(diào)節(jié)作用。

4小結(jié)

在炎癥相關(guān)疾病中存在相對特異表達的miRNAs可以通過作用于靶基因參與疾病的發(fā)生、發(fā)展。miRNAs不僅可以作為疾病新的分子診斷標志，而且可為新的治療策略提供有力的依據(jù)。在炎癥相關(guān)疾病中，miRNAs被認為通過作用于靶基因發(fā)揮著促炎或抗炎作用，通過基因剔除或miRNAs抑制物及miRNAs類似物來沉默或激活相關(guān)miRNAs可能成為炎癥相關(guān)疾病治療的新途徑。然而miRNAs真正應(yīng)用于炎癥及炎癥相關(guān)疾病的臨床診斷和治療仍是個漫長的過程，需要更多研究和臨床反復(fù)試驗。

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Advances in Study of miRNA in Inflammation Related DiseasesHEYan-ting,YUCai-yuan,ZHOUYu.(DepartmentofGastroenterology,theAffiliatedHospitalofGuangdongMedicalCollege,Zhanjiang524000,China)

Abstract：miRNAs are small non-coding RNA molecules that modulate the expression of multiple protein-encoding genes at the post-transcriptional level by degradation or translational repression of mRNAs for targeting genes.miRNAs have emerged as key regulators of various biological processes including cell proliferation,differentiation,apoptosis and inflammation.They have recently been discovered to be abnormally expressed in inflammation related diseases and involved in the pathogenesis through regulation of numerous genes and pathways.Here is to make a review of the current understanding of the association of miRNAs with inflammation and inflammation related diseases such as inflammatory bowel disease,peptic ulcer and virus hepatitis.

Key words：Inflammation related diseases; MicroRNA； Inflammation

收稿日期：2014-10-09修回日期：2014-12-19編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.14.006

中圖分類號：R57

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)14-2510-04