多器官功能障礙綜合征動(dòng)物模型制作方法新進(jìn)展

朱義超，孫　潔,修光輝，潘興華(綜述)，凌　斌※，朱光旭(審校)

(1.昆明醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，昆明 650021； 2.成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院臨床實(shí)驗(yàn)科，昆明 650032)

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多器官功能障礙綜合征動(dòng)物模型制作方法新進(jìn)展

朱義超1△，孫潔1,修光輝1，潘興華2(綜述)，凌斌1※，朱光旭2(審校)

(1.昆明醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，昆明 650021； 2.成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院臨床實(shí)驗(yàn)科，昆明 650032)

摘要：多器官功能障礙綜合征(MODS)是當(dāng)今危重癥醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)，因病死率極高，研究其發(fā)病機(jī)制是有效治療的根本，建立可重復(fù)性經(jīng)濟(jì)標(biāo)準(zhǔn)的動(dòng)物模型是研究的基礎(chǔ)。國(guó)內(nèi)外對(duì)MODS的研究方向不同，所依據(jù)的模型制作原理也不盡相同，因此其動(dòng)物模型的制作方法也有較大差別。該文對(duì)MODS的相關(guān)動(dòng)物模型制作方法及優(yōu)缺點(diǎn)予以綜述，為相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究提供參考。

關(guān)鍵詞：多器官功能障礙綜合征；動(dòng)物模型；全身炎癥反應(yīng)綜合征；休克

多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)是危重癥醫(yī)學(xué)中極其常見(jiàn)的一種臨床綜合征，是指在嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染、休克、大手術(shù)、病理產(chǎn)科及心肺復(fù)蘇等狀態(tài)下，機(jī)體同時(shí)或相繼發(fā)生兩個(gè)或兩個(gè)以上器官系統(tǒng)功能衰竭的臨床綜合征，病死率極高。盡管現(xiàn)今醫(yī)學(xué)技術(shù)已有了極大提高，但MODS患者的病死率仍達(dá)30%～40%，且隨器官衰竭數(shù)量增多而增高[1]。作為臨床上的急重癥，其誘發(fā)因素較多，治療措施也較為復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制也是目前研究的重點(diǎn)。然而成功的模型是進(jìn)行發(fā)病機(jī)制、治療措施等研究的關(guān)鍵[2]，近來(lái)對(duì)于MODS動(dòng)物模型的綜合性研究報(bào)道較為稀少，現(xiàn)綜合國(guó)際上MODS相關(guān)的各類研究，針對(duì)MODS動(dòng)物模型的制作方法進(jìn)行綜述。

1MODS發(fā)病機(jī)制概述

MODS的發(fā)病過(guò)程較為復(fù)雜，因此其發(fā)病機(jī)制也較為復(fù)雜，目前主要有“缺血-再灌注”“細(xì)菌毒素”“基因誘導(dǎo)”“炎癥失控”等假說(shuō)。早在20世紀(jì)90年代，人們就已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，失控性炎癥反應(yīng)是MODS的主要機(jī)制之一，全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)是MODS發(fā)病的基礎(chǔ)，細(xì)胞因子失控性釋放是SIRS向MODS轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵[3-4]，但具體的調(diào)控機(jī)制以及作用原理至今不明。因此,如何建立較為標(biāo)準(zhǔn)的動(dòng)物模型成為前提，只有建立既簡(jiǎn)便經(jīng)濟(jì)又可重復(fù)性強(qiáng)的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，才能更好地對(duì)其發(fā)病機(jī)制進(jìn)行深入研究，從而探索更好的治療措施，降低病死率，提高治愈率。

2MODS模型的判斷依據(jù)

目前國(guó)際上MODS的評(píng)判主要通過(guò)測(cè)定動(dòng)物造模前后相應(yīng)的器官功能的生理生化指標(biāo)來(lái)評(píng)估[5]。通過(guò)造模前后對(duì)比，利用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析其前后各數(shù)據(jù)的差異是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。心血管及循環(huán)系統(tǒng)用心率、平均動(dòng)脈壓、肌酸激酶及同工酶、乳酸脫氫酶來(lái)代表其功能，相應(yīng)的肺功能及呼吸系統(tǒng)用呼吸頻率或動(dòng)脈血氧分壓及血二氧化碳分壓代表，腎臟及泌尿系統(tǒng)用血肌酐、尿素氮以及尿量代表，肝臟、胃腸以及消化系統(tǒng)由轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、胃腸活動(dòng)、腸鳴音等代表，脾臟以及血液、免疫系統(tǒng)由凝血功能、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)等代表。除此之外，還應(yīng)觀察動(dòng)物的基本情況，如體質(zhì)量變化、體溫變化、精神狀態(tài)等。由于近來(lái)對(duì)SIRS誘發(fā)MODS的作用機(jī)制較為關(guān)注，各類炎性因子(如腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素1β、白細(xì)胞介素6等)水平的測(cè)定也成為其參考的指標(biāo)，這些因子均在造模后顯著升高[6]。其各臟器的病理切片以及免疫組織化學(xué)結(jié)果也可證實(shí)各臟器的損傷情況[2]。

胡森等[7]在20世紀(jì)90年代即對(duì)MODS的動(dòng)物模型做過(guò)系統(tǒng)的研究，他們根據(jù)人的SIRS診斷標(biāo)準(zhǔn)做出動(dòng)物SIRS的評(píng)定參考動(dòng)物SIRS的診斷依據(jù)：心率>2倍對(duì)照值，呼吸頻率>2倍對(duì)照值或動(dòng)脈血二氧化碳分壓<75%對(duì)照值，直腸溫度較對(duì)照值±0.8 ℃，白細(xì)胞計(jì)數(shù)>2倍對(duì)照值或<50%對(duì)照值。他們還認(rèn)為，一個(gè)符合臨床實(shí)際的理想的 MODS實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蛻?yīng)具備的標(biāo)準(zhǔn)是：致傷因素與臨床MODS常見(jiàn)誘因基本一致；發(fā)病在致傷24 h后；有SIRS的表現(xiàn)；有2個(gè)以上器官或系統(tǒng)的功能障礙；有足夠的發(fā)病率和病死率。

由于所用動(dòng)物的各項(xiàng)功能隨飼養(yǎng)品種、飼養(yǎng)的不同也有較大差異，國(guó)際上目前也沒(méi)有較為統(tǒng)一的動(dòng)物生理指標(biāo)參考，因此對(duì)MODS的判定結(jié)合目前國(guó)際主流評(píng)定方法，最好采取同等條件下的動(dòng)物，取造模前后的血液標(biāo)本和各項(xiàng)生理指標(biāo)來(lái)做對(duì)比，對(duì)于差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的即可認(rèn)為其臟器有功能異常，有兩個(gè)及以上的臟器功能指標(biāo)提示異常后即可認(rèn)定MODS模型符合標(biāo)準(zhǔn)。

3國(guó)際常見(jiàn)的MODS實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型制作

目前國(guó)際上通用的，比較常見(jiàn)的MODS動(dòng)物模型主要有以下幾種。

3.1出血休克模型Yang等[8]通過(guò)向大鼠股動(dòng)脈置管，放掉血容量的40%來(lái)模擬出血性休克，失血后的48 h之內(nèi)，連續(xù)記錄評(píng)價(jià)動(dòng)脈壓和心率，同時(shí)輸入等容積的生理鹽水作為液體復(fù)蘇。休克后1、24、48 h檢測(cè)生化指標(biāo)、腫瘤壞死因子α以及白細(xì)胞介素6的水平。休克后48 h,取腎、肝、肺和小腸做病理學(xué)檢測(cè)。出血性休克模型是針對(duì)“缺血-再灌注”假說(shuō)提出的制作方法，出血性休克通過(guò)復(fù)蘇后會(huì)引起一些炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，其中腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素6等都將會(huì)引發(fā)MODS。該方法較好地模擬了臨床失血性休克、創(chuàng)傷后引發(fā)的器官損傷，但此方法對(duì)于休克程度的把握要依靠相應(yīng)的生理轉(zhuǎn)換儀進(jìn)行血壓、心率等循環(huán)的監(jiān)測(cè)；動(dòng)物的大動(dòng)、靜脈置管操作一方面方便放血、回輸，另一方面還要能有效監(jiān)測(cè)循環(huán)功能。失血量的計(jì)算和控制是模型制作成敗的關(guān)鍵，此類方法較為適用于體型較大、血容量較為充足的動(dòng)物，如兔、豬、犬、猴等。

3.2腸缺血-再灌注模型腸缺血-再灌注模型是鑒于“缺血-再灌注”假說(shuō)制作模擬的，該方法主要是通過(guò)夾閉動(dòng)物的腸系膜上動(dòng)脈40～60 min后進(jìn)行液體復(fù)蘇模擬腸缺血-再灌注而引發(fā)的MODS[9]。Zanoni等[10]認(rèn)為，腸缺血和再灌注損傷的大鼠模型是關(guān)于腸系膜微循環(huán)以及菌群遷移方面在體實(shí)驗(yàn)相對(duì)理想的模型，而且該模型平衡了MODS發(fā)生和死亡兩個(gè)事件的關(guān)聯(lián)。該模型的制作方法較為一致，可重復(fù)性較好，但對(duì)動(dòng)物的創(chuàng)傷較大，要進(jìn)行較大的開(kāi)腹、關(guān)腹操作，需注意操作的規(guī)范以及開(kāi)腹之后的保溫工作，比較適用于大鼠、小鼠這類體型較小的動(dòng)物，體型較大的動(dòng)物的圍術(shù)期管理較為復(fù)雜，包括麻醉的維持時(shí)間的掌控、術(shù)中生命體征的維護(hù)等，而小型動(dòng)物相對(duì)來(lái)說(shuō)則易于控制。

3.3盲腸結(jié)扎穿孔模型目前國(guó)際上運(yùn)用較多的MODS模型中盲腸結(jié)扎穿孔占了較大比例，該法通過(guò)結(jié)扎盲腸后并造成其穿孔來(lái)復(fù)制膿毒癥模型[11]，各項(xiàng)生化指標(biāo)檢測(cè)前后均顯著升高且大腦皮質(zhì)、肝、肺、血管系統(tǒng)的組織病理學(xué)也均有損傷變化[12]。Daudel等[13]研究認(rèn)為，微循環(huán)障礙是導(dǎo)致組織缺氧和敗血癥多器官功能衰竭的重要因素。該方法綜合了創(chuàng)傷與腸黏膜缺血的雙重打擊誘發(fā)器官損傷，在一定程度上也是模擬了一種臨床急重癥的發(fā)展誘發(fā)的MODS，是對(duì)于缺血-再灌注模型的進(jìn)一步改進(jìn)，包含腸黏膜的缺血損傷以及膿毒癥打擊。此模型制作也需開(kāi)腹手術(shù)，并確認(rèn)盲腸位置進(jìn)行結(jié)扎、穿刺等操作，需要研究者對(duì)各類動(dòng)物的解剖結(jié)構(gòu)較為了解，有一定難度，但此類方法手術(shù)時(shí)間較短，對(duì)麻醉和圍術(shù)期管理要求較低，適用于各類動(dòng)物。

3.4大腸埃希菌脂多糖模型依據(jù)“細(xì)菌毒素”的假說(shuō)，模擬膿毒癥的臨床發(fā)展來(lái)引發(fā)MODS是近年來(lái)做的較多的模型，由于只需向大鼠體內(nèi)腹腔或靜脈注射脂多糖即可，操作方便，Collin等[14]按照不同的脂多糖濃度(6 mg/kg、20 mg/kg)分組靜脈注射，模擬制作了嚴(yán)重內(nèi)毒素血癥的大鼠，大鼠在6 h 后肝臟出現(xiàn)損傷和功能障礙。Asakura等[15]通過(guò)大鼠尾靜脈4 h內(nèi)注射脂多糖(30 mg/kg)或靜脈持續(xù)輸注脂多糖1 mg/(kg·10 min) 10 min來(lái)制作大鼠彌散性血管內(nèi)凝血模型。為了提高M(jìn)ODS的成功率，很多學(xué)者又對(duì)此進(jìn)行了改進(jìn)，結(jié)合了以往的一些方法，如Niu等[16]復(fù)制了兩次打擊模型，包括腸系膜血管夾閉和脂多糖的雙重打擊。兩次打擊后，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、尿素氮、肌酐和 乳酸脫氫酶1顯著升高。Qiao等[17]研究發(fā)現(xiàn)，靜脈兩次打擊注射脂多糖(98 μg/kg、196 μg/kg)可以重建伴隨多器官損傷的大鼠彌散性血管內(nèi)凝血模型。但此方法的不足之處即是限于各種動(dòng)物的質(zhì)量以及實(shí)驗(yàn)條件，所用的脂多糖劑量差別較大，為6～30 mg/kg 不等，這與大腸埃希菌脂多糖的種類及批次、注射方式、動(dòng)物狀態(tài)等都有關(guān)，因此各研究者在做此模型時(shí)需要進(jìn)行前期的摸索，針對(duì)所用動(dòng)物和實(shí)驗(yàn)條件制訂一個(gè)適合自己研究的劑量和方法。

3.5酵母多糖誘發(fā)炎癥模型近年來(lái)越來(lái)越多的研究表明SIRS是MODS的關(guān)鍵，因此誘發(fā)SIRS的動(dòng)物模型能較好地向MODS方向發(fā)展。Goris等[18]在20世紀(jì)80年代就創(chuàng)建了酵母多糖誘發(fā)炎癥模型，即酵母多糖誘導(dǎo)產(chǎn)生的炎癥模型。將酵母多糖粉劑用高頻磁力攪拌器溶解于液體石蠟中混勻1 h 后100 ℃水浴80 min消毒滅菌，冷卻37 ℃即可按照1 mg/g 的劑量向大鼠或小鼠進(jìn)行腹腔注射。該模型動(dòng)物在進(jìn)展中，肝、腎尤其是肺和脾臟的干濕重隨著病理組織的變化而出現(xiàn)漸變性的變化，老年大鼠比成年大鼠MODS的表現(xiàn)更為嚴(yán)重和提前[19]，肺臟、肝臟以及小腸的損傷可以通過(guò)生化檢測(cè)以及組織學(xué)分析判斷[4]。Volman等[20]對(duì)之前單純的酵母多糖打擊方案作了進(jìn)一步的改進(jìn)，首先進(jìn)行脂多糖(40 μg)腹腔注射，6 d后腹腔注射酵母多糖(1 mg/g)可以降低在休克第一階段的死亡率，利于MODS的發(fā)展。近些年，該模型的酵母多糖用量有所降低，大部分的用量在0.50～0.75 mg/kg[21]。酵母多糖誘發(fā)炎癥模型現(xiàn)已經(jīng)被大量地用于研究多器官衰竭，該模型也因其所用試劑劑量國(guó)內(nèi)外較為統(tǒng)一，且所引起的MODS各項(xiàng)指標(biāo)變化與人類臨床發(fā)病特點(diǎn)相似，被認(rèn)為是與人類MODS最為類似的動(dòng)物模型[21-22]。該模型的缺陷也是其優(yōu)勢(shì)所在，即酵母多糖誘發(fā)炎癥模型的制作較臨床發(fā)病過(guò)程有一定偏差，但其也能夠排除其他所有的臨床病癥，直接過(guò)渡到全身炎癥失控性爆發(fā)這個(gè)層面引發(fā)MODS，對(duì)于MODS在炎癥爆發(fā)以及各類炎性因子的作用調(diào)控方面的研究較為有利。

3.6其他MODS模型除以上所述各類動(dòng)物的MODS模型外，還有一些其他制作方法，Lutmer等[23]報(bào)道了用燒傷來(lái)誘發(fā)MODS進(jìn)行研究，去除小鼠體表面積的25%毛發(fā)后進(jìn)行燒傷處理，也觀察到了多臟器的功能障礙，主要是引起了肺臟的急性損傷。Wang等[24]利用延遲的水母咬傷綜合征原理，通過(guò)使用水母素的提取物制作了延遲性水母咬傷綜合征模型，發(fā)現(xiàn)也能對(duì)各靶器官造成損傷，形成MODS。但這些模型的制作缺乏較多的實(shí)驗(yàn)支持，其模型的穩(wěn)定性有待驗(yàn)證。

4展望

當(dāng)今對(duì)于MODS動(dòng)物模型的制作并無(wú)固定統(tǒng)一的做法，但在制作過(guò)程中應(yīng)注意標(biāo)準(zhǔn)的動(dòng)物模型能夠較好地反映臨床發(fā)病特點(diǎn)，所用動(dòng)物的遺傳同源性也應(yīng)盡可能接近于人，小鼠與人的同源性可以達(dá)到80%，大鼠的更是達(dá)到89%～90%[25]。模擬相關(guān)重大疾病創(chuàng)傷引發(fā)MODS的模型較為傳統(tǒng)，通過(guò)引發(fā)膿毒癥而引發(fā)MODS的模型，是更接近于MODS臨床發(fā)生的一種做法，酵母多糖誘發(fā)的MODS模型則是對(duì)新階段SIRS引發(fā)MODS理論的最好研究對(duì)象，排除了其他干擾因素，直接從引發(fā)全身性炎癥出發(fā)。未來(lái)對(duì)于MODS的研究，或許會(huì)更傾向于兩方面的考慮：①盡量模擬臨床發(fā)病過(guò)程的膿毒癥模型；②更純粹的機(jī)制模擬的酵母多糖模型。

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New Progress in Modeling Methods of Multiple Organ Dysfunction SyndromesZHUYi-chao1,SUNJie1,XIUGuang-hui1,PANXing-hua2,LINGBin1,ZHUGuang-xu2. (1.TheIntensiveCareUnitDepartment,theFourthAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity，Kunming650021,China； 2.DepartmentofClinicalLaboratory，KunmingGeneralHospitalofChengduMilitaryCommandofChinesePLA，Kunming650032，China)

Abstract：Multiple organ dysfunction syndrome(MODS) is the focus of the critically ill study,due to the high mortality,the study of its pathogenesis is fundamental to find effective treatment and to establish repeatable and economic standard animal model is the basis of the research.The direction of research on MODS is different at home and abroad,and the basis of the model making the models is not all the same,therefore the model making methods are varied considerably as well.Here is to make a review of the MODS animal modeling approaches and their advantages and disadvantages,so as to provide a reference for the experiment and research.

Key words:Multiple organ dysfunction syndrome; Animal models; Systemic inflammatory response syndrome; Shock

收稿日期：2014-11-10修回日期：2015-01-08編輯：伊姍

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金(81360289，81170316)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.14.003

中圖分類號(hào)：R363

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)14-2502-04