生物標(biāo)志物在阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者中的表達(dá)及意義

郭　巍(綜述)，張繼華(審校)

(云南省玉溪市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，云南 玉溪653100)

生物標(biāo)志物在阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者中的表達(dá)及意義

郭巍(綜述)，張繼華※(審校)

(云南省玉溪市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，云南 玉溪653100)

摘要：阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征是一種累及多系統(tǒng)、多器官損害的睡眠呼吸疾病，也是高血壓、冠心病、動脈粥樣硬化的獨(dú)立高危因素。研究發(fā)現(xiàn)，患者慢性、間歇、反復(fù)的低氧血癥所致的氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)是該疾病的主要病理生理改變。鑒于多導(dǎo)睡眠監(jiān)測監(jiān)測在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用上的局限性，該文就一些生物標(biāo)志物在該病患者中的表達(dá)進(jìn)行綜述，以期為該病的診斷、預(yù)后及臨床療效提供指導(dǎo)。

關(guān)鍵詞：阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；炎癥反應(yīng)；生物標(biāo)志物

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrom，OSAHS)是一種常見的與睡眠相關(guān)，有呼吸紊亂，伴隨著心臟疾患、動脈粥樣硬化等病變發(fā)展的疾病，該病以患者在睡眠過程中反復(fù)上呼吸道阻塞伴隨低氧血癥及短暫的覺醒為特征，臨床表現(xiàn)為打鼾、周期性的呼吸暫停、低通氣及白天過度嗜睡。OSAHS是因上呼吸道結(jié)構(gòu)與功能異常，出現(xiàn)睡眠過程中間歇發(fā)生低氧，引起氧化應(yīng)激及局部和全身炎癥反應(yīng)的增強(qiáng)，誘導(dǎo)相關(guān)炎癥蛋白物質(zhì)的合成，進(jìn)而導(dǎo)致全身多器官、系統(tǒng)損害的慢性疾病。在世界范圍內(nèi)，包括發(fā)達(dá)及發(fā)展中國家，該疾病的發(fā)病率及病死率均較高，其成人患病率在國外為2%～4%，在國內(nèi)為3～5%[1]。該疾病可影響代謝綜合征，同時也是誘發(fā)嚴(yán)重心血管等多種疾病的危險因素，系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)在此類患者出現(xiàn)的并發(fā)癥中扮演著重要的角色?，F(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)闡述一些生物標(biāo)志物在OSAHS中的表達(dá)及意義。

1C反應(yīng)蛋白

近年來研究表明[2]，炎性因子是介導(dǎo)OSAHS導(dǎo)致全身多系統(tǒng)發(fā)生功能障礙的重要原因。在低氧/再氧合過程的再氧合階段，細(xì)胞中的氧可急劇增加，可產(chǎn)生大量活性氧基團(tuán)，促進(jìn)氧化應(yīng)激反應(yīng)，Tauman等[3]提出OSAHS是一種氧化應(yīng)激性疾病的新概念。C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)作為非特異性炎癥標(biāo)志物，是全身炎癥反應(yīng)的敏感指標(biāo)，在年齡、體質(zhì)指數(shù)均匹配的正常人與OSAHS患者進(jìn)行CRP比較，OSAHS 患者的血清CRP增高。文獻(xiàn)報道[4]，在沒有合并高血壓、糖尿病及心臟疾患的阻塞性睡眠暫?；颊咧?，CRP血清水平與OSA的嚴(yán)重程度間存在顯著的正相關(guān)關(guān)系，表明增高的血清CRP在OSAHS患者使用6個月經(jīng)鼻CPAP治療后可降低。研究還發(fā)現(xiàn)[5]，高敏CRP(high sensitive CRP，hs-CRP)表達(dá)水平增加參與了OSAHS患者動脈粥樣硬化病變的進(jìn)程。陳軍和多力坤[6]對29例OSAHS患兒與22例原發(fā)性鼾癥患兒血清hs-CRP水平進(jìn)行檢測比較，發(fā)現(xiàn)OSAHS組的hs-CRP明顯高于原發(fā)性鼾癥組，且OSAHS組hs-CRP與最低血氧飽和度呈負(fù)相關(guān)。頸動脈中、內(nèi)膜厚度是早期動脈粥樣硬化病變進(jìn)展的有用指標(biāo)，研究已經(jīng)報道[7]，OSA與頸動脈中、內(nèi)膜厚度呈正相關(guān)，CRP、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)6等炎癥標(biāo)志物與頸動脈內(nèi)膜中層厚度有相關(guān)性。

2腫瘤壞死因子α

腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)是Th1細(xì)胞來源的促炎性細(xì)胞因子，可激活炎性細(xì)胞，調(diào)節(jié)糖與脂質(zhì)的代謝。李健等[8]研究了60例有鼾聲癥狀的OSAHS兒童與20例正常兒童,發(fā)現(xiàn)OSAHS患兒組的血清TNF-α及血管內(nèi)皮生長因子水平明顯高于單純鼾癥組及正?；純簩φ战M,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但單純鼾癥組與正常對照組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，OSAHS患兒在輕度、中度及重度低氧血癥組間差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，OSAHS患兒組的TNF-α及血管內(nèi)皮生長因子水平分別與最低氧飽和度、整夜平均氧飽和度指數(shù)、低飽和度指數(shù)3、總睡眠時間、阻塞性呼吸暫停指數(shù)、呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI)或體質(zhì)指數(shù)的相關(guān)性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。OSAHS患兒的血清TNF-α及血管內(nèi)皮生長因子呈增高趨勢。OSAHS患者TNF-α表達(dá)的增強(qiáng)是其體內(nèi)存在炎癥反應(yīng)的有力證據(jù)。Almpanidou 等[9]通過比較220例OSAHS患者及319名正常人的血清標(biāo)本，從中運(yùn)用聚合酶鏈反應(yīng)法在細(xì)胞核中提取了TNF-α的基因類型，發(fā)現(xiàn)OSAHS患者與正常人之間等位基因分布存在明顯的不同，OSAHS患者的AA、AG基因型明顯高于正常人，GG基因型明顯低于正常人，A和G等位基因在OSAHS患者出現(xiàn)的頻率分別為27.5%和72.5%，正常人出現(xiàn)的頻率分別為17.6% 和82.4%。Yoshikawa等[10]研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，TNF-α水平與AHI和體質(zhì)指數(shù)呈正相關(guān)，經(jīng)整夜經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣治療后，TNF-α水平可降低。

3瘦素及脂聯(lián)素

近年來，已證實(shí)脂肪細(xì)胞因子及脂肪細(xì)胞特異性分泌的蛋白在粥樣硬化性疾病患者中參與了疾病的進(jìn)展過程，其中瘦素及脂聯(lián)素越來越成為研究和關(guān)注的熱點(diǎn)[11]。瘦素在調(diào)節(jié)體質(zhì)量方面起重要作用，脂聯(lián)素在調(diào)節(jié)血糖及脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)方面起重要作用，瘦素、脂聯(lián)素的基礎(chǔ)水平與肥胖密切相關(guān)。研究證實(shí)，在OSAHS患者中，OSAHS與瘦素及脂聯(lián)素之間有相關(guān)性[12]。Tokuda等[13]研究正常人、中度OSAHS、重度OSAHS 患者血清的瘦素、脂聯(lián)素水平，發(fā)現(xiàn)瘦素與AHI、體質(zhì)指數(shù)及整夜睡眠中血氧飽和度<90%所占的時間比例呈相關(guān)性，脂聯(lián)素與高密度脂蛋白膽固醇及年齡呈正相關(guān)性。以上結(jié)果表明，OSAHS患者嚴(yán)重程度的加重可誘導(dǎo)血清瘦素水平的增加，但脂聯(lián)素可能獨(dú)立地調(diào)節(jié)肥胖、OSAHS的程度及OSAHS患者的血清瘦素水平。經(jīng)過持續(xù)正壓通氣治療后，可降低肥胖OSAHS患者的血清瘦素、脂聯(lián)素及非肥胖OSAHS患者的脂聯(lián)素水平[12]。

4DJ-1

氧化應(yīng)激是OSAHS的病理生理改變。DJ-1蛋白是由氧化應(yīng)激所誘導(dǎo)表達(dá)的蛋白，該蛋白既可調(diào)節(jié)抗氧化基因的表達(dá)，也可清除活性氧基團(tuán)的活性。近年研究報道[14]，其主要在神經(jīng)變性疾病及腫瘤疾病中表達(dá)，在2型糖尿病中對血糖的穩(wěn)定調(diào)節(jié)起重要作用。Vavougios等[15]首次通過檢測OSAHS 患者血清DJ-1的水平，表明DJ-1與AHI及ODI之間存在正相關(guān)性，且與血清低密度脂蛋白膽固醇有相關(guān)性，可作為血清膽固醇穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)劑。這種具有潛在價值的蛋白(DJ-1)可作為診斷OSAHS，評價其疾病嚴(yán)重程度的重要生物標(biāo)志物。

5單核細(xì)胞趨化蛋白1

單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemotactic protein 1,MCP-1)又稱單核細(xì)胞趨化因子,體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)均證實(shí)了MCP-1對單核細(xì)胞具有趨化活性，激活單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，使其胞質(zhì)內(nèi)Ca2+水平升高，產(chǎn)生超氧陰離子自由基，并釋放溶菌酶，上調(diào)單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞黏附分子(如整合素家族β2組和α4分子)的表達(dá)和細(xì)胞因子IL-1、IL-6的產(chǎn)生。研究已證實(shí)，MCP-1在肥胖及糖尿病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，在動脈粥樣硬化患者血清中MCP-1呈上調(diào)趨勢[16]。在OSAHS患者中，反復(fù)呼吸暫停可增加炎性因子的黏附作用，MCP-1作為一種細(xì)胞因子可趨使淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞向炎癥組織遷移，同時促使其黏附在微血管內(nèi)皮細(xì)胞表面[17]，推測OSAHS患者在夜間出現(xiàn)的間歇性低氧血癥，對心肌內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的影響及動脈粥樣硬化危險性的增加可能與MCP-1有關(guān)。Ohga等[17]研究表明，與正常組比較，MCP-1水平在OSAHS患者中顯著增高，同時在這些患者中持續(xù)使用呼吸道正壓通氣治療后，MCP-1水平可降低。文獻(xiàn)報道[18]，正常組血清中MCP-1水平明顯低于OSAHS患者，且在中度及重度OSAHS 患者中呈明顯遞增改變，MCP-1與AHI有相關(guān)性。目前，多導(dǎo)睡眠監(jiān)測是診斷疾病的首選，但因設(shè)備的昂貴及對專業(yè)的特殊要求，使多導(dǎo)睡眠監(jiān)測的應(yīng)用具有局限性，MPC-1 檢測的便利及價格低廉使其替代多導(dǎo)睡眠監(jiān)測成為可能，該生物標(biāo)志物可能成為評估疾病嚴(yán)重程度及治療療效的敏感指標(biāo)[19]。

6巨噬細(xì)胞移動抑制因子

巨噬細(xì)胞移動抑制因子(macrophage migration inhibitory factor,MIF)是近年發(fā)現(xiàn)的一種獨(dú)特的蛋白質(zhì)，主要與巨噬細(xì)胞活化功能相關(guān)，包括巨噬細(xì)胞的黏附作用，擴(kuò)散遷移、吞噬和抑制細(xì)胞凋亡的作用。并且MIF與下丘腦-垂體-腎上腺軸密切相關(guān)，在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)中起重要作用[20]。現(xiàn)已證實(shí)[21]，其MIF與多急、慢性炎癥疾病的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。Calandra等[22]首次研究了OSAHS患者與正常健康者24 h血清MIF的變化水平，結(jié)果顯示在凌晨4:00時達(dá)高峰，OSA患者M(jìn)IF水平較正常健康者高25%，并且MIF水平與AHI及覺醒指數(shù)密切相關(guān)，OSAHS患者的MIF水平增高可能與炎癥反應(yīng)的增強(qiáng)有關(guān)。Khalyfa等[23]研究了614例5～8歲OSAHS患兒的MIF水平，發(fā)現(xiàn)OSAHS患兒MIF水平也較正常兒童高，通過測試MIF 28個單核苷酸多態(tài)性基因，發(fā)現(xiàn)等位基因rs1043310在OSAHS患兒呈現(xiàn)低表達(dá)，MIF的單核苷酸多態(tài)性基因與血清MIF、胰島素、hs-CRP高表達(dá)有關(guān)，等位基因rs1043310是誘導(dǎo)OSAHS兒童出現(xiàn)心血管危險因素變異的原因。

7細(xì)胞間黏附分子1

細(xì)胞間黏附分子1(intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1)是一種相對分子質(zhì)量為76 000～11 400的單鏈糖蛋白，屬免疫球蛋白超家族成員，是一種細(xì)胞表面跨膜蛋白抗原，該蛋白在正常生理情況下很少表達(dá)或不表達(dá)，在缺氧負(fù)荷增加的刺激下，通過調(diào)節(jié)ICAM-1，可增強(qiáng)中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的黏附性效應(yīng)。Ohga等[17]研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者血清中ICAM-1與IL-8的表達(dá)在使用經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣治療前均明顯高于正常組，ICAM-1與IL-8之間有高度的相關(guān)性，ICAM-1與呼吸暫停指數(shù)、氧減程度之間也存在明顯的相關(guān)性，使用經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣達(dá)8個月后ICAM-1及IL-8表達(dá)均明顯下降。OSAHS患者夜間睡眠片段化及長期間歇性低氧血癥可導(dǎo)致缺血性反應(yīng)性充血改變。研究表明，ICAM-1與缺血性反應(yīng)性充血有關(guān)[24]。炎癥是促進(jìn)動脈粥樣硬化病理過程中的關(guān)鍵因素，進(jìn)而導(dǎo)致各種心臟事件的發(fā)生。OSAHS患者是發(fā)生心血管事件的獨(dú)立高危因素之一，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙是發(fā)生血管疾患的預(yù)測因子，ICAM-1在OSAHS患者中表達(dá)的增加，可能與患者夜間長期、反復(fù)間歇性的低氧血癥促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷有關(guān)，同時還可能與該蛋白在促進(jìn)白細(xì)胞從血管向炎癥部位聚集，增加白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附所起的介導(dǎo)作用有關(guān)[25]。有研究認(rèn)為，ICAM-1是預(yù)測血管內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)功能障礙和血管炎癥反應(yīng)的良好指標(biāo)[26-27]。

8小結(jié)

夜間多導(dǎo)睡眠圖是監(jiān)測睡眠和覺醒時機(jī)體多種生理活動的技術(shù)，被廣泛應(yīng)用于診斷睡眠疾患和警覺性判斷。但該技術(shù)耗時、設(shè)備條件要求高，需專業(yè)技術(shù)人員操作和判斷，使其在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)中受到一些限制。一些在OSAHS患者血清中表達(dá)異常的生物標(biāo)志物，可對OSAHS患者的診斷、病情評估及臨床療效方法提供參考。同時，在以后的臨床研究中，還需不斷發(fā)現(xiàn)新的標(biāo)志物和上述標(biāo)志物的應(yīng)用價值。

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The Expression and Significance of Biomarkers in Patients with Obstructive Sleep Apnea Hypopnea Syndrome

GUOwei，ZHANGJi-hua.

(DepartmentofRespiratoryMedicine,YuxiPeople′sHospital,Yuxi653100,China)

Abstract:Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome is a kind of sleep respiratory disease involving multiple systems and organs,an independent high risk factor of high blood pressure,coronary heart disease,and atherosclerosis.The studies found that oxidative stress,inflammatory reaction caused by chronic,intermittent,repeated hypoxemia are the main pathophysiological changes of the disease.Given limitation of the polysomnography monitoring applications in primary medical institutions,here is to make a review of the expression of some biomarkers in patients with the disease,in order to guide the diagnosis,prognosis and clinical treatment of the disease.

Key words：Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome; Inflammatory response;Biological marker

收稿日期：2014-11-10修回日期：2015-06-29編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.23.038

中圖分類號：R562.2

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)23-4328-03