內(nèi)皮細(xì)胞損傷與心腎疾病相關(guān)性研究進(jìn)展

韓福生，楊美娟(綜述)，付　濱※(審校)

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，天津300073； 2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院腎病風(fēng)濕科，天津 300150)

內(nèi)皮細(xì)胞損傷與心腎疾病相關(guān)性研究進(jìn)展

韓福生1，楊美娟2(綜述)，付濱2※(審校)

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，天津300073； 2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院腎病風(fēng)濕科，天津 300150)

摘要：內(nèi)皮細(xì)胞損傷可促使動(dòng)脈粥樣硬化和腎小球硬化的發(fā)生，內(nèi)皮細(xì)胞損傷后形成過氧化低密度脂蛋白，經(jīng)過一系列轉(zhuǎn)化，最終形成粥樣斑塊。此外，系膜細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞有相類似的生理功能和組織學(xué)特點(diǎn)，因此，內(nèi)皮細(xì)胞的損傷與蛋白尿的發(fā)生密切相關(guān)，是腎小球硬化與動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)環(huán)節(jié)；而兩者機(jī)制的相似性也為尋找心腎疾病新的治療靶點(diǎn)提供了線索和依據(jù)。

關(guān)鍵詞：內(nèi)皮細(xì)胞損傷；蛋白尿；動(dòng)脈粥樣硬化；腎小球硬化

心血管疾病是危害人類健康的多因素疾病，其發(fā)病與年齡、吸煙、肥胖、高血壓、糖尿病等相關(guān)。近年來，蛋白尿作為其獨(dú)立危險(xiǎn)因素，受到廣泛關(guān)注，作為腎臟損傷的標(biāo)志之一，蛋白尿揭示疾病預(yù)后，暗示心血管疾病與腎臟疾病具有相關(guān)性。內(nèi)皮細(xì)胞電荷與機(jī)械屏障的損傷與蛋白尿發(fā)生密切相關(guān)；內(nèi)皮細(xì)胞損傷，進(jìn)而發(fā)生免疫炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致系膜細(xì)胞及上皮細(xì)胞病變，影響腎小球供血、供氧，最終導(dǎo)致腎小球硬化[1]；內(nèi)皮細(xì)胞損傷后，導(dǎo)致脂蛋白進(jìn)入內(nèi)皮下，形成過氧化低密度脂蛋白(overoxidation low density lipoprotein，OxLDL)，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，最終形成動(dòng)脈粥樣硬化?，F(xiàn)就動(dòng)脈粥樣硬化與腎小球硬化之間相關(guān)性研究進(jìn)行綜述。

1心腎疾病流行病學(xué)的相關(guān)性—蛋白尿

蛋白尿作為腎臟損傷的早期指標(biāo)之一，提示腎臟濾過功能的下降。美國2000年啟動(dòng)的腎臟早期評(píng)價(jià)計(jì)劃，3年后結(jié)果顯示，6071例被調(diào)查對(duì)象中，微量蛋白尿的檢出率為18.1%，其中89.1%～96.3%的患者篩查發(fā)現(xiàn)腎臟損傷[2]。2001年，荷蘭報(bào)道了預(yù)防腎臟和血管終末期疾病研究的結(jié)果，微量蛋白尿的檢出率為7.2%[3]。近年來，研究認(rèn)為蛋白尿亦是預(yù)測(cè)心血管疾病發(fā)病率和病死率的危險(xiǎn)因素，不僅表現(xiàn)在慢性腎臟病患者，在高血壓、糖尿病、心力衰竭患者，甚至普通人群亦有報(bào)道。一項(xiàng)囊括100萬受試者的薈萃分析顯示，慢性腎臟疾病早期和中期患者心血管疾病的發(fā)生率和病死率與腎功能進(jìn)展無關(guān)，而與尿蛋白肌酐比值相關(guān)[4]。在高血壓患者中，蛋白尿陽性的患者比陰性患者發(fā)生缺血性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)高出4倍[5]；在1型糖尿病患者中，這種風(fēng)險(xiǎn)更是高出9倍多[6]。預(yù)防腎臟和血管終末期疾病研究發(fā)現(xiàn)，尿蛋白陽性是預(yù)測(cè)心力衰竭患者預(yù)后的獨(dú)立指標(biāo)，32%的按照紐約心臟病協(xié)會(huì)制訂的心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)判其心功能分級(jí)為Ⅲ～Ⅳ級(jí)的病情穩(wěn)定的慢性心力衰竭患者存在蛋白尿[7]。在發(fā)病初期，對(duì)這些患者的蛋白尿進(jìn)行干預(yù)，能夠保護(hù)其心血管系統(tǒng)[8]。即使尿蛋白排泄水平在生理情況下的普通人群中，也被認(rèn)為是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，對(duì)于那些潛在的冠狀動(dòng)脈疾病的個(gè)體，即使尿蛋白在正常范圍，其亦可增加心血管疾病的死亡風(fēng)險(xiǎn)[9]。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)患者尿中的蛋白量與冠狀動(dòng)脈狹窄程度及范圍相關(guān)，尿中蛋白的量越多，狹窄程度越重。Sukhija等[10]研究發(fā)現(xiàn)，在330例無糖尿病的冠心病患者中，蛋白尿陽性者冠狀動(dòng)脈病變的程度更重；且冠狀動(dòng)脈病變的支數(shù)隨著蛋白尿的量增加而增加[11]。將糖尿病患者按照冠狀動(dòng)脈造影正常與否分為兩組，將這兩組患者進(jìn)行雙變量Logistic回歸分析，結(jié)果表明，動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素是尿蛋白，與血糖、血壓、血脂等因素?zé)o關(guān)[12]。

2內(nèi)皮細(xì)胞損傷與蛋白尿

在慢性腎臟疾病的進(jìn)展過程中，蛋白尿作為一個(gè)腎臟病理學(xué)改變的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，可反映腎臟疾病嚴(yán)重程度并預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期的發(fā)展，其輕重程度揭示了慢性腎臟疾病患者的轉(zhuǎn)歸及預(yù)后。關(guān)于蛋白尿的發(fā)生機(jī)制，目前還未完全闡明。近幾年，足細(xì)胞的研究逐漸成為熱點(diǎn)，許多試驗(yàn)證實(shí)了足細(xì)胞損傷能夠?qū)е碌鞍啄虻陌l(fā)生[13]，卻忽略了覆蓋于血管管腔表面的內(nèi)皮細(xì)胞。內(nèi)皮細(xì)胞處于腎小球最內(nèi)一層，是選擇性濾過功能的第一道防線，腎小球毛細(xì)血管襻內(nèi)皮細(xì)胞間有大量的50～100 nm 的篩塞，這些篩塞主要發(fā)揮超濾作用[14]。Rostgaard和Qvortrup[15]應(yīng)用新型固定方法結(jié)合電子顯微鏡發(fā)現(xiàn)這些篩塞并不完全是空的，且存在大量篩塞(一種多糖蛋白復(fù)合物構(gòu)成的纖維狀結(jié)構(gòu))，能夠與血漿蛋白交換保持動(dòng)力學(xué)平衡，為內(nèi)皮細(xì)胞電荷和相對(duì)分子質(zhì)量的篩選提供物質(zhì)基礎(chǔ)。內(nèi)皮細(xì)胞上的電荷丟失，可導(dǎo)致少量白蛋白漏出。以先兆子癇患者為例，光鏡下發(fā)現(xiàn)患者的腎小球毛細(xì)血管襻的內(nèi)皮細(xì)胞增生及腫脹程度輕重不一，輕者內(nèi)皮細(xì)胞成對(duì)，重者內(nèi)皮細(xì)胞堵塞毛細(xì)血管襻腔，也有部分患者出現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞的空泡變性[16]。電鏡觀察發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，腎小球內(nèi)皮細(xì)胞窗減少，足細(xì)胞病變僅為局限性足突融合[17]。因此，蛋白尿的發(fā)生與內(nèi)皮細(xì)胞損傷密切相關(guān)。

3內(nèi)皮細(xì)胞損傷與動(dòng)脈粥樣硬化

內(nèi)皮細(xì)胞在某些因素(如：高血壓、血脂紊亂、吸煙、糖尿病等)侵襲下?lián)p傷，引起一系列反應(yīng)(如一氧化氮合酶活性降低、血管壁滲透性升高、黏附分子及化學(xué)趨向物聚集)。在這些因素共同作用下，低密度脂蛋白透過內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)皮下，被蛋白聚糖捕獲并輕度氧化，成為OxLDL，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生以下影響：①OxLDL作用于內(nèi)皮細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生炎癥反應(yīng)，T淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)皮下，單核細(xì)胞在粒細(xì)胞集落刺激因子及巨噬細(xì)胞集落刺激因子的作用下變成巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞吞噬OxLDL形成泡沫細(xì)胞，在基質(zhì)金屬蛋白酶作用下形成脂類、細(xì)胞碎片、溶酶體酶類；②OxLDL刺激平滑肌細(xì)胞增殖，并遷移至內(nèi)膜下轉(zhuǎn)化為合成型，增殖成纖維斑塊和粥樣斑塊的主要成分，并分泌大量血小板衍生生長因子，進(jìn)而刺激血管平滑肌增殖，最終形成粥樣斑塊的纖維帽；纖維帽與脂類、細(xì)胞碎片、溶酶體酶類共同構(gòu)成動(dòng)脈粥樣斑塊[18]。全身免疫系統(tǒng)疾病患者，在疾病早期即可生成自身抗體，導(dǎo)致血脂代謝紊亂、血小板和血管發(fā)生病理改變及內(nèi)皮細(xì)胞損傷，從而發(fā)生嚴(yán)重的動(dòng)脈粥樣硬化[19]。炎癥可造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷，進(jìn)而促成動(dòng)脈粥樣硬化。內(nèi)皮細(xì)胞不僅存在于腎臟的微血管中，亦存在于全身的血管中，調(diào)節(jié)血管的舒張和收縮，是腎小球的機(jī)械屏障，同時(shí)也是全身血管的屏障。研究表明，先兆子癇患者內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，不僅局限于腎小球，亦可出現(xiàn)全身內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和微血管病；當(dāng)患者脂代謝紊亂時(shí)，血脂蛋白穿過受損的內(nèi)皮細(xì)胞滲透至內(nèi)膜下，引發(fā)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病的發(fā)生[20]。

4內(nèi)皮細(xì)胞損傷與腎小球硬化

腎臟微血管中的內(nèi)皮細(xì)胞，在免疫介導(dǎo)的炎性改變的作用下受到損害，使循環(huán)免疫復(fù)合物不斷沉積于腎小球系膜區(qū)和(或)內(nèi)皮下。免疫反應(yīng)激活中性粒細(xì)胞[21]、單核-吞噬細(xì)胞[22]、腎小球固有細(xì)胞[23]、嗜酸粒細(xì)胞及血小板[24]等炎性細(xì)胞，使之釋放補(bǔ)體、凝血因子、中性蛋白酶、血管活性胺、生物活性肽、生物活性脂、活性氧和活性氮等炎性介質(zhì)，引發(fā)炎癥反應(yīng)，造成腎小球硬化。

5腎小球硬化與動(dòng)脈粥樣硬化

腎小球硬化與動(dòng)脈粥樣硬化同是由內(nèi)皮細(xì)胞損傷啟動(dòng)，同時(shí)，兩者具有相同的病理生理機(jī)制，同屬于免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，結(jié)構(gòu)上，腎小球的系膜細(xì)胞與心血管系統(tǒng)的平滑肌細(xì)胞具有相似性。

5.1腎小球硬化與動(dòng)脈粥樣硬化同是免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)

5.1.1腎小球硬化是免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)大部分腎小球腎炎是免疫介導(dǎo)的炎癥疾病。學(xué)者們普遍認(rèn)為，免疫機(jī)制是腎小球疾病的始發(fā)機(jī)制，而炎性介質(zhì)(細(xì)胞因子、補(bǔ)體、活性氧等)的參與，導(dǎo)致了腎小球損傷，最終發(fā)展為腎小球硬化。研究表明，中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的黏附是腎小球硬化的重要階段，中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的黏附是由細(xì)胞表面的黏附分子介導(dǎo)的，在病理?xiàng)l件下，中性粒細(xì)胞可釋放腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素1等，引發(fā)缺血后炎癥反應(yīng)；另外，炎性細(xì)胞因子能夠增加內(nèi)皮細(xì)胞及中性粒細(xì)胞表面黏附分子的表達(dá)，進(jìn)而加重?fù)p傷；此外，黏附的中性粒細(xì)胞釋放的彈性蛋白酶能夠損傷內(nèi)皮細(xì)胞，終致腎小球硬化[25-26]。

5.1.2動(dòng)脈粥樣硬化是免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)病毒感染與心血管疾病患病率相關(guān)。大量橫斷面和病例對(duì)照研究證實(shí)，肺炎鏈球菌、幽門螺桿菌、巨細(xì)胞病毒、甲型肝炎病毒、1型和2型皰疹病毒感染者與動(dòng)脈粥樣硬化之間存在關(guān)聯(lián)；幽門螺桿菌感染可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化[27]；巨細(xì)胞病毒感染可明顯增加冠心病的患病風(fēng)險(xiǎn)[28]；1型皰疹病毒可造成心血管疾病的早期損傷[29]；乙型肝炎病毒可致急性心肌梗死[30]；丙型肝炎患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的概率正逐漸上升[31]。以牙周炎為例，病毒能夠感染內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)產(chǎn)生前炎性細(xì)胞活素和趨化因子，進(jìn)而形成泡沫細(xì)胞，最終形成動(dòng)脈粥樣硬化[32]。在阿霉素誘導(dǎo)的腎病模型中，能夠保護(hù)足細(xì)胞免受炎癥的侵襲[33]。然而，慢性炎癥和免疫調(diào)節(jié)紊亂又可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞損傷，是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵因素[34]。因此，腎小球硬化與動(dòng)脈粥樣硬化同是自身免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。

5.2系膜細(xì)胞與平滑肌細(xì)胞相似腎小球系膜細(xì)胞與血管平滑肌細(xì)胞相似[35]，兩者都具有共同的超微結(jié)構(gòu)、低密度脂蛋白受體[36-37]、生化特性、對(duì)血小板及巨噬細(xì)胞因子起反應(yīng)的增生特性及收縮能力[36]。其次，兩者具有類似的組織學(xué)特點(diǎn)(節(jié)段性血清蛋白、脂質(zhì)沉積、巨噬細(xì)胞浸潤及泡沫細(xì)胞形成)。

5.3其他動(dòng)脈硬化發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)(如高脂血癥、壓力負(fù)荷及細(xì)胞增殖)同時(shí)也存在于腎小球硬化[36]。增生的系膜細(xì)胞以及浸潤的巨噬細(xì)胞開始吞噬過氧化的脂蛋白，形成泡沫細(xì)胞，最終形成腎小球硬化[38]。腎小球系膜細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的脂質(zhì)負(fù)荷細(xì)胞(泡沫細(xì)胞)的形成是腎小球硬化的特征之一[39]。因此，內(nèi)皮細(xì)胞共同存在于腎小球及全身血管中，慢性炎癥和免疫調(diào)節(jié)紊亂導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，內(nèi)皮細(xì)胞是腎小球的機(jī)械屏障，同時(shí)也是全身血管的屏障，當(dāng)血脂紊亂時(shí)，引發(fā)一系列炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生。在腎臟，循環(huán)免疫復(fù)合物不斷沉積于腎小球內(nèi)皮下，免疫反應(yīng)激活一系列炎性介質(zhì)，引發(fā)炎癥反應(yīng)造成腎小球硬化。

6小結(jié)

動(dòng)脈粥樣硬化與腎小球硬化之間具有相似的病理生理機(jī)制，均屬于自身免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。因此，內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，不僅造成腎小球硬化，出現(xiàn)蛋白尿，同時(shí)亦促成動(dòng)脈粥樣硬化。相似的發(fā)病機(jī)制為治療提供了新的方向，心腦血管疾病是否需要借鑒腎臟疾病的治療指南，進(jìn)行抗炎；而腎臟病是否要借鑒心腦血管病治療指南，進(jìn)行降脂，均需要進(jìn)行更深入的研究。

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Correlation between Endothelial Cell Injury and Cardiovascular and Glomerular Disease

HANFu-sheng1,YANGMei-juan2,FUBin2.

(1.TianjinUniversityofTraditionalChineseMedicineGraduateSchool，Tianjin300073，China； 2.DepartmentofNephrologyandRheumatism,theSecondAffiliatedHospitalofTianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine,Tianjin300150，China)

Abstract:Endothelial cell injury can promote the occurrence of atherosclerosis and glomerular sclerosis,since after endothelial cell injury overoxidized low density lipoprotein is formed which,through a series of transformation,develops into atheromatous plaque.In addition,mesangial cells and smooth muscle cells have similar physiological function and similar histological characteristics,therefore,endothelial cell injury is closely related to the occurrence of proteinuria,which is the initiation of glomerular sclerosis and atherosclerosis;and the similarity of the two mechanisms also provideds clues and basis for looking for the new therapeutic targets of heart kidney disease.

Key words:Endothelial cell injury； Proteinuria； Atherosclerosis； Glomerular sclerosis

收稿日期：2015-02-15修回日期：2015-05-31編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.23.015

中圖分類號(hào)：R543.5

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)23-4266-04