受體相互作用蛋白3在細(xì)胞程序性壞死中的作用

廖吉連，徐忠偉，程世翔(綜述)，張　賽(審校)

(　1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津300193； 2.天津市神經(jīng)創(chuàng)傷修復(fù)重點實驗室 武裝警察部隊腦創(chuàng)傷與神經(jīng)疾病研究所，天津300162；

3.武警后勤學(xué)院中心實驗室，天津 300309)

受體相互作用蛋白3在細(xì)胞程序性壞死中的作用

廖吉連1,2△，徐忠偉3，程世翔1,2(綜述)，張賽2※(審校)

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津300193； 2.天津市神經(jīng)創(chuàng)傷修復(fù)重點實驗室 武裝警察部隊腦創(chuàng)傷與神經(jīng)疾病研究所，天津300162；

3.武警后勤學(xué)院中心實驗室，天津 300309)

摘要：受體相互作用蛋白3(RIP3)是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族的一個重要成員，參與炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答和死亡誘導(dǎo)進程。關(guān)于細(xì)胞壞死，經(jīng)典研究認(rèn)為是一種不受調(diào)控的細(xì)胞死亡方式，而最新的RIP3基因功能研究突破了關(guān)于細(xì)胞壞死的經(jīng)典觀點，認(rèn)為RIP3通過參與核因子κB、腫瘤壞死因子等分子信號通路，調(diào)控細(xì)胞的壞死進程(程序性壞死)，是細(xì)胞壞死與細(xì)胞凋亡相互轉(zhuǎn)換的功能開關(guān)。該文主要圍繞RIP3基因和蛋白結(jié)構(gòu)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、相互作用網(wǎng)絡(luò)以及與腫瘤的關(guān)系進行綜述。

關(guān)鍵詞：受體相互作用蛋白3；程序性壞死；信號通路；腫瘤

受體相互作用蛋白家族(receptor interacting proteins，RIPs)是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族中的重要分支，該家族每個成員除了有一段共有的激酶結(jié)構(gòu)域外，還具有各自獨特的功能結(jié)構(gòu)域，結(jié)構(gòu)的多樣化決定了每個RIPs家族成員特殊的功能。RIP3 C端是RIP同型相互作用基序，在RIP1的中間區(qū)域也存在該結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)可能是介導(dǎo)RIP1和RIP3相互作用的關(guān)鍵[1]。研究顯示，RIP3-RIP1復(fù)合體能使RIP1磷酸化從而減弱腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)誘導(dǎo)的核因子κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)的活化進程[2]。在人腎上皮細(xì)胞293T、人乳腺癌細(xì)胞MCF7和人肝癌細(xì)胞QGY-7703中過表達RIP3均能介導(dǎo)NF-κB活化進而引起細(xì)胞凋亡[3-5]。因此，RIP3可能是一種細(xì)胞壞死和凋亡相互轉(zhuǎn)換的功能開關(guān)，參與并調(diào)控多種病理生理學(xué)進程。

1RIP3基因和蛋白結(jié)構(gòu)特征

1.1RIP3基因位點1999年Sun等[3]和Yu等[4]通過酵母雙雜交篩選和生物信息學(xué)方法鑒定分析與RIP1結(jié)合的蛋白，發(fā)現(xiàn)與RIP1和RIP2具有高度同源性的新蛋白，定義為RIP3。RIP3定位于人染色體14q11.2上[6]，即基因組24336021～24340036位，全長4016 bp，信使RNA含有1554個堿基對，編碼518個氨基酸，相對分子質(zhì)量為57 000[3]。RIP3在多種組織中表達，包括大腦、心、肺、胰、骨骼肌、結(jié)腸、骨髓和淋巴結(jié)等。2005年Yang等[7]發(fā)現(xiàn)了人RIP3的兩種新RNA可變剪接體——RIP3β和RIP3γ，與正常組織比較，RIP3γ在結(jié)腸癌和肺癌組織中的比率顯著增加，提示其可能與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。RIP3β和RIP3γ任意一種剪接體的比率增加均能減少細(xì)胞的凋亡數(shù)量[7]。

1.2RIP3蛋白結(jié)構(gòu)RIP3蛋白具有兩個功能結(jié)構(gòu)域：N端為絲氨酸/蘇氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域是RIPs家族共有的。體外激酶實驗表明，RIP3屬于一種自磷酸化類激酶。RIP3激酶結(jié)構(gòu)域中的Lys50具有高度保守性，對維持激酶活性以及結(jié)合ATP分子至關(guān)重要[8]。將RIP3蛋白Lys50置換成Asp50，突變的RIP3喪失原有的激酶活性[4]；與N端不同的是，每個RIPs家族成員都編碼一個獨有的C端，獨特的結(jié)構(gòu)決定了它們會參與不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。RIP3 C端含有與RIP1共有的RIP同型相互作用基序結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域在介導(dǎo)RIP1與RIP3的相互作用中起關(guān)鍵作用[2,9]，同時也是誘導(dǎo)程序性壞死的重要結(jié)構(gòu)[10]。RIP3β和RIP3γ可變剪切體不同于全長RIP3，具有較短的N端激酶結(jié)構(gòu)域和較短的C端，從而喪失了核質(zhì)穿梭和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的活性[7]。

2RIP3在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用

2.1RIP3激活程序性壞死通路RIP3參與各類細(xì)胞中TNF-α介導(dǎo)的非凋亡性細(xì)胞死亡，是程序性壞死的關(guān)鍵活化劑[11-12]。Liu等[13]運用RNA干擾技術(shù)，沉默內(nèi)源性RIP3進而阻斷了TNF-α介導(dǎo)的程序性壞死，同時建立穩(wěn)定表達的鼠海馬神經(jīng)元細(xì)胞HT-22-shRNA-RIP3，證實了RIP3在TNF-α介導(dǎo)的程序性壞死中的重要性。程序性壞死的活化通過不同形式泛素鏈的泛素化，包括K63和K48泛素化，以及RIP1、RIP3、混合系列蛋白激酶樣結(jié)構(gòu)域(mixed lineage kinase domain-like，MLKL)的磷酸化調(diào)控。程序性壞死能被凋亡相關(guān)胱天蛋白酶8(caspase-8)/Fas相關(guān)死亡域蛋白介導(dǎo)的程序性凋亡所抑制，缺乏caspase-8和Fas相關(guān)死亡域蛋白會造成胚胎死亡、組織變性和炎癥反應(yīng)，而抑制RIP1和RIP3的活性能阻止該病理過程。另一方面，缺乏RIP3激酶活性引起的早期胚胎死亡，可以通過敲除caspase-8阻止程序性壞死的發(fā)生，提示RIP3激酶盡管介導(dǎo)了程序性壞死過程，但其激酶活性對于抑制caspase-8介導(dǎo)的細(xì)胞程序性凋亡也極其重要[14]。

2.2RIP 3在NF-κB活化中的爭議性B細(xì)胞NF-κB作為一種轉(zhuǎn)錄因子蛋白家族，密切參與細(xì)胞炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答和細(xì)胞生存的調(diào)控。該家族成員包含5個亞單位：Rel(cRel)、p65(RelA，NF-κB3)、RelB、p50(NF-κB1)、p52(NF-κB2)[15-16]。不同的研究表明，RIP3與NF-κB信號通路活化的關(guān)系非常復(fù)雜，RIP3對NF-κB活化既有促進又有抑制，而且無明顯關(guān)聯(lián)。Rebsamen等[17]用兩種不同干擾小RNA下調(diào)RIP3表達，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)導(dǎo)至NF-κB通路的DNA依賴性干擾素調(diào)節(jié)因子(DNA-dependent activator of interferon regulatory factors，DAI)信號明顯減弱，RIP3可能通過調(diào)節(jié)DAI下游信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)激活NF-κB。在293T細(xì)胞中過量表達RIP3能導(dǎo)致NF-κB活化，RIP3的C端區(qū)域?qū)F-κB的活化至關(guān)重要，而單獨RIP(1-251)和RIP3(1-436)不能活化NF-κB。有趣的是，RIP3(K50D)、RIP3(82-518)、RIP3(287-518)與全長RIP3相比能更有效地激活NF-κB活性[3]。p65/RelA能拮抗RIP3-KD(RIP3-kinase dead)表達造成細(xì)胞死亡，說明RIP3-KD介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡依賴于NF-κB的活化。Nugues等[18]用熒光素酶報告系統(tǒng)分析了NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性，結(jié)果顯示，RIP3過表達并不影響NF-κB活性，而RIP3-KD的表達卻能顯著增加NF-κB活性[4]。另一方面，Newton等[19]通過敲除RIP3后發(fā)現(xiàn)對凋亡刺激依舊敏感，與野生型細(xì)胞相比，對NF-κB的活化水平也沒有明顯變化。RIP3通過與RIP1結(jié)合，減少RIP1與Toll樣受體結(jié)構(gòu)域蛋白的結(jié)合，從而抑制了NF-κB的活化[20]。另有研究表明，RIP3通過與RIP1相互作用并構(gòu)成TNF受體1信號復(fù)合物，抑制了RIP1誘導(dǎo)的NF-κB活化，從而促進細(xì)胞程序性凋亡[21]。

3RIP3相互作用網(wǎng)絡(luò)

3.1RIP3參與病毒侵染宿主細(xì)胞的作用機制與程序性凋亡類似，程序性壞死也是宿主防御機制的一個組成部分，它能清除受病原體感染的細(xì)胞。當(dāng)?shù)蛲鐾繁蛔钄?，?xì)胞依賴RIP3介導(dǎo)的程序性壞死作為宿主防御機制而限制病毒復(fù)制[22]。與此相對應(yīng)的，RIP3-/-小鼠不能消除牛痘病毒并死于感染[10]，說明RIP3沉默后宿主不能有效限制病毒復(fù)制。然而也存在其他病毒促進宿主細(xì)胞生存，如鼠巨細(xì)胞病毒能阻止細(xì)胞凋亡和壞死。RIP3介導(dǎo)的程序性壞死依賴于RIP同型相互作用基序的相互作用，它能被鼠巨細(xì)胞病毒感染或死亡受體激活所誘導(dǎo)，同時也能被鼠巨細(xì)胞病毒編碼的RIP激活病毒抑制劑抑制。Upton等[23]制備RIP3-/-小鼠和DAI-/-小鼠，發(fā)現(xiàn)DAI與RIP3相互作用介導(dǎo)的病毒引起的壞死與RIP3-RIP1復(fù)合體控制的死亡受體介導(dǎo)的程序性壞死相類似，表明DAI是RIP3介導(dǎo)病毒引起壞死的相關(guān)分子。病毒DNA侵染宿主細(xì)胞時，被DAI捕獲，激活下游的效應(yīng)分子RIP3[17]，釋放NF-κB的亞基RelA到細(xì)胞核，形成新的炎性介質(zhì)[24]。

3.2RIP3參與程序性壞死的作用機制RIP3是程序性壞死通路中的關(guān)鍵信號分子，該通路參與多種生理病理途徑，包括生長發(fā)育、組織損傷和抗病毒免疫等。2007年Feng等[25]最先確定RIP3參與的細(xì)胞死亡途徑為細(xì)胞凋亡途徑。2009年Cho等[10]、He等[11]和Zhang等[12]均明確指出，RIP3參與細(xì)胞壞死途徑調(diào)控而非細(xì)胞凋亡途徑。長期以來，細(xì)胞壞死被認(rèn)為是一種不受調(diào)控的細(xì)胞死亡方式，而RIP3介導(dǎo)的細(xì)胞壞死作為一種可調(diào)控的細(xì)胞死亡方式，被稱為程序性壞死。細(xì)胞程序性壞死通路可由Toll樣受體3、Toll樣受體4及T細(xì)胞受體介導(dǎo)，而RIP3被認(rèn)為是細(xì)胞程序性壞死通路中關(guān)鍵的分子開關(guān)[10-12]。在程序性壞死通路中，導(dǎo)致RIP3活化的最廣泛的特異性通路由TNF啟動。RIP1的磷酸化和泛素化修飾作用決定了RIP1在促進細(xì)胞存活和細(xì)胞死亡的信號通路中起樞紐作用[26]，并且RIP1激酶活化后募集RIP3，通過RIP同型相互作用基序相互作用形成淀粉樣信號復(fù)合物即壞死小體[27-28]。RIP1與RIP3的相互作用導(dǎo)致RIP3磷酸化[10-12]，RIP3的二聚化也能使RIP3自磷酸化和MLKL活化導(dǎo)致細(xì)胞壞死[28-29]。MLKL蛋白也參與了壞死小體的形成，是至今鑒定的程序性壞死通路中最下游的效應(yīng)分子[30-31]。MLKL蛋白通過C端的激酶樣結(jié)構(gòu)域與RIP3結(jié)合，并且在T357和S358位點上被RIP3磷酸化[32]，在這兩個位點發(fā)生突變能阻止MLKL與RIP3的結(jié)合進而阻斷程序性壞死通路。2012年Sun等[31]應(yīng)用RIP3下游的壞死阻斷劑(Necrosulfonamide)親和探針與抗RIP3抗體進行免疫沉淀，發(fā)現(xiàn)MLKL是其目的蛋白；而用RIP3下游的壞死阻斷劑處理細(xì)胞或敲低MLKL表達可阻斷壞死進程。這些研究表明，MLKL是TNF-α介導(dǎo)的程序性壞死通路中RIP3下游的關(guān)鍵信號分子[33]。

4RIP3在腫瘤中的作用

細(xì)胞凋亡是腫瘤發(fā)展過程中的天然屏障[34]，而細(xì)胞壞死在腫瘤發(fā)展過程中的作用仍是未知數(shù)。有趣的是腫瘤晚期也會出現(xiàn)大量的細(xì)胞壞死[35]。然而，目前尚無明確證據(jù)顯示細(xì)胞壞死對腫瘤的發(fā)展是一種生物體的負(fù)反饋機制。臨床上腫瘤治療的一大挑戰(zhàn)是腫瘤的凋亡抗性。許多抗腫瘤藥物具有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的特性，即使RIP3介導(dǎo)的程序性壞死也只是在規(guī)避腫瘤的凋亡抗性。文獻報道，雷帕霉素靶點抑制劑、甲磺酸鹽(GX15-070)能在特定條件下誘導(dǎo)RIP3介導(dǎo)的程序性壞死的發(fā)生[36-38]。研究表明，在腫瘤細(xì)胞中程序性壞死通路可被阻斷。如在慢性淋巴細(xì)胞白血病中，參與調(diào)控程序性壞死通路的關(guān)鍵信號轉(zhuǎn)導(dǎo)組分存有缺陷，即RIP3在慢性淋巴細(xì)胞白血病中顯著下調(diào)[39]。Lu等[40]在不同的人細(xì)胞系(人乳腺癌細(xì)胞MCF-7、MDA-MB-231、MDA-MB-435、T47D和乳腺上皮細(xì)胞MCF-10A)中進行RIP3 mRNA的分析表明，與胸腺上皮細(xì)胞相比，乳腺癌細(xì)胞系的RIP3 mRNA表達明顯下降。另有研究顯示，RIP3在調(diào)控腫瘤細(xì)胞微環(huán)境中也同樣發(fā)揮著重要作用[41]。

5結(jié)語

作為一種可調(diào)控的新的細(xì)胞死亡方式，程序性壞死已成為新的研究熱點，在過去近十年的研究中取得了很大的進展。而RIP3作為細(xì)胞壞死途徑的關(guān)鍵信號分子，參與了細(xì)胞免疫應(yīng)答及細(xì)胞程序性壞死的調(diào)節(jié)，而程序性壞死是眾多疾病的發(fā)病基礎(chǔ)，包括缺血性損傷、神經(jīng)退行性疾病和病毒感染等，對其基因功能的深入研究，有助于更好地理解程序性壞死的分子機制。

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Research Progress of RIP 3 Gene Function and Effectson the Cell Necroptosis

LIAOJi-lian1,2,XUZhong-wei3,CHENGShi-xiang1,2,ZHANGSai2.

(1.TianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine,Tianjin300193,China; 2.TianjinKeyLaboratoryofNeurotraumaRepair,InstituteofTraumaticBrainInjuryandNeuroscienceofChineseArmedPoliceForces,Tianjin300162,China; 3.CenterLaboratoryofLogisticsUniversityofChineseArmedPoliceForces,Tianjin300309,China)

Abstract:Receptor interacting protein 3(RIP3),as an important member of serine/threonine protein kinase family,has the serine/threonine protein kinase activity and is involved in many pathophysiological processes,including inflammation,immune response and cell death induction.Classic viewed cell necrosis as a kind of uncontrolled cell death,which is challenged by the study of RIP3 gene function,discovering that RIP3 is the conversion switch on cell necrosis and apoptosis,and plays a major role in the cell necroptosis,through regulating the nuclear factor-κB and tumor necrosis factor signal pathway.Here is to make a review of RIP3 gene and protein structure,mediating signal transduction,interaction network and relationship between tumor and RIP 3.

Key words:Receptor interacting protein 3; Necroptosis; Signal pathway; Tumor

收稿日期：2015-01-04修回日期：2015-05-21編輯：伊姍

基金項目：國家自然科學(xué)基金(31200809)；天津市自然科學(xué)基金(12JCYBJC18500)；武警部隊后勤科研項目(WJHQ2012-20)；武警后勤學(xué)院科研創(chuàng)新團隊(WHTD201306)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.23.001

中圖分類號：Q291

文獻標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)23-4225-03