減肥手術(shù)對2型糖尿病治療作用機制的研究進展

董立維(綜述),吳毅平(審校)

(1.第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院全軍整形外科研究所，西安 710032； 2.華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院整形美容外科，武漢 430030)

減肥手術(shù)對2型糖尿病治療作用機制的研究進展

董立維1※(綜述),吳毅平2(審校)

(1.第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院全軍整形外科研究所，西安 710032； 2.華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院整形美容外科，武漢 430030)

摘要：糖尿病是嚴重危害人類健康的疾病，而肥胖是2型糖尿病(T2DM)發(fā)病的獨立危險因素，同時T2DM中80%的患者有不同程度的肥胖。研究發(fā)現(xiàn)，通過減肥手術(shù)不僅能有效減重，對于T2DM也具有確實的緩解作用，同時肥胖相關(guān)的睡眠呼吸暫停、高血壓、高脂血癥等也有明顯的改善，能顯著提高患者的生活質(zhì)量。因此，減肥手術(shù)被認為是T2DM傳統(tǒng)內(nèi)科治療效果不理想時的一種新型而有效的治療方法。

關(guān)鍵詞:2型糖尿??；胃腸道激素；減肥手術(shù)

糖尿病的發(fā)病率逐年增加，嚴重影響人類健康。目前用于控制血糖的措施主要包括飲食、運動、口服降糖藥及使用胰島素等，但無論何種方法，患者依從性均難以達到非常理想的程度，因此血糖控制往往不滿意。研究證實，肥胖是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)發(fā)病的獨立危險因素[1]。國內(nèi)外研究顯示，減肥手術(shù)不僅能有效減重，對于T2DM也具有確實的緩解作用，同時由肥胖引起的其他疾病如高血壓、高脂血癥、睡眠呼吸暫停等均有不同程度的改善。因此，減肥手術(shù)被認為是T2DM傳統(tǒng)內(nèi)科治療效果不理想時的一種新型而有效的治療方法，具有重要的研究及臨床推廣價值。現(xiàn)就減肥手術(shù)對T2DM治療作用機制的研究進展予以綜述。

1減肥手術(shù)對T2DM的治療效果

關(guān)于減肥手術(shù)對T2DM的治療或者緩解作用有很多報道。2009年Buchwald等[2]及2010年Abbatini等[3]就分別報道，在接受減肥手術(shù)后超過70%患者的糖尿病得到完全緩解，且患者血胰島素水平、糖化血紅蛋白及空腹血糖水平均較術(shù)前有明顯下降。因此前的研究結(jié)果多來源于歐美，Wong等[4]于2010年針對華裔患者進行了同樣的研究，結(jié)果證實減肥手術(shù)對于華人患者T2DM的治療也可取得滿意的效果，且肥胖相關(guān)的疾病如代謝綜合征高血壓、睡眠呼吸暫停綜合征等均有明顯改善。

2012年4月《新英格蘭醫(yī)學雜志》連續(xù)發(fā)表了兩篇手術(shù)治療T2DM的臨床研究報道。Schauer等[5]對150例肥胖合并T2DM的患者進行了對照研究，這些患者被分為僅接受內(nèi)科治療組、內(nèi)科治療聯(lián)合胃旁路手術(shù)治療組及內(nèi)科治療聯(lián)合袖狀胃切除手術(shù)組，對各組治療效果的研究結(jié)果顯示，接受手術(shù)的患者療效明顯優(yōu)于單純內(nèi)科治療組，患者糖化血紅蛋白降幅及體質(zhì)量減輕程度差異有統(tǒng)計學意義。Mingrone等[6]則研究對比了60例病程>5年的肥胖合并T2DM的患者，分別接受單純內(nèi)科治療、膽胰轉(zhuǎn)流術(shù)及胃旁路術(shù)的治療后效果顯示，接受手術(shù)治療后糖尿病得到緩解的比例超過75%，而內(nèi)科治療組無一例達到糖尿病緩解的標準。

2減肥手術(shù)治療T2DM可能的機制

早期研究者認為,術(shù)后體質(zhì)量減輕是T2DM得到緩解的最重要原因。但此后發(fā)現(xiàn)，患者在接受減肥手術(shù)后，其血糖水平、血胰島素水平和糖化血紅蛋白水平改善發(fā)生在體質(zhì)量明顯下降之前。目前研究認為，患者術(shù)后胃腸道內(nèi)分泌狀態(tài)的變化是手術(shù)治療T2DM的重要機制。

2.1腸促胰島素水平的變化1964年Elrick等[7]發(fā)現(xiàn)，口服葡萄糖對胰島素分泌的促進作用明顯優(yōu)于靜脈注射。這種餐后的促進胰島素分泌的作用是由腸道的內(nèi)分泌因素介導的，被稱為“腸促胰島素效應(yīng)”。腸促胰島素主要包括胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide 1,GLP-1)、葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽(glucose-dependent insulinotropic peptide,GIP)，兩者共同對胰島素的分泌起到調(diào)控作用[8]。

GLP-1由食物刺激腸道神經(jīng)內(nèi)分泌L 細胞產(chǎn)生，主要產(chǎn)生部位在回腸，空腸及結(jié)腸，其生物活性包括促進葡萄糖依賴的胰島素分泌，抑制胰高血糖素的分泌，保護胰腺B細胞，促進前胰島素原轉(zhuǎn)化為胰島素，并且抑制胃排空和胃酸的分泌等[9-10]。其受體GLP-1R廣泛表達于多種組織器官，包括胰腺組織、胃組織、小腸及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等。在食物攝入后，GLP-1水平可在短時間內(nèi)增長數(shù)倍并長時間維持高水平。此后，與GLP-1R在肝門靜脈區(qū)內(nèi)結(jié)合，激活迷走神經(jīng)傳入纖維，將信號轉(zhuǎn)導至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，接受反饋調(diào)節(jié)后起到抑制食欲、促進胰島素分泌、控制血糖的作用[11]。當GLP-1信號轉(zhuǎn)導途徑被阻斷或受到抑制時，無論經(jīng)口攝入葡萄糖還是靜脈注射葡萄糖，均可引起血糖水平的異常升高，因此認為，外周與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的GLP-1系統(tǒng)是作為一個整體參與餐后血糖的調(diào)節(jié)與穩(wěn)定[12]。而對于T2DM患者和正常人，外源性給予GLP-1可以降低饑餓感，減少熱卡攝入并減輕體質(zhì)量[13]。

GIP是第1個被發(fā)現(xiàn)的腸促胰島素，其生理功能主要有抑制胃酸分泌、胃蠕動和排空，促進餐后胰島素釋放，促進胰島素β細胞增殖，調(diào)控脂肪細胞的分化等，而GIP受體在多種組織器官中廣泛表達[14-17]。Miyawaki等[18]研究發(fā)現(xiàn)，高脂喂養(yǎng)后野生型鼠體質(zhì)量增加35%，而同樣喂養(yǎng)的GIP受體基因敲除鼠體質(zhì)量、脂肪細胞大小、皮下及內(nèi)臟脂肪體積均無顯著增加。此外,GIP明顯增加非酯化脂肪酸再酯化，且增加脂肪細胞對葡萄糖的攝取，并呈劑量依賴性，因此推測GIP自身可能具有增加餐后葡萄糖攝取、葡萄糖轉(zhuǎn)化脂肪酸的特性。

2.2其他胃腸道激素的作用除GLP-1和GIP外，還存在其他胃腸道激素參與血糖水平的調(diào)節(jié)。Ghrelin是一種可與生長素促泌受體結(jié)合的促進生長素分泌的內(nèi)源性肽。2000年Date等[19]研究發(fā)現(xiàn),胃腸道黏膜均有Ghrelin分泌細胞，但以胃底細胞為主，腸道分泌量很少。Ghrelin能通過增加進食、增加營養(yǎng)物質(zhì)的攝取、促進脂肪形成等作用對人體能量代謝進行調(diào)控，并抑制人胰島素分泌[20-21]。減肥手術(shù)中袖狀胃切除的術(shù)式正是切除胃底，也即Ghrelin的主要分泌部位，從而抑制了Ghrelin的產(chǎn)生，達到減低食欲、抑制脂肪沉積、改善胰島素分泌及增加機體胰島素敏感性的的作用。

多肽YY是一種由36個氨基酸組成的多肽類激素，與GLP-1共同由腸道L細胞分泌，研究表明多肽YY對于人類可以起到抑制食欲的作用，與體質(zhì)量減輕存在一定關(guān)系，對胰島素抵抗也有一定改善作用[22-23]。Bose等[24]發(fā)現(xiàn)，大鼠在行胃旁路術(shù)術(shù)后1個月，多肽YY水平有明顯增高，而相應(yīng)地在通過控制飲食減輕同樣體質(zhì)量的實驗大鼠卻并未發(fā)現(xiàn)有多肽YY水平的增高。目前對多肽YY研究尚不全面，其對于代謝調(diào)控的作用和機制仍有待進一步闡明。

3后腸理論和前腸理論

目前認為遠端空腸和回腸過早接觸食物和(或)胃、十二指腸和空腸上段曠置與糖尿病病情的改善相關(guān)，并產(chǎn)生了“后腸理論”和“前腸理論”兩種假說。也有研究者認為兩種假說共同發(fā)揮作用[25]。

研究表明，胃旁路術(shù)術(shù)后患者腸促胰島素分泌的增加與末端回腸早期接受食物的刺激有關(guān)[26-27]。2005年Strader等[26]報道了對高脂飲食飼養(yǎng)的非T2DM的肥胖小鼠進行的回腸轉(zhuǎn)位移植術(shù)。該術(shù)式將一段回腸轉(zhuǎn)位移植于近端小腸，從而特異性地研究回腸早期接受食物刺激引起的胃腸道激素水平變化。研究表明，術(shù)后實驗組小鼠血清GLP-1的水平有明顯增加[26]。而對于非肥胖型T2DM動物模型GK(Goto-Kakizaki)大鼠(一種在生長早期發(fā)育為2型糖尿病的非肥胖Wistar大鼠)的研究同樣發(fā)現(xiàn)，在行回腸轉(zhuǎn)位移植術(shù)后大鼠血清GLP-1水平明顯增加，糖耐量水平、血清胰島素水平及胰島素敏感性均有明顯升高。另一項研究檢驗了回腸轉(zhuǎn)位移植術(shù)后T2DM患者病情的緩解情況[27]。這項研究中，對39例患有T2DM的肥胖患者回腸轉(zhuǎn)位移植于近端十二指腸，7個月后，患者體質(zhì)量平均減輕22%，體質(zhì)指數(shù)由術(shù)前30.1 kg/m2下降到術(shù)后24.9 kg/m2，糖化血紅蛋白水平平均下降28%，空腹血糖平均下降44.6%，餐后血糖平均下降45.3%，提示食物早期接觸末端回腸可能對腸促胰島素分泌起促進作用。

另一種假說認為，胃旁路術(shù)術(shù)后腸促胰島素的分泌增加是由于近端小腸曠置導致。這個假說由Hickey等[28]于1998年在進行一項關(guān)于接受胃旁路術(shù)患者術(shù)后糖耐量水平以及胰島素敏感性的研究中發(fā)現(xiàn)并提出的。2004年Rubino和Marescaux[29]報道了胃空腸旁路手術(shù)可以穩(wěn)定糖尿病GK大鼠血糖水平。為進一步明確前腸學說可能的作用機制，Rubino等[30]在之前基礎(chǔ)上繼續(xù)深入研究，發(fā)現(xiàn)即使讓食物提前到達遠端小腸而不曠置近端小腸，對糖尿病也并無改善，說明近端小腸可能存在某些未知的“抗腸促胰島素因子”，因此近端小腸的曠置對于血糖調(diào)節(jié)也起重要作用。

4小結(jié)和展望

目前關(guān)于T2DM患者在接受減肥手術(shù)后血糖得到控制的現(xiàn)象已經(jīng)得到研究者的普遍認可。2011年中華醫(yī)學會糖尿病學分會及中華醫(yī)學會外科學分會共同發(fā)布了《手術(shù)治療糖尿病專家共識》[31]，對手術(shù)治療糖尿病的作用效果作出了肯定，同時也進一步明確了手術(shù)的適應(yīng)證、禁忌證及手術(shù)風險。目前接受較為廣泛的 “前腸理論”和“后腸理論”均建立在改變消化道正常解剖結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，改變了胃腸道激素的分泌狀態(tài)，使T2DM得到緩解。但是,手術(shù)干預(yù)對于胃腸道激素的調(diào)控方式及胃腸道激素本身的確切作用機制仍不十分明確。另一方面，接受手術(shù)的患者不可避免地暴露于多種并發(fā)癥的風險之中，患者對于手術(shù)風險及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的接受程度差別較大，如何避免手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，并提高患者對于治療效果的整體滿意程度，還有許多研究等待進一步的開展。

參考文獻

[1]劉俊,郭毅,劉晴,等.超重、肥胖與2型糖尿病相關(guān)性的Meta分析[J].中國循證醫(yī)學雜志,2013,13(2):190-195.

[2]Buchwald H,Estok R,Fahrbach K,etal.Weight and type 2 diabetes after bariatric surgery:systematic review and meta-analysis[J].Am J Med,2009,122(3):248-256.

[3]Abbatini F,Rizzello M,Casella G,etal.Long-term effects of laparoscopic sleeve gastrectomy,gastric bypass,and adjustable gastric banding on type 2 diabetes[J].Surg Endosc,2010,24(5):1005-1010.

[4]Wong SK,Kong AP,Mui WL,etal.Laparoscopic bariatric surgery:a five-year review[J].Hong Kong Med J,2009,15(2):100-109.

[5]Schauer PR,Kashyap SR,Wolski K,etal.Bariatric surgery versus intensive medical therapy in obese patients with diabetes[J].N Engl J Med,2012,366(17):1567-1576.

[6]Mingrone G,Panunzi S,De Gaetano A,etal.Bariatric surgery versus conventional medical therapy for type 2 diabetes[J].N Engl J Med,2012,366(17):1577-1585.

[7]Elrick H,Stimmler L,Hlad CJ Jr,etal.Plasma Insulin Response To Oral And Intravenous Glucose Administration[J].J Clin Endocrinol Metab,1964,24:1076-1082.

[8]劉卉芳.腸促胰島素的功能研究進展[J].醫(yī)學臨床研究,2010,27(12):2351-2354.

[9]Donath MY,Burcelin R.GLP-1 effects on islets:hormonal,neuronal,or paracrine?[J].Diabetes Care,2013,36 Suppl 2:S145-

148.

[10]Broide E,Bloch O,Ben-Yehudah G,etal.GLP-1 receptor is expressed in human stomach mucosa:analysis of its cellular association and distribution within gastric glands[J].J Histochem Cytochem,2013,61(9):649-658.

[11]Sandoval D.CNS GLP-1 regulation of peripheral glucose homeostasis[J].Physiol Behav,2008,94(5):670-674.

[12]Kappe C,Tracy LM,Patrone C,etal.GLP-1 secretion by microglial cells and decreased CNS expression in obesity[J].J Neuroinflammation,2012,9:276.

[13]Jiménez A,Casamitjana R,Flores L,etal.GLP-1 and the long-term outcome of type 2 diabetes mellitus after Roux-en-Y gastric bypass surgery in morbidly obese subjects[J].Ann Surg,2013,257(5):894-899.

[14]田建卿,鄒大進.葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽與肥胖[J].國際內(nèi)科學雜志,2009,36(5):268-270，304.

[15]Lupi R,Del Guerra S,D′Aleo V,etal.The direct effects of GLP-1 and GIP,alone or in combination,on human pancreatic islets[J].Regul Pept,2010,165(2/3):129-132.

[16]Rao RS，Kini S.GIP and bariatric surgery[J].Obes Surg,2011,21(2):244-252.

[17]Kazafeos K.Incretin effect:GLP-1,GIP,DPP4[J].Diabetes Res Clin Pract,2011,93 Suppl 1:S32-36.

[18]Miyawaki K,Yamada Y,Ban N,etal.Inhibition of gastric inhibitory polypeptide signaling prevents obesity[J].Nat Med,2002,8(7):738-742.

[19]Date Y,Kojima M,Hosoda H.Ghrelin,a novel growth hormone-releasing acylated peptide,is synthesized in a distinct endocrine cell type in the gastrointestinal tracts of rats and humans[J].Endocrinology,2000,141(11):4255-4261.

[20]Pfluger PT,Castaeda TR,Heppner KM,etal.Ghrelin,peptide YY and their hypothalamic targets differentially regulate spontaneous physical activity[J].Physiol Behav,2011,105(1):52-61.

[21]Lim CT,Kola B,Korbonits M.The ghrelin/GOAT/GHS-R system and energy metabolism[J].Rev Endocr Metab Disord,2011,12(3):173-186.

[22]Fernández-García JC,Murri M,Coin-Aragüez L,etal.GLP-1 and peptide YY secretory response after fat load is impaired by insulin resistance,impaired fasting glucose and type 2 diabetes in morbidly obese subjects[J].Clin Endocrinol (Oxf),2014,80(5):671-676.

[23]Reinehr T,Roth CL,Enriori PJ,etal.Changes of dipeptidyl peptidase Ⅳ (DPP-Ⅳ) in obese children with weight loss:relationships to peptide YY,pancreatic peptide,and insulin sensitivity[J].J Pediatr Endocrinol Metab,2010,23(1/2):101-108.

[24]Bose M,Oliván B,Teixeira J,etal.Do Incretins play a role in the remission of type 2 diabetes after gastric bypass surgery:What are the evidence?[J].Obes Surg,2009,19(2):217-229.

[25]侯文芳,劉國強,洪天配,等.腸促胰島素在減肥手術(shù)治療肥胖2型糖尿病患者中的作用[J].世界華人消化雜志,2010,18(4):324-328.

[26]Strader AD,Vahl TP,Jandacek RJ,etal.Weight loss through ileal transposition is accompanied by increased ileal hormone secretion and synthesis in rats[J].Am J Physiol Endocrinol Metab,2005,288(2):E447-453.

[27]Dixon JB,O′Brien PE,Playfair J,etal.Adjustable gastric banding and conventional therapy for type 2 diabetes:a randomized controlled trial[J].JAMA,2008,299(3):316-323.

[28]Hickey MS,Pories WJ,MacDonald KG Jr,etal.A new paradigm for type 2 diabetes mellitus:could it be a disease of the foregut? [J].Ann Surg,1998,227(5):637-643.

[29]Rubino F,Marescaux J.Effect of duodenal-jejunal exclusion in a non-obese animal model of type 2 diabetes:a new perspective for an old disease[J].Ann Surg,2004,239(1):1-11.

[30]Rubino F,Forgione A,Cummings DE,etal.The mechanism of diabetes control after gastrointestinal bypass surgery reveals a role of the proximal small intestine in the pathophysiology of type 2 diabetes[J].Ann Surg,2006,244(5):741-749.

[31]中華醫(yī)學會糖尿病學分會,中華醫(yī)學會外科學分會.手術(shù)治療糖尿病專家共識[J].中華糖尿病雜志,2011,3(3):205-208.

Research Progress on the Mechanism of Bariatric Surgery in the Treatment for Type 2 Diabetes

DONGLi-wei1,WUYi-ping2. (1.InstituteofAestheticPlasticSurgery,XijingHospitalAffiliatedtotheFourthMilitaryMedicalUniversity,Xi′an710032,China; 2.DepartmentofAestheticPlasticSurgery,TongjiHospitalAffiliatedtoTongjiMedicalCollegeofHuazhongUniversityofScience&Technology,Wuhan430030,China)

Abstract:Diabetes is a serious disease that threatens the public health.Many studies have confirmed that obesity is one of the independent risk factors for type 2 diabetes mellitus (T2DM)，and 80% of the patients with T2DM have various degrees of obesity.It has been found that bariatric surgery not only can help the patients to reduce weight,but also can alleviate suffering from T2DM.Moreover,symptoms ofother obesity-related illnesses，such as obstructive sleep apnea，hypertension and hyperlipidaemia can also be improved as well，resulting in better quality of lives of the patients.Therefore,bariatric surgery is now considered as a new and effective treatment for T2DM patients when traditional medical methods can not achieve satisfactory results.

Key words:Type 2 diabetes mellitus； Gastrointestinal hormones； Bariatric surgery

收稿日期：2014-07-31修回日期：2014-11-10編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.10.040

中圖分類號：R589.1； R656

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)10-1837-03