炎性因子與心房顫動的關(guān)系研究進(jìn)展

王雪梅(綜述)，李　鵬(審校)

(1.寧河縣醫(yī)院內(nèi)科，天津 301500； 2.天津市胸科醫(yī)院心內(nèi)科，天津 300222)

炎性因子與心房顫動的關(guān)系研究進(jìn)展

王雪梅1※(綜述)，李鵬2(審校)

(1.寧河縣醫(yī)院內(nèi)科，天津 301500； 2.天津市胸科醫(yī)院心內(nèi)科，天津 300222)

摘要：心房顫動(房顫)是臨床上常見的心律失常，心房電重構(gòu)與結(jié)構(gòu)重構(gòu)是房顫的主要病理生理學(xué)基礎(chǔ)。研究表明，房顫患者體內(nèi)多種炎性因子(如C反應(yīng)蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶、低氧誘導(dǎo)因子、心錨重復(fù)蛋白及血管緊張素Ⅱ)的水平均有不同程度的升高。炎性因子及炎癥反應(yīng)在房顫的發(fā)生與維持中發(fā)揮重要作用。他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及血管緊張素受體拮抗劑能減輕房顫患者機(jī)體的炎癥反應(yīng)，降低房顫的發(fā)生率。

關(guān)鍵詞：心房顫動；心房重構(gòu)；炎性因子；機(jī)制

心房顫動(房顫)是臨床上常見的一種心律失常，我國的房顫總患病率為0.8%，并呈現(xiàn)出隨年齡增長而逐漸升高的趨勢，80歲以上人群可達(dá)7.5%[1]。隨著社會老齡化趨勢的加劇，房顫患者顯著增加。有研究發(fā)現(xiàn)，房顫患者病死率是無房顫患者的1.5~1.9倍，是病死率的獨(dú)立預(yù)測因子[2]。房顫是一種進(jìn)行性發(fā)展并自我延續(xù)性的心律失常，在房顫的發(fā)展過程中存在心房電重構(gòu)與結(jié)構(gòu)重構(gòu)。研究表明，炎癥不僅參與了房顫的誘發(fā)，并且在心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)中起重要作用[3-4]。炎性因子可以引起心房肌細(xì)胞的變性、纖維化，甚至壞死、凋亡,改變心肌細(xì)胞的電生理特性，促進(jìn)折返的形成，與房顫的發(fā)生、發(fā)展有密切的關(guān)系[4]。研究表明，高敏C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)6，腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)等炎性介質(zhì)與房顫有一定的相關(guān)性[5-7]。房顫患者轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律后，炎性標(biāo)志物的水平對房顫的復(fù)發(fā)有重要預(yù)測作用[8]?，F(xiàn)就炎性因子與房顫關(guān)系的研究進(jìn)展予以綜述。

1房顫與C反應(yīng)蛋白

CRP是一種由肝臟分泌的急性期反應(yīng)蛋白，參與機(jī)體局部或全身的炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生各種細(xì)胞因子，能反映機(jī)體炎癥的變化程度。研究顯示，CRP水平升高與房顫的發(fā)病率緊密相關(guān)[9]，是孤立性房顫的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]，與復(fù)律成功的房顫患者的復(fù)發(fā)相關(guān)，對房顫患者最終發(fā)生卒中的危險(xiǎn)性有預(yù)測價(jià)值[11]。Bruins等[12]發(fā)現(xiàn)，患者行冠狀動脈旁路移植術(shù)后第2日血CRP水平達(dá)高峰，而房顫的發(fā)生率也達(dá)到最高，因此提出CRP與房顫的發(fā)生有一定聯(lián)系。Chung等[13]研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，房顫患者血CRP水平顯著升高，并且持續(xù)性房顫患者血CRP水平明顯高于陣發(fā)性房顫患者。房顫患者左心房前后徑較對照組明顯增大,血CRP水平顯著升高,而且房顫患者的左心房前后徑與CRP水平呈正相關(guān)[14]。持續(xù)性高水平的CRP通過炎癥反應(yīng)導(dǎo)致重復(fù)的快速心房活動而致心內(nèi)膜損傷，并促進(jìn)心房肌細(xì)胞的變性、纖維化，甚至壞死、凋亡，改變心肌細(xì)胞的電生理特性，導(dǎo)致房顫患者心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)的形成，有利于房顫的維持[15]。心房電生理重構(gòu)主要是由于細(xì)胞膜上參與心房動作電位形成的離子通道的異常，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)一些離子濃度的改變而引起的，其中最主要的是鈣離子和鈉離子；心肌細(xì)胞內(nèi)外鈣離子的平衡主要取決于細(xì)胞膜上L型鈣離子通道對鈣離子的釋放及肌質(zhì)網(wǎng)對鈣離子的攝?。环款潟r，由于鈣離子的存在，CRP能特異性地與磷脂酰膽堿相結(jié)合,參與抑制心房肌纖維膜小囊泡上的鈉鈣交換體，導(dǎo)致心房肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子超負(fù)荷，L型鈣離子通道電流下降[3]。心房肌細(xì)胞鈣超載引起心肌細(xì)胞壞死、凋亡，CRP參與凋亡心肌細(xì)胞的清除，導(dǎo)致心肌細(xì)胞纖維化變性，最終有利于心房內(nèi)多源性折返的建立，導(dǎo)致心房肌電生理重構(gòu)，促進(jìn)折返的形成和房顫的維持[5]。

2房顫與基質(zhì)金屬蛋白酶

基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)是一個主要由巨噬細(xì)胞分泌的、鋅依賴的，并能降解細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白酶家族，在人類主要由24種成員組成，包括MMP-3、MMP-9等[16]。人體內(nèi)的各種MMPs主要以無活性的酶原形式分泌到細(xì)胞外，在其他酶的作用下水解激活，進(jìn)而可降解多種細(xì)胞外基質(zhì)成分和炎性因子，參與細(xì)胞增殖及組織重構(gòu)等多種病理生理過程，與房顫等多種疾病相關(guān)[17]。MMP組織抑制劑(tissue inhibitor of matrix metal proteinase，TIMPs)主要由成纖維細(xì)胞分泌，存在于人體的組織和體液中，TIMPs是內(nèi)源性MMPs的特異性抑制物，是保持人體細(xì)胞外基質(zhì)平衡的重要機(jī)制[18]。MMPs在組織損傷及細(xì)胞外基質(zhì)的降解中發(fā)揮重要的作用，是體內(nèi)降解細(xì)胞外基質(zhì)的最主要的蛋白水解系統(tǒng)。研究表明，房顫患者心房組織中MMPs的表達(dá)顯著增加，MMP-9信使RNA表達(dá)與左心房內(nèi)徑及房顫持續(xù)時間呈正相關(guān)[19]。房顫發(fā)生、發(fā)展中起主導(dǎo)作用的是心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)，這些改變與細(xì)胞外基質(zhì)成分的改變密切相關(guān)；而細(xì)胞外基質(zhì)成分的降解可由TIMPs和MMPs調(diào)節(jié)，細(xì)胞外基質(zhì)成分降解的不平衡導(dǎo)致心房肌重構(gòu)，參與了房顫的發(fā)生和維持[20]。多種細(xì)胞因子通過多種途徑參與TIMPs/MMPs平衡的調(diào)控，引起MMPs過度激活，進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的過度降解[21]。細(xì)胞外基質(zhì)的異常降解促進(jìn)心房肌間質(zhì)中基質(zhì)蛋白的聚積，導(dǎo)致心房間質(zhì)纖維化，是心房解剖重構(gòu)的最主要表現(xiàn)；MMP-9與TIMP-1表達(dá)與心臟重構(gòu)密切相關(guān)，抑制MMP-9可延緩心臟重構(gòu)[22-23]。

3房顫與低氧誘導(dǎo)因子

低氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor，HIF)是細(xì)胞為了適應(yīng)低氧和缺氧環(huán)境而產(chǎn)生的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，其在缺血、缺氧誘導(dǎo)的血管生成、細(xì)胞代謝及炎癥反應(yīng)等方面均起著非常重要的作用，與人體多種生理病理過程密切相關(guān)[24]。HIF-1是一種DNA結(jié)合蛋白，以由α和β兩個亞基組成的異源二聚體的形式而存在，α亞基由826個氨基酸組成，相對分子質(zhì)量約20 000； 目前的研究表明，α亞基是HIF-1的功能性亞基，HIF-1的生理學(xué)功能主要由HIF-1α決定[25]。HIF-1α水平在缺氧條件下明顯增高，并隨著細(xì)胞內(nèi)氧濃度的逐漸降低而表達(dá)增加；在常氧條件下，HIF-1α迅速被降解，但氧依賴的von hippel-lindau protein(pVHL)通路不是導(dǎo)致HIF-1α降解的唯一途徑，小泛素蛋白樣修飾蛋白等也可以影響HIF-1α的穩(wěn)定性；同時，磷脂酰肌醇3-激酶/絲蘇氨酸蛋白激酶B信號通路不僅參與HIF-1α的合成，并通過不同的機(jī)制調(diào)節(jié)HIF-1α的降解[26]。研究顯示，房顫患者的心肌組織中HIF-1α的基因表達(dá)增加，可能是由于房顫患者心肌纖維化、組織缺血缺氧導(dǎo)致HIF-1α生成增多；同時房顫時心室率較快可加重組織缺血缺氧，導(dǎo)致機(jī)體HIF-1生成增加，表明HIF-1與房顫有著密不可分的關(guān)系[27]。Cramer等[28]研究發(fā)現(xiàn)，炎癥模型中，剔除HIF-1基因可以抑制巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞在低氧環(huán)境中誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的能力，從而減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng)。

4房顫與心錨重復(fù)蛋白

心錨重復(fù)蛋白(cardiac ankyrin repeat protein,CARP)是一種新發(fā)現(xiàn)的心血管疾病標(biāo)志物，與心血管系統(tǒng)的發(fā)育及血管重構(gòu)密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，人心肌CARP與房顫的發(fā)生有密切聯(lián)系[29]。CARP作為一種心肌結(jié)構(gòu)蛋白，影響其他心肌結(jié)構(gòu)蛋白(如肌動蛋白、肌球蛋白輕鏈2、心肌肌鈣蛋白C、鈣蛋白酶3和心鈉素等)的表達(dá)和功能性組合，從而引起心房肌細(xì)胞間連接的改變；CARP介導(dǎo)心肌細(xì)胞間信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)，其表達(dá)增加影響離子通道的復(fù)極過程，導(dǎo)致離子通道的復(fù)極過程在空間上不一致，使心肌細(xì)胞有效不應(yīng)期離散度明顯增加，并出現(xiàn)局部傳導(dǎo)減慢，使期前收縮產(chǎn)生波裂以及誘發(fā)折返的可能性增大，促進(jìn)心房內(nèi)多條折返路徑形成，導(dǎo)致心房電重構(gòu)[30]。房顫患者腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性升高，促進(jìn)心肌間質(zhì)纖維化及細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致心肌重構(gòu)、心房擴(kuò)張，從而形成心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)[31]。

5房顫與白細(xì)胞介素

IL-6是一種具有多種生物學(xué)功能的糖蛋白，主要由活化的巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及成纖維細(xì)胞合成與分泌；IL-6能促進(jìn)肝臟合成急性期反應(yīng)蛋白(如CRP、纖維蛋白原、TNF等)，激活T淋巴細(xì)胞，誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞分化并分泌免疫球蛋白，通過細(xì)胞免疫和體液免疫促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，并可促進(jìn)中性粒細(xì)胞釋放活性氧自由基，產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷[32-33]。研究顯示，血清IL-6水平與房顫發(fā)生的危險(xiǎn)性顯著相關(guān)，參與了房顫的發(fā)生及維持，是房顫的獨(dú)立預(yù)測因子[34-36]。IL-8是白細(xì)胞重要的活化因子及趨化因子，對中性粒細(xì)胞有趨化和激活作用。研究表明，永久性房顫患者IL-8水平明顯升高，且永久性房顫患者較陣發(fā)性房顫患者IL-8水平顯著升高[37]。然而，研究顯示，房顫持續(xù)時間<6個月者較房顫持續(xù)時間>6個月者有更高的IL-8水平[38]。IL-18是一種新發(fā)現(xiàn)的由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子，在多種炎癥性疾病的病理生理過程中起重要作用。研究表明，房顫患者血清IL-18水平明顯升高，與左心房內(nèi)徑呈顯著正相關(guān)，且持續(xù)性房顫患者升高更加明顯[39-40]。房顫患者血清IL-18水平升高使心房肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子沉積，同時通過c-Jun氨基末端激酶信號通路和p38 絲裂原活化蛋白激酶信號通路誘導(dǎo)激活蛋白1、核因子 κB及其他轉(zhuǎn)錄基因表達(dá)，誘發(fā)局部炎癥反應(yīng)，逐漸誘導(dǎo)心肌細(xì)胞的壞死、凋亡，引起心肌纖維化及瘢痕形成，促進(jìn)心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)，使房顫的發(fā)生和持續(xù)成為可能[41]。同時，房顫的反復(fù)發(fā)作引起心房進(jìn)一步擴(kuò)大，血清IL-18及其他炎性因子的水平進(jìn)一步升高，心肌細(xì)胞損傷逐漸加重，形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致房顫持續(xù)發(fā)展[40]。

6房顫與TNF-α

TNF-α主要由單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞合成，是由185個氨基酸組成的促炎細(xì)胞因子；TNF-α通過TNF-α受體Ⅰ和TNF-α受體Ⅱ促進(jìn)MMPs的表達(dá)與分泌，并抑制TIMPs的合成，參與MMPs/TIMPs平衡的調(diào)控，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解[42]。TNF-α作為炎性因子能刺激心肌細(xì)胞增生肥大、凋亡，促進(jìn)心肌間質(zhì)纖維化及心腔擴(kuò)大，引起心肌結(jié)構(gòu)重構(gòu)[43-44]。研究顯示，TNF-α在房顫患者體內(nèi)表達(dá)明顯增加，與風(fēng)濕性心臟病伴房顫患者的左心房內(nèi)徑相關(guān)[45-46]。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，抗TNF-α治療可以有效阻斷TNF-α的表達(dá)，減輕膠原增生，減少心房纖維化，改善心肌重構(gòu)，進(jìn)而預(yù)防和減少房顫的發(fā)生和維持[47]。

7房顫與血管緊張素Ⅱ

血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的主要活性物質(zhì)，其具有強(qiáng)烈的縮血管作用，同時能促進(jìn)TNF-α、IL-6、IL-8等多種炎性因子的釋放，進(jìn)而引起中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的聚集、黏附，與炎癥反應(yīng)關(guān)系密切[48]。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)能導(dǎo)致心房重構(gòu)，在房顫的發(fā)生和維持中起重要作用[18]。房顫患者容量負(fù)荷和壓力負(fù)荷明顯增加，導(dǎo)致機(jī)體腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)顯著激活，AngⅡ水平增加，而AngⅡ通過激活L型鈣離子通道和蛋白激酶C途徑增加細(xì)胞外鈣離子攝取和肌質(zhì)網(wǎng)鈣離子釋放，明顯增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度，最終引起細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載，導(dǎo)致心房肌細(xì)胞有效不應(yīng)期明顯縮短及心房纖維化，引起沖動傳導(dǎo)的不均一性及傳導(dǎo)的空間分布離散增加，促進(jìn)心房電重構(gòu)；此外，AngⅡ通過激活細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶-絲裂原活化的蛋白激酶級聯(lián)瀑布反應(yīng)，刺激膠原蛋白合成，導(dǎo)致心房間質(zhì)纖維化，促進(jìn)心房的結(jié)構(gòu)重構(gòu)，使房顫的發(fā)生和維持成為可能[49]。研究表明，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑能阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，抑制心房肌細(xì)胞有效不應(yīng)期的縮短，減輕房顫所引起的心肌超微結(jié)構(gòu)改變，減輕心房纖維化，抑制心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)[50]。

8小結(jié)

大量研究表明，炎癥反應(yīng)及炎性因子在房顫的發(fā)生和維持中發(fā)揮重要作用。抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)及心房電重構(gòu)、結(jié)構(gòu)重構(gòu)為阻止房顫的發(fā)生及維持提供了重要途徑。研究發(fā)現(xiàn)，多種藥物能減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，抑制心臟電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)，從而有利于降低房顫的發(fā)生率，減少房顫持續(xù)狀態(tài)，為臨床實(shí)踐中抑制心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)及房顫的預(yù)防及治療提供重要的理論依據(jù)。

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Research Progress on the Relationship between Inflammatory Cytokines and Atrial Fibrillation

WANGXue-mei1，LIPeng2.(1.DepartmentofInternalMedicine,TianjinNingheHospital,Tianjin301500,China； 2.DepartmentofCardiology,TianjinChestHospital,Tianjin300222,China)

Abstract:Atrial fibrillation is a common arrhythmia,and atrial electrical remodeling and structural remodeling are the major pathophysiological mechanisms for atrial fibrillation.In recent years,a lot of basic and clinical studies have shown that patients with atrial fibrillation have high levels of inflammatory factors(such as C-reactive protein,matrix metalloproteinases,hypoxia-inducible factor,heart anchor repeat protein and angiotensinⅡ).Inflammatory cytokines and inflammation play an important role in the occurrence and maintenance of atrial fibrillation.The clinical study found that statins,angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor antagonists can reduce the body′s inflammatory response and reduce the incidence of atrial fibrillation in patients with atrial fibrillation.

Key words:Atrial fibrillation; Atrial remodeling; Inflammatory factors; Mechanisms

收稿日期：2014-07-10修回日期：2014-10-17編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.10.015

中圖分類號：R541.7

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)10-1768-04