恩替卡韋聯合康艾注射液對HBV相關性肝癌肝動脈栓塞化療后的臨床療效

張 穎

(上海市松江區(qū)方塔中醫(yī)醫(yī)院,上海 201600)

恩替卡韋聯合康艾注射液對HBV相關性肝癌肝動脈栓塞化療后的臨床療效

張 穎

(上海市松江區(qū)方塔中醫(yī)醫(yī)院,上海 201600)

目的探討恩替卡韋聯合康艾注射液對HBV相關性肝癌肝動脈栓塞化療后的臨床療效。方法將102例Ⅲ～Ⅳ期HBV相關性肝癌患者隨機分為觀察組和對照組各51例。2組患者均給予相同的肝動脈栓塞化療和常規(guī)治療。對照組在此基礎上給予恩替卡韋口服，觀察組在對照組基礎上聯合給予康艾注射液靜脈滴注，2組均以30 d為1個療程，2個療程后評價療效。比較治療前后2組白細胞計數(WBC)、血小板計數(Plt)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、白蛋白(ALB)、總膽紅素(TBil)、乙肝病毒的脫氧核糖核酸(HBV DNA)、甲胎蛋白(AFP)水平的差異，采用EORTC QLQ-C30量表評價2組生活質量變化，并統(tǒng)計不良反應發(fā)生率。結果2組各血液學指標及軀體功能、疼痛、疲倦、失眠、惡心和嘔吐、腹瀉和總體健康情況評分均較治療前顯著改善(P均<0.05),且觀察組較對照組更顯著(P均<0.05)；觀察組白細胞減少≥Ⅲ度和肝功能損害≥Ⅱ度的發(fā)生率顯著高于對照組(P均<0.05)。結論恩替卡韋聯合康艾注射液治療HBV相關性肝癌，可有效改善肝動脈栓塞化療后的肝功能損害，抑制HBV DNA復制，減輕毒副反應，從而改善生活質量。

恩替卡韋；康艾注射液；乙肝病毒；肝癌；化療

我國肝癌的發(fā)病人數約占全球發(fā)病總人數的55%，其中乙型肝炎病毒(HBV)感染是肝癌的重要危險因素。研究證實，HBV感染人群原發(fā)性肝癌的發(fā)病率比非HBV感染人群高200倍以上[1]，這一現象可能與病毒載量有關。國內外研究均顯示，對HBV相關性肝癌進行抗病毒治療，可通過改善肝功能提高生存率[2-3]。因此，抗病毒治療在HBV相關性肝癌的治療中具有不可忽視的作用。中醫(yī)藥在抗病毒、抗腫瘤活性、提高機體免疫力等方面具有獨特的優(yōu)勢，已被越來越廣泛地應用于惡性腫瘤的輔助治療中。本研究將具有益氣扶正、增加免疫功能的康艾注射液與核苷類抗病毒藥物恩替卡韋聯合用于肝動脈栓塞化療后的HBV相關性肝癌患者，取得了一定效果，現將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取我院2014年1月—2015年1月收治的HBV相關性肝癌患者102例。入組標準：乙肝表面抗原(HBsAg)呈陽性；經腹部CT、MRI、實驗室檢查或病理血檢查確診為原發(fā)性肝癌；臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期，無手術切除適應證或患者不愿行手術切除；ECOG評分為0～2分；入組前未使用過其他化療藥物、免疫增強劑等。排除標準：合并有心、肺、腎等臟器功能不全以及血液系統(tǒng)疾病者；凝血功能障礙，且無法良好糾正者；已知對本次研究所用藥物過敏者。102例患者中男59例，女43例；年齡35～75(56.22±2.80)歲；臨床分期Ⅲ期58例，Ⅳ期44例。將上述患者隨機分為2組：觀察組51例，男30例，女21例；年齡38～75歲；Ⅲ期28例，Ⅳ期23例。對照組51例，男29例，女22例；年齡35～74例；Ⅲ期30例，Ⅳ期21例。2組性別構成、年齡分布、臨床分期等比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2方法 2組均給予相同的肝動脈栓塞化療，并接受常規(guī)止吐、護胃、護肝、抗感染以及其他相關對癥治療。對照組在此基礎上給予恩替卡韋口服，0.5 mg/次，1次/d；觀察組則在對照組治療基礎上聯合給予50 mL康艾注射液+5%葡萄糖注射液250 mL靜脈滴注，1次/d。2組均以30 d為1個療程，2個療程后評價療效。

1.3觀察指標

1.3.1血液指標 治療前及治療2個療程后，分別采集2組患者清晨空腹靜脈血，檢測血常規(guī)、肝功能、乙肝病毒的脫氧核糖核酸(HBV DNA)及甲胎蛋白(AFP)水平，血常規(guī)包括白細胞計數(WBC)和血小板計數(Plt)，肝功能包括丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、白蛋白(ALB)和總膽紅素(TBil)。

1.3.2生活質量 治療前及治療2個療程后，采用EORTC QLQ-C30量表評價2組患者生活質量的變化。該量表包括30個條目，涵蓋認知功能、軀體功能、角色功能、情緒功能、社會功能5個功能領域，氣促、疼痛、疲倦、失眠、食欲減退、惡心和嘔吐、便秘、腹瀉、經濟苦難9個癥狀領域，以及1個總健康狀況領域。功能領域和總健康狀況領域的評分越高，癥狀領域評分越低，說明生活質量越好，反之則越差。

1.3.3毒副反應 行肝動脈栓塞化療后，每例患者均每周檢測1次血常規(guī)、肝腎功能，按照WHO制定的抗癌藥物急性及亞急性毒性反應分度標準評價2組的毒副反應。

1.4統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件進行數據分析，計量資料以(均數±標準差)表示，兩樣本均數比較采用t檢驗，計數資料的比較采用2檢驗，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.12組血液學指標比較 治療前2組患者各血液學指標水平差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。治療后2組各血液學指標均較治療前顯著改善(P均<0.05)，且觀察組較對照組更顯著(P均<0.05)。見表1。

2.22組生活質量比較 治療前2組EORTC QLQ-C30量表評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。治療后2組軀體功能、社會功能、情緒功能、疼痛、疲倦、失眠、惡心和嘔吐、腹瀉和總體健康情況的評分均較治療前顯著改善(P均<0.05)，且觀察組軀體功能、疼痛、疲倦、失眠、惡心和嘔吐、腹瀉和總體健康情況評分較對照組改善更明顯(P均<0.05)。見表2。

表1 2組治療前后相關血液指標比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表2 2組治療前后EORTC QLQ-C30量表各領域評分的改變

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.3毒副反應 2組行肝動脈栓塞化療后均未發(fā)現嚴重的肝腎功能損害者。觀察組白細胞減少≥Ⅲ度和肝功能損害≥Ⅱ度的發(fā)生率顯著高于對照組(P均<0.05)，2組血紅蛋白減少≥Ⅲ度、血小板減少≥Ⅲ度和腎功能損害≥Ⅰ度的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表3。

表3 2組毒副反應比較 例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

3 討 論

原發(fā)性肝癌是臨床最為常見的惡性腫瘤之一，其在全球的發(fā)病率逐年增長，并且位居腫瘤相關致死原因的第3位，對人類健康的危害極其嚴重。在我國，HBV感染是原發(fā)性肝癌的常見病因之一。研究證實，血清HBV DNA水平的升高與原發(fā)性肝癌的發(fā)生密切相關，而慢性乙肝患者的高病毒載量可導致肝炎進展成肝癌[4]。

HBV感染導致原發(fā)性肝癌的相關機制較為復雜，但至今尚未有統(tǒng)一的結論。目前比較公認的致癌機制包括以下2種：①HBV基因的整合作用。該作用可增加宿主細胞基因組不穩(wěn)定性，影響宿主基因的功能，如癌基因過度表達以及抑癌基因的失活等，另一方面這種整合作用還可導致具有致癌作用的病毒-宿主基因的融合蛋白形成。②乙肝病毒X蛋白(HBx)的致癌作用。HBx由HBV X基因編碼，具有多種調控功能，該物質在肝癌的形成過程中具有十分復雜的作用機制，目前的研究熱點主要集中在該物質的反式激活和信號轉導功能、對細胞凋亡與增殖的調節(jié)、對肝細胞遺傳學的影響以及對肝癌細胞侵襲與轉移的促進作用等方面[5]。

對于早期肝癌患者，手術切除和肝移植被認為是可能治愈肝癌的最佳方法，但是70%～80%的患者在就診時已為中晚期，或者由于其他原因，如肝功能嚴重不全、腫瘤組織毗鄰大血管、肝硬化程度較重等無法進行手術治療，及時通過外科手術進行有效切除，其5年復發(fā)率仍較高，在70%以上。因此在臨床中，中晚期肝癌患者多采用化療或放療來延緩病情進展，改善生活質量。尤其是HBV相關性肝癌患者，在手術過程中，術前麻醉、出血、缺氧、肝組織切除等均可導致術后免疫功能減退，而機體處于應激狀態(tài)，HBV再激活的可能性較大，容易誘發(fā)肝臟的炎癥反應，特別是未接受抗病毒治療的患者風險更大；而接受肝動脈栓塞化療的患者由于化療藥物對機體免疫力的攻擊作用，再加上術后肝功能的損害，雖然大多數為短暫的，但這足以再次激活體內的HBV。因此，HBV相關性肝癌患者接受核苷(酸)類似物或干擾素進行抗病毒治療至關重要。

恩替卡韋是一種具有高耐藥基因屏障的核苷類似物，可強效而快速地抑制HBV DNA的復制，減輕肝細胞炎癥反應，有效修復肝細胞損傷，即使長期用藥其耐藥發(fā)生率也極低。HBV相關性肝癌患者多處于肝硬化失代償期，需要長期抗病毒治療，因此需要選擇耐藥發(fā)生率低的抗病毒藥物。多項研究均證實，恩替卡韋在失代償期肝硬化患者的治療中，較拉米夫定、阿德福韋酯等藥物而言具有一定的優(yōu)勢[6-7]。

值得注意的是，在肝動脈栓塞化療過程中，腫瘤細胞壞死的同時機體免疫功能也在隨之下降，這可能促進腫瘤的復發(fā)和轉移，降低生活質量，縮短生存期，因此注意保護機體免疫功能也同樣重要?？蛋⑸湟褐饕煞譃辄S芪、人參和苦參素，三藥相配伍，共同發(fā)揮扶正培本、祛邪抑瘤之效。黃芪具有健脾補中、益衛(wèi)固表等作用，其有效成分黃芪多糖、黃酮類、氨基酸等可緩解機體疲勞狀態(tài)、增加免疫功能，還具有一定的保肝作用。研究證實，黃芪總黃酮可有效抑制肝癌細胞HepG-2的增殖，并誘導其凋亡；而黃芪甲苷可顯著抑制HBV的活性，且濃度越高抑制作用越強，細胞毒性亦未發(fā)現有顯著增加[8]。人參可大補元氣、安神益智、補脾益肺，具有提高免疫功能、緩解疲勞、抗腫瘤、保肝護腎、抗應激反應等多種作用。其主要的有效成分人參皂苷單體Rg3、Rh4具有較強的抗腫瘤作用[9]。苦參具有清熱、燥濕、利尿、殺蟲的作用，苦參素是其主要有效成分，可抑制肝癌細胞增殖，促進其凋亡，調節(jié)機體免疫功能，與化療藥物聯合應用時可在一定程度上增強療效，減輕毒副反應，還具有鎮(zhèn)靜、升白細胞、抗病毒等作用?？鄥⑺乜梢种艸BV DNA復制時宿主蛋白Hsc70的表達，且耐藥性較低[10]。故康艾注射液治療肝功能栓塞化療后患者，可顯著提高外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和NK細胞的數量，促進機體免疫功能的恢復，增強對腫瘤細胞的抑制作用[11]。

本研究中，肝動脈栓塞化療后對照組患者給予恩替卡韋口服進行抗病毒治療，結果顯示患者的WBC、Plt、肝功能、HBV DNA和AFP水平均較治療前顯著改善，而觀察組患者在此基礎上聯合應用康艾注射液，結果顯示這些指標的改善幅度均顯著大于對照組，說明兩藥聯合應用可更為有效地增加肝細胞代謝，排泄膽紅素，從而改善肝功能，抑制乙肝病毒的復制，還具有升高白細胞和緩解血小板減少的作用。

肝動脈栓塞化療后患者免疫功能和肝功能的損害直接導致其生活質量的顯著下降，提高腫瘤患者的生活質量在腫瘤治療中的地位越來越重要，為此，本研究還重點觀察了治療前后2組患者生活質量的變化，結果顯示，觀察組軀體功能、疼痛、疲倦、失眠、惡心和嘔吐、腹瀉和總體健康情況評分的改善幅度均顯著大于對照組，說明兩藥聯合應用可更為顯著地改善生活質量。在毒副反應方面，觀察組白細胞減少≥Ⅲ度和肝功能損害≥Ⅱ度的發(fā)生率顯著高于對照組，進一步說明兩藥合用對肝功能損害的改善作用，而康艾注射液的升白細胞作用可能減輕了患者化療后白細胞減少的毒副反應。

綜上所述，恩替卡韋聯合康艾注射液治療HBV相關性肝癌，可有效改善肝動脈栓塞化療后的肝功能損害，抑制HBV DNA復制，減輕毒副反應，從而改善患者生活質量。

[1] Liu WC,Liu QY. Molecular mechanisms of gender disparity in hepatitis B virus-associated hepatocellular carcinoma[J]. World J Gastroenterol,2014,20(20):6252-6261

[2] 許明妍,蘭英華,李用國. 核苷(酸)類似物抗病毒治療對乙型肝炎相關性肝癌發(fā)生的影響[J]. 中華肝臟病雜志,2014,22(4):312-314

[3] Lim YS,Han S,Heo NY,et al. Mortality, liver transplantation,and hepatocellular carcinoma among patients with chronic hepatitis B treated with entecavir vs lamivudine[J]. Gastroenterology,2014,147(1):152-161

[4] 夏歡. HBV相關性肝癌的抗病毒研究現狀[J]. 實用癌癥雜志,2012,27(4):429-431

[5] 李程,王永康,王昌源,等. 乙型肝炎病毒X抗原表達與肝細胞凋亡的相關性[J]. 中華肝臟病雜志,2013,21(4):252-256

[6] 周文興,呂國良,劉馨. 核苷類藥物在乙型肝炎后肝硬化治療中的療效分析[J]. 中國生化藥物雜志,2012,33(2):170-172

[7] 周培,陳輝,王魯文,等. 恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝硬化失代償期患者的近期療效及安全性[J]. 中西醫(yī)結合肝病雜志,2014,24(1):27-30

[8] 胥正敏,鄢佳程,李賢富,等. 黃芪總黃酮對人體正常細胞和腫瘤細胞輻射防護作用的差異性研究[J]. 中華放射醫(yī)學與防護雜志,2011,31(3):282-285

[9] 賀云龍,趙春波,鄂明艷,等. 人參皂苷Rg3抗腫瘤作用機制的研究進展[J]. 現代生物醫(yī)學進展,2013,13(17):3397-3400

[10] 王馭風,居會祥,錢衛(wèi),等. 苦參素葡萄糖注射液聯合恩替卡韋分散片治療慢性乙型肝炎的臨床觀察[J]. 湖北中醫(yī)藥大學學報,2014,16(6):24-26

[11] 李尚日,姚輝,鄧星. 康艾注射液對原發(fā)性肝癌患者肝動脈化療栓塞術后免疫功能的影響[J]. 中西醫(yī)結合肝病雜志,2013,23(6):365-367

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.30.021

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2015-05-10