莫西沙星聯(lián)合卷曲霉素治療耐多藥肺結核的療效及對細胞免疫功能的影響

溫俊霞,安賀娟,張進明,王 菁

(1. 河北省胸科醫(yī)院,河北 石家莊 050041；2. 河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院，河北 石家莊 050019；3. 河北省石家莊市第一醫(yī)院，河北 石家莊 050011)

莫西沙星聯(lián)合卷曲霉素治療耐多藥肺結核的療效及對細胞免疫功能的影響

溫俊霞1,安賀娟1,張進明2,王 菁3

(1. 河北省胸科醫(yī)院,河北 石家莊 050041；2. 河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院，河北 石家莊 050019；3. 河北省石家莊市第一醫(yī)院，河北 石家莊 050011)

目的研究莫西沙星聯(lián)合卷曲霉素治療耐多藥肺結核的療效及對患者免疫功能的影響。方法選取接受耐多藥肺結核治療的108例患者為研究對象，按照患者治療方式不同分為觀察組和對照組。觀察組采用莫西沙星聯(lián)合卷曲霉素化療，對照組采用左氧氟沙星聯(lián)合卷曲霉素化療。分別檢測2組治療前后外周血CD4+CD25+CD127low調節(jié)性T細胞和IL-17表達水平，比較2組痰菌轉陰、病灶吸收和空洞閉合狀況、不良反應率。結果治療后觀察組外周血CD4+CD25+CD127low調節(jié)性T細胞表達明顯低于對照組，IL-17表達水平明顯高于對照組(P<0.05)。觀察組痰菌轉陰率、病灶吸收好轉率和空洞縮小明顯好于對照組(P均<0.05)，觀察組痰菌轉陰時間、癥狀改善時間顯著短于對照組(P均<0.05)，2組不良反應率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論莫西沙星聯(lián)合卷曲霉素治療耐多藥肺結核能夠有效調節(jié)CD4+CD25+CD127low調節(jié)性T細胞和IL-17表達水平，改善免疫功能，療效顯著，同時不良反應少，具有較高臨床推廣價值。

耐多藥肺結核；莫西沙星；卷曲霉素；免疫功能

結核病是我國常見的慢性傳染性疾病，由于其傳染性強和危害性高而對社會公眾造成了嚴重威脅。結核菌耐藥性的產(chǎn)生使得結核病得以擴散。耐多藥結核病是指對至少2種以上抗結核藥物產(chǎn)生耐藥的結核病[1]。目前，莫西沙星等化療藥物在耐多藥結核病的治療中得到了廣泛應用。莫西沙星是一種新一代氟喹諾酮類抗生素，具有吸收好、滲透性強、不良反應少的優(yōu)點[2]。卷曲霉素是一種環(huán)多肽類藥物，能夠抑制細菌DNA的復制，殺滅結核分枝桿菌[3]。兩者聯(lián)合應用能夠發(fā)揮協(xié)同作用，提高治療效果。本研究針對收治的耐多藥肺結核患者采用莫西沙星聯(lián)合卷曲霉素治療，通過比較患者治療效果和免疫功能變化，評價莫西沙星聯(lián)合卷曲霉素治療耐多藥肺結核的療效，具體分析如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2012年6月—2014年9月河北省胸科醫(yī)院接診的108例耐多藥肺結核患者為研究對象，納入標準[4]：痰結核菌培養(yǎng)陽性；胸片檢查證實肺結核，出現(xiàn)結核浸潤病灶；病程不足3年，對2種以上抗結核藥物耐藥者；患者及其家屬簽署知情同意書。排除標準：肺結核合并肺外結核患者；心腎功能障礙患者；惡性腫瘤患者；心血管疾病患者；對化療藥物有嚴重不良反應的患者。按照治療方式不同將患者分為觀察組和對照組各54例。觀察組男31例，女23例；年齡29～68(46.72±11.38)歲；病程2～36(9.31±2.97)個月。對照組男30例，女24例；年齡30～67(45.83±11.17)歲；病程2～35(9.08±2.62)個月。2組性別、年齡、病程比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 觀察組采用莫西沙星聯(lián)合卷曲霉素治療?；煼桨福耗魃承?拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準字J20100158)口服，0.4 g/次，每日1次；卷曲霉素(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20055187)靜滴，0.75 g/次，每日1次；丙硫異煙胺(遼寧倍奇藥業(yè)有限公司，國藥準字H10983134)口服，0.2 g/次，每日3次；力克肺疾(重慶華邦制藥股份有限公司，國藥準字H50022019)口服，0.3 g/次，每日3次；吡嗪酰胺(安徽東盛制藥有限公司，國藥準字H34022731)口服，0.5 g/次，每日4次。強化期采用莫西沙星、卷曲霉素、丙硫異煙胺、力克肺疾、吡嗪酰胺化療3個月；鞏固期采用莫西沙星、丙硫異煙胺、力克肺疾、吡嗪酰胺化療9個月，總療程12個月。對照組采用左氧氟沙星聯(lián)合卷曲霉素治療。化療方案：左氧氟沙星(成都天銀制藥有限公司，國藥準字H20066521)口服，0.4 g/次，每日1次；其他化療藥物使用方法與觀察組相同。2組在化療過程中均采用葡醛內酯(吉林敖東集團大連藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H21022124)口服0.1 g/次，每日3次。并輔以營養(yǎng)支持治療。

1.3觀察指標 ①痰菌轉陰情況：治療12個月后結核菌培養(yǎng)1次和痰涂片查抗酸桿菌3次，痰涂片和痰培養(yǎng)均為陰性看作痰菌陰轉，記錄治療12個月后痰菌陰轉例數(shù)，計算陰轉率。②病灶吸收情況：治療后胸片檢查病灶吸收大于1/2為明顯吸收，病灶吸收小于1/2為吸收，病灶無改變?yōu)闊o變化；吸收好轉為明顯吸收與吸收之和。③空洞閉合情況：治療后胸片檢查空洞消失為閉合；空洞縮小大于1/2為縮??；空洞縮小小于1/2為不變；空洞縮小等于空洞閉合和縮小之和。分別抽取2組治療前、治療12個月后清晨空腹肘靜脈血6 mL，3 000 r/min離心5 min，分離血清，-80 ℃保存。選用單克隆抗體(美國BD公司提供)，參照克隆抗體說明書對細胞表面染色，用流式細胞儀分析染色結果。分析CD4+CD25+、CD4+CD25+CD127low調節(jié)性T細胞占CD4+T細胞的比率。選用人IL-17試劑盒(德國IBL公司提供)，采用ELISA法檢測血清IL-17水平，操作按照試劑盒說明書進行。比較治療前后2組CD4+CD25+CD127low調節(jié)性T細胞和IL-17表達水平變化。記錄2組痰菌轉陰的時間和癥狀改善時間，比較2組恢復速度。統(tǒng)計2組治療過程中心率過快、白細胞減少、肝功能損傷、腹瀉等不良反應發(fā)生例數(shù)，比較2組不良反應率差異。

1.4統(tǒng)計學方法 采用統(tǒng)計學軟件SPSS 21.0對所有數(shù)據(jù)資料進行統(tǒng)計學處理。計量資料采用均數(shù)±標準差表示，進行t檢驗；計數(shù)資料采用百分數(shù)(%)表示，進行卡方檢驗。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.12組治療前后T淋巴細胞免疫指標和IL-17水平比較 治療前，2組CD4+CD25+、CD4+CD25+CD127low調節(jié)性T細胞和IL-17表達水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。治療后，2組CD4+CD25+、CD4+CD25+CD127low調節(jié)性T細胞和IL-17表達水平均有顯著改善(P均<0.05)，且觀察組較對照組(P<0.05)更明顯。見表1。

表1 2組治療前后T淋巴細胞免疫指標和IL-17水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.22組痰菌轉陰率、病灶吸收和空洞閉合狀況比較 治療后，觀察組痰菌轉陰率、病灶吸收好轉率和空洞縮小率均明顯好于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組痰菌轉陰率、病灶吸收和空洞閉合狀況比較 例(%)

2.32組痰菌轉陰時間及癥狀改善時間比較 觀察組痰菌轉陰時間及癥狀改善時間均明顯短于對照組(P均<0.05)。見表3。

2.42組不良反應率比較 觀察組不良反應發(fā)生率為18%，對照組不良反應發(fā)生率為26%，2組比較差異無統(tǒng)計學意義(2=0.857，P>0.05)。見表4。

表3 2組痰菌轉陰時間、癥狀改善時間比較

表4 2組不良反應率比較 例(%)

3 討 論

耐多藥結核病是指對至少2種以上抗結核藥物產(chǎn)生耐藥的結核病，其發(fā)病原因主要為結核病的治療藥物使用不當或者未選擇有效治療藥物使得結核分枝桿菌轉變?yōu)槟退幘鶾5]。臨床上對耐多藥結核病的藥物治療是通過藥物化療殺死結核分枝桿菌，從而實現(xiàn)治療目的[6]。

莫西沙星是一種新型抗菌藥物，具有較好的抗菌活性，能夠殺死細胞內外耐藥結核桿菌，且耐藥性低。莫西沙星能夠通過抑制結核分枝桿菌的DNA復制和轉錄，而將結核桿菌殺死[7]。卷曲霉素是一種環(huán)多肽類藥物，能夠抑制細菌DNA的復制，殺滅結核分枝桿菌。研究表明莫西沙星聯(lián)合卷曲霉素治療效果更優(yōu)[8]。本研究中，觀察組采用莫西沙星聯(lián)合卷曲霉素化療后，痰菌轉陰率、灶吸收率、空洞改善率明顯高于對照組，且痰菌轉陰時間、癥狀好轉時間明顯短于對照組，表明莫西沙星治療耐多藥肺結核的療效更為顯著。

結核病發(fā)病與人體機體免疫功能異常密切相關[9]。人體中細胞免疫參與肺結核的免疫應答反應，T淋巴細胞介導的細胞免疫對于結核病的免疫功能具有重要影響[10]。CD4+T淋巴細胞內亞群的免疫平衡狀態(tài)調節(jié)影響結核病的耐藥性。CD4+CD25+T淋巴細胞能對Th細胞免疫反應形成保護性抑制，減輕過強免疫反應對機體的損害。機體受結核分枝桿菌感染后免疫反應強烈，CD4+CD25+T淋巴細胞對Th細胞免疫反應保護性抑制使CD4+CD25+表達水平升高[11]。CD4+CD25+CD127low調節(jié)性T細胞能夠更有效地反映CD4+CD25+T淋巴細胞介導細胞免疫功能。本研究中，2組化療前CD4+CD25+CD127low調節(jié)性T細胞表達水平比較差異無統(tǒng)計學意義，觀察組化療后CD4+CD25+CD127low調節(jié)性T細胞表達水平明顯低于對照組，表明莫西沙星聯(lián)合卷曲霉素化療能夠更有效治療耐多藥肺結核，促進機體免疫功能恢復。Th17T淋巴細胞在結核發(fā)生發(fā)展過程中具有重要的免疫作用。IL-7是Th17細胞分泌的促炎癥細胞因子，能夠有效介導病變的組織炎癥反應，促進免疫應答[12]。結核發(fā)病時，Th17細胞應答受到抑制，無法產(chǎn)生有效的保護性免疫反應，因此IL-17表達水平明顯低于健康者。本研究中，觀察組治療后IL-17表達水平明顯高于對照組，表明莫西沙星聯(lián)合卷曲霉素化療能夠有效調節(jié)IL-17表達水平，減輕炎癥反應。

綜上所述，在耐多藥肺結核的治療中采用莫西沙星聯(lián)合卷曲霉素治療能夠有效調節(jié)CD4+CD25+CD127low調節(jié)性T細胞和IL-17表達水平，改善免疫功能，同時痰菌轉陰率高，病灶吸收好，恢復時間快且不良反應少，有較高臨床推廣價值。

[1] 趙冬梅，楊成，李婷，等. 196例耐多藥肺結核應用含大環(huán)內酯卷曲霉素及其他抗結核藥物的臨床觀察[J]. 中國醫(yī)藥科學,2014,4(16)：75-77

[2] 梁麗麗，劉新，馬蕓. 聯(lián)合應用莫西沙星或左氧氟沙星治療耐多藥肺結核療效研究[J]. 中國全科醫(yī)學，2011,14(13):1451-1458

[3] 田玉娟. 卷曲霉素聯(lián)合左氧氟沙星治療耐多藥肺結核的療效觀察[J]. 中國現(xiàn)代藥物應用，2013,7(7):43-44

[4] 劉桂華，衣華. 左氧氟沙星聯(lián)合生脈散治療耐多藥肺結核20例[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志，2009,18(13)：1449

[5] 張建旭，趙鋒輝. 國內卷曲霉素聯(lián)合左氧氟沙星治療耐藥肺結核療效和安全性的meta分析[J]. 中國臨床研究，2010，19(18)：2252-2254

[6] 沈儉，顧鴻生，馮茜. 利福噴汀、左氧氟沙星聯(lián)合帕司煙肼治療耐多藥肺結核150例[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志，2010，19(18)：2252-2253

[7] 張玲莉，翟守恒，原艷明，等. 莫西沙星和奈替米星聯(lián)合方案治療耐多藥肺結核的近期療效觀察[J]. 臨床肺科雜志，2012，17(11)：2031-2032

[8] 蔡清河，林健雄，黃松武，等. 含卷曲霉素方案治療耐多藥肺結核療效觀察[J]. 海南醫(yī)學院學報，2013,19(9):1264-1266

[9] 艾學玲，沈桂秀. 金水寶膠囊對肺結核患者免疫功能的影響[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志，2013,22(23)：2583-2584

[10]ElFenniriL，ToossiZ,AungH，etal.Polyfunctionalmycobacteriumtuberculosis-specificeffectormemoryCD+TcellsatsitesofpleuralTB[J].Tuberculosis，2011，91(3)：224-230

[11]ChenX,ZhangM,LiaoM,etal.ReducedTh17responseinpatientswithtuberculosiscorrelateswithIL-6RexpressiononCD4+TCells[J].AmJRespirCritCareMed,2010,181(7):734-742

[12]PittaMU，RomanoA,CabantousS,etal.IL-17andIL- 22areassociatedwithprotectionagainsthumankalaczarcausedbyLeishmaniadonovani[J].JClinInvest，2009，119(8)：2379-2387

安賀娟，Tel:15633032661

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.30.015

R521

B

1008-8849(2015)30-3349-03

2015-04-25