局部進(jìn)展期胃癌根治術(shù)后三維適形放療聯(lián)合同期化療與單純化療的對(duì)比研究

劉廣國(guó)，肖仕明，趙清梅，陳 娟

(川北醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院/四川綿陽(yáng)四〇四醫(yī)院,四川 綿陽(yáng) 621000)

局部進(jìn)展期胃癌根治術(shù)后三維適形放療聯(lián)合同期化療與單純化療的對(duì)比研究

劉廣國(guó)，肖仕明，趙清梅，陳 娟

(川北醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院/四川綿陽(yáng)四〇四醫(yī)院,四川 綿陽(yáng) 621000)

目的比較局部進(jìn)展期胃癌根治術(shù)后三維適形放療聯(lián)合同期化療與單純化療的療效及安全性。方法將76例擬行胃癌根治術(shù)的病理診斷為Ⅱ～Ⅳ期的患者隨機(jī)分為2組，觀察組38例術(shù)后給予三維適形放療聯(lián)合S-LOX方案化療，對(duì)照組38例僅給予S-LOX方案化療?；煼桨笧閵W沙利鉑130mg/m2靜滴第1，8天，替吉奧膠囊40mg/m22次/d口服第1—14天，3周為1個(gè)周期，共6個(gè)周期。R0術(shù)后總放療劑量45Gy/25次,R1術(shù)后殘存區(qū)瘤床局部加量6～10Gy。結(jié)果76例患者均完成治療。觀察組1，2，3年累積總體生存率分別為92%，82%和55%，中位生存時(shí)間33.1個(gè)月；對(duì)照組分別為82%，63%和45%，中位生存時(shí)間27.6個(gè)月。2組總體生存曲線比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組1，2，3年無(wú)疾病進(jìn)展生存率分別是74%，63%和29%，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間26.6個(gè)月；對(duì)照組分別是55%，34%和5%，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間19.3個(gè)月。2組無(wú)進(jìn)展生存曲線比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制和消化道反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論局部進(jìn)展期胃癌根治術(shù)后同步放化療可提高近期療效，延長(zhǎng)患者的疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間，不良反應(yīng)患者可以耐受，值得推廣應(yīng)用。

胃腫瘤；根治手術(shù)；三維適形放療；化療

胃癌是我國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤，根治性手術(shù)(R0切除)是胃癌治愈的唯一手段， 其中D2淋巴結(jié)清掃術(shù)是其標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式[1]。但對(duì)術(shù)前臨床考慮為R0切除患者的局部進(jìn)展期胃癌，術(shù)后病檢往往是R1切除，且術(shù)后局部復(fù)發(fā)率高。因此單手術(shù)效果并不理想,而新輔助治療具有術(shù)前放療、術(shù)中化療、術(shù)后放化療以及靶向藥物治療等多樣性,而術(shù)后的放療在提高局部控制率、長(zhǎng)期生存率及姑息減癥治療等方面有明顯的療效[2]；而美國(guó)的INT0116試驗(yàn)放療方式采用前后對(duì)穿(AP-PA照射方式)，其結(jié)果仍顯示術(shù)后同期放化療可提高局部晚期胃癌的長(zhǎng)期生存率。但既往因前后野的常規(guī)放療聯(lián)合DF方案(順鉑+5-Fu)輔助化療不良反應(yīng)重，導(dǎo)致絕大部分患者不能耐受。近年隨著放療技術(shù)的發(fā)展及化療新藥的出現(xiàn)，尤其三維適形放療技術(shù)的推廣應(yīng)用，新一代的5-Fu類(lèi)化療藥S-1在胃癌化療中普遍應(yīng)用[3]并在胃癌放化療中顯示出較好的療效，且降低了不良反應(yīng)[4-6]。2008年1月—2010年1月筆者觀察了進(jìn)展期胃癌D2術(shù)后患者采取三維適形放療(3D-CRT)聯(lián)合S-LOX方案化療的效果及不良反應(yīng)發(fā)生情況，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇上述時(shí)期本院收治的胃癌根治術(shù)后(D2淋巴結(jié)清掃，R0、R1切除)患者76例，年齡≤75歲，功能狀態(tài)PS評(píng)分0～2分，TNM分期(UICC2002-AJCC第7版)Ⅱ～Ⅳ期。將患者隨機(jī)分為2組：觀察組38例，男21例，女17例；年齡(57.39±9.236)歲；腫瘤位于食管胃結(jié)合部7例，胃體15例，胃竇部7例；TNM分期Ⅱ期7例，Ⅲ～Ⅳ期31例；病理分型為腺癌31例，腺鱗癌、未分化癌及其他7例；高分化4例，中低分化25例，未分化癌及其他9例；術(shù)后手術(shù)分級(jí)R0 34例，R1 4例。對(duì)照組38例，男19例，女19例；年齡(58.16±7.9)歲；腫瘤位于食管胃結(jié)合部8例，胃體16例，胃竇部14例；TNM分期Ⅱ期6例，Ⅲ～Ⅳ期32例；病理分型為腺癌29例，腺鱗癌、未分化癌及其他9例；高分化5例，中低分化26例，未分化7例；R0 35例，R1 3例。2組年齡、性別、腫瘤部位、TNM分期、病理分型及分級(jí)等比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 對(duì)照組于術(shù)后5周左右開(kāi)始接受S-LOX方案化療：奧沙利鉑130 mg/m2第1天靜脈滴注，替吉奧膠囊40 mg/m22次/d口服第1—14天，21d為1個(gè)周期，共6個(gè)周期。觀察組于術(shù)后5周左右開(kāi)始化療，方案同對(duì)照組。并于化療前1周制定3D-CRT計(jì)劃：體模固定、CT模擬定位CT掃描前空腹6 h，半小時(shí)前口服泛影葡胺20 mL加350 mL水顯示殘胃及小腸，在層厚0.5 cm的CT圖像上逐層勾畫(huà)靶區(qū)和重要器官。術(shù)后臨床靶區(qū)(CTV)包括殘胃、瘤床及淋巴結(jié)區(qū)域，外放1.0 cm為計(jì)劃靶區(qū)(PTV)，并依據(jù)具體情況調(diào)整。使用Pinnacal三維計(jì)劃系統(tǒng)(TPS)，設(shè)計(jì)3～5個(gè)照射野，所有計(jì)劃均應(yīng)用西門(mén)子6 MV X射線直線加速器及多葉光柵實(shí)施，每次放療前除不口服泛影葡胺外，均進(jìn)行同樣腸道準(zhǔn)備。其中R0術(shù)后放療靶區(qū)包括胃淋巴引流區(qū)域如胃周、胃左動(dòng)脈、肝門(mén)、脾門(mén)、胃十二場(chǎng)韌帶、胰周淋巴結(jié)、腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)，不包括腹膜、殘胃及吻合口。具體依據(jù)腫瘤部位確定，賁門(mén)或近1/3病變，如累及的淋巴結(jié)少，對(duì)幽門(mén)上下或胰十二指腸韌帶可選擇性勾畫(huà)，不需要照射腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)；胃體部、胃竇及幽門(mén)部病變不照射脾門(mén)淋巴結(jié)。R1術(shù)后放療靶區(qū)還包括瘤床殘存灶。R0術(shù)后給予處方劑量45 Gy/25次，1.8 Gy/(次·d),每周5次。R1術(shù)后瘤床殘存區(qū)補(bǔ)量6～10 Gy。

1.3療效評(píng)價(jià) 評(píng)價(jià)指標(biāo)為總生存率(OS)，總生存時(shí)間，無(wú)疾病進(jìn)展生存率(PFS)，無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間。采用RTOG標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)放療不良反應(yīng)，采用WHO標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)化療毒副反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1治療完成情況 患者均完成治療，觀察組6例因同時(shí)出現(xiàn)Ⅲ度血液學(xué)毒性及消化道反應(yīng)推遲第28天的同期化療，對(duì)照組僅有2例同時(shí)出現(xiàn)Ⅲ度血液學(xué)毒性及消化道反應(yīng)推遲第28天的化療。

2.2隨訪情況 采用電話隨訪，截止2012年9月，中位隨訪時(shí)間31個(gè)月，隨訪率100%。

2.3臨床療效 觀察組38例中治療滿(mǎn)3年者20例， 1，2，3年累積總體生存率分別為92%(35/38)，82%(31/38)和55%(21/38)，中位生存時(shí)間33.1個(gè)月；對(duì)照組分別為82%(31/38)，63%(24/38)和45%(17/38)，中位生存時(shí)間27.6個(gè)月。2組總體生存曲線比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=2.509，P=0.113)。見(jiàn)圖1。觀察組1，2，3年無(wú)疾病進(jìn)展生存率分別是74%(28/38)，63%(24/38)和29%(11/38)，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間26.6個(gè)月；對(duì)照組分別是55%(21/38)，34%(13/38)和5%(2/38)，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間19.3個(gè)月。2組無(wú)進(jìn)展生存曲線比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=7.568，P=0.006)。見(jiàn)圖2。

圖1 2組總體生存曲線

2.4不良反應(yīng) 觀察組發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制7例(18%)，對(duì)照組4例(10%)，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=0.953，P=0.329)；觀察組發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度消化道反應(yīng)5例(13%)，對(duì)照組3例(3%)，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(校正2=0.139，P=0.709)。消化道反應(yīng)主要是上腹部不適、惡心伴或不伴有嘔吐，經(jīng)預(yù)防或加強(qiáng)止吐等對(duì)癥治療后，患者均能耐受治療。所有病例無(wú)明顯肝腎功能損傷。觀察組及對(duì)照組分別有4例及2例患者出現(xiàn)一過(guò)性周?chē)窠?jīng)炎，主要表現(xiàn)為手指、足趾尖麻木感，考慮可能為化療藥的神經(jīng)毒性所致，予口服B族維生素治療及加強(qiáng)鍛煉后緩解。

圖2 2組無(wú)進(jìn)展生存曲線

3 討 論

手術(shù)是局部進(jìn)展期胃癌最有效的治療方法，但對(duì)于腫瘤突破漿膜或有陽(yáng)性淋巴結(jié)的胃癌患者，即使經(jīng)過(guò)根治術(shù)后，仍有50%以上因局部復(fù)發(fā)導(dǎo)致治療失敗。為進(jìn)一步提高胃癌治療的療效及患者的生存時(shí)間，需要手術(shù)、放療及化療等綜合治療。以往認(rèn)為胃癌對(duì)放射線不敏感，且常規(guī)放療照射范圍大、不良反應(yīng)重，大多數(shù)患者難以耐受。但是近年隨著放射生物學(xué)、放射物及放療技術(shù)進(jìn)展，以及美國(guó)放射腫瘤學(xué)會(huì)西南協(xié)作組INT0116試驗(yàn)研究結(jié)果證實(shí)，即使采用前后對(duì)穿放療方式的局部進(jìn)展期胃癌術(shù)后輔助放化療組的長(zhǎng)期生存率顯著高于術(shù)后輔助化療和單純手術(shù)組，特別是對(duì)于高危復(fù)發(fā)的胃癌患者，術(shù)后輔以放療和化療已成為一種常規(guī)的治療手段[7]。但由于各個(gè)地區(qū)、醫(yī)院及治療中心采取放療的方式、照射劑量，化療的方案及用藥的強(qiáng)度不同，有20%以上的患者不能完成治療，限制了其應(yīng)用[8]。隨著放療技術(shù)的不斷發(fā)展，3D-CRT的臨床腫瘤疾病應(yīng)用范圍日益拓展，3D-CRT降低重要器官受量，提高腫瘤靶區(qū)局部劑量、劑量分布與腫瘤靶區(qū)形狀一致，通過(guò)多野共面、非共面照射，使腫瘤靶區(qū)受到較高劑量照射，同時(shí)降低周?chē)＝M織、器官照射劑量。有研究表明，3D-CRT技術(shù)在沒(méi)有提高正常組織平均受量的情況下，提高了對(duì)腫瘤靶區(qū)潛在劑量擴(kuò)增5～10 Gy的可能，因此有希望增加腫瘤局部控制率15%～25%[9-11]。

替吉奧是一種氟尿嘧啶類(lèi)新型的口服復(fù)方化療藥，其成分為替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀。替加氟是5-Fu的前體物質(zhì)，口服后能在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-Fu；吉美嘧啶能夠抑制5-Fu的分解代謝，有助于保持5-Fu的血藥濃度；奧替拉西鉀能特異性抑制腸道黏膜細(xì)胞內(nèi)乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶，阻斷5-Fu磷酸化減輕其引起的消化道毒性[12]。奧沙利鉑為三代鉑類(lèi)藥物，與順鉑相比，其心、腎、耳毒性及消化道反應(yīng)輕；血液學(xué)毒性小于卡鉑。因此近年來(lái)替吉奧膠囊在日本已推薦為胃癌等消化道腫瘤的一線化療藥，而以?shī)W沙利鉑聯(lián)合5-Fu的FOLFOX方案也成為NCCN指南中治療晚期胃癌的一線化療方案之一。

本研究結(jié)果顯示，中位隨訪31個(gè)月，觀察組的1，2，3年總體生存率明顯高于優(yōu)于對(duì)照組，但是總體生存曲線2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與本研究病例數(shù)偏少、隨訪時(shí)間較短有關(guān)。而觀察組無(wú)疾病進(jìn)展生存率明顯高于對(duì)照組，提示放療在控制局部復(fù)發(fā)中起到不可替代的作用，術(shù)后放療可以控制瘤床周?chē)赡苡械奈⑿∞D(zhuǎn)移灶，降低局部復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)了患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間。不良反應(yīng)方面，2組的胃腸道反應(yīng)及血液學(xué)毒性反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示分別于放療前6 h禁食，30 min飲水350 mL的相對(duì)殘胃等充盈模式的3D-CRT，使得瘤床靶區(qū)位置相對(duì)固定，每次靶區(qū)受照射劑量相對(duì)固定，周?chē)匾M織器官受照射劑量減低，沒(méi)有明顯增加治療的不良反應(yīng)，患者均能耐受。與常規(guī)放療相比3D-CRT既減輕了放療反應(yīng)，又提高了患者的療效；與調(diào)強(qiáng)放療相比其既保證了療效又減輕患者的治療費(fèi)用。

綜上所述，進(jìn)展期胃癌術(shù)后實(shí)施3D-CRT聯(lián)合同期化療，與常規(guī)化療相比可提高近期療效，延長(zhǎng)患者的疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間，不良反應(yīng)患者可以耐受，值得在臨床上推廣應(yīng)用。然而本研究病例數(shù)較少，隨訪期短，有待更多的大樣本臨床隨機(jī)分組研究來(lái)證實(shí)。

[1] Songun I,Petter H,Kranenbarg EM，et al. Surgical treatment of gastric cancer：15-year follow-up result of the randomised nationwide Dutch D1D2trial[J]. Lancet Oncol,2010,11(5):439-449

[2] 張永康. 局部進(jìn)展期胃癌的治療進(jìn)展[J]. 安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，48(8):992-994;封3

[3] Sasako M,Sakuramoto S,Katai H,et al. Five-year outcomes of a randomized phase III trial comparing adjuvant chemotherapy with S-1 versus surgery alone in stage II or III gastric cancer[J]. J Clin Oncol,2011,29(33)：4387-4393

[4] 湯釗猷. 現(xiàn)代腫瘤學(xué)[M]. 上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2011:845-890

[5] 胡偉剛，章真，徐志勇，等. 三維適形與調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)在胃癌術(shù)后放療中的劑量學(xué)比較[J]. 中華放射腫瘤學(xué)雜志，2007,16(4):273-276

[6] 孫燕. 內(nèi)科內(nèi)科腫瘤[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2001:555-557

[7] Schuhmacher CC,Novotny AA,Meyer HJ，et al. Treatment of gastric cancer beyond current guideline: state of the art[J]. Chirurg,2013,84(4):310-315

[8] 褚大同. 當(dāng)代腫瘤內(nèi)科治療方案評(píng)價(jià)[M]. 2版. 北京：北京大學(xué)出版社，2004:100-101

[9] Lernt T,Coonsemans W,Decker G,et al. Extended surgery forcancer of the esophagus and gastroesophageal junction[J]. Surg Res,2004,117(1):58-63

[10] Bedford JL,Viviers L,Guzel Z,et al. A quantitative treatment planning study evaluating the potential of dose escalation in conformal radiotherapy of the esophagus[J]. Radiother Oncol,2000,57(2):183-193

[11]KimS,LimDH,LeeJ,etal.Anobservationalstudysuggestingclinicalbenefitforadjuvantpostoperativechemoradiationinapopulationofover500casesaftergastricresectionwithD2nodaldissectionforadenocarcinomaofthestomach[J].IntJRadiaOncolBiolPhys,2005,63(5):1279-1285

[12]GuoRP,ZhongC,ShiM,etal.Clincalvalueofapoptosisandangiogenesisfactorsinestimatingtheprognosisofhepatocellularcarcinoma[J].JCancerResClinOncol,2006,132(9):547-555

Comparison of postoperative three-dimensional conformal radiotherapy combined with concurrent chemotherapy and chemotherapy alone in treatment of locally advanced gastric cancer

LIU Guangguo, XIAO Shiming, ZHAO Qingmei, CHEN Juan

Objective It is to compare the efficacy and safety of three-dimensional conformal radiotherapy (3D-RCT) combine with concurrent chemotherapy and chemotherapy alone for advanced gastric cancer. Methods 76 cases of patients with gastric cancer undergoing radical gastrectomy as pathologically staged II to IV were divided into two groups with 38 cases in each group. The cases were treated with 3D-RCT combined with concurrent chemotherapy in observation group and with the same chemotherapy alone in control group. The chemotherapy regimen: oxaliplatin 130 mg/m2intravenous infusion in the 1st and 8th day; oral administration of 40 mg/m2of S-1 capsules 2 times/day from the 1st day to the 14th day; 3 weeks as a cycle and were treated for six cycles. The R0 cases were irradiated with a total dose of 45 Gy/25 times. The R1 cases of residual area tumor bed were added 10 Gy amount. Results All 76 patients completed treatment. The observation group of overall survival rate of 1-, 2- and 3- year was 92%, 82% and 56% respectively, the median survival period was 33.1 months; the control group of overall survival rate of 1-, 2- and 3- year was 82%, 63% and 45% respectively, the median survival period was 27.6 months. There was no significant difference in overall survival between 2 groups (P>0.05). The progression free survival of 1-, 2- and 3- year was 74%, 63% and 29% respectively in observation group, the median progression free survival was 26.6 months; and it was 55%, 32% and 5% respectively in the control group, the median progression free survival was 19.3 months. There was significant difference in progression free survival curve between the both groups (P<0.05). There was no significant difference in the rate of bone marrow inhibition of III to IV degrees and digestive tract reaction between the both groups (P>0.05). Conclusion The chemotherapy combined with 3D-CRD in postoperative of locally advanced gastric cancer can improve short-term effects, prolong the survival time of patients, and the adverse reaction can be tolerated, so it is worthy of popularization and application.

stomach neoplasm; radical operation; three-dimensional conformal radiotherapy; chemotherapy

劉廣國(guó)，男，主治醫(yī)師，從事腫瘤臨床放化療。

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.30.005

R735.2

A

1008-8849(2015)30-3321-04

2014-12-15

(The Second Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College /Sichuan Mianyang 404 Hospital, Mianyang 621000, Sichuan, China)