風(fēng)痹方聯(lián)合柳氮磺胺吡啶治療活動期強(qiáng)直性脊柱炎的臨床研究

何東初，余遞鏵

(廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院，湖北 武漢 430070)

風(fēng)痹方聯(lián)合柳氮磺胺吡啶治療活動期強(qiáng)直性脊柱炎的臨床研究

何東初，余遞鏵

(廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院，湖北 武漢 430070)

[摘要]目的 觀察風(fēng)痹方聯(lián)合柳氮磺胺吡啶(SASP)治療強(qiáng)直性脊柱炎(AS)的臨床療效及安全性，并探討DKK-1在AS患者外周血中的表達(dá)及其臨床意義。方法 將64例AS患者隨機(jī)分為對照組32例和試驗組32例。對照組給予云克治療，試驗組給予SASP加中藥風(fēng)痹方治療，治療3個月后統(tǒng)計并比較2組的療效，觀察2組治療前后Schober試驗、指地距(FFD)、強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動指數(shù)(BASDAI)、CRP、ESR、DKK-1的變化情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 試驗組的中醫(yī)證候療效總有效率顯著高于對照組，且治療后試驗組Schober、FFD、BASDAI、CRP、ESR、DKK-1改善情況均優(yōu)于對照組(P均<0.05)。試驗組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05)。結(jié)論 風(fēng)痹方聯(lián)合SASP治療AS療效顯著，且不良反應(yīng)發(fā)生率低。

風(fēng)痹方；強(qiáng)直性脊柱炎；安全性；柳氮磺胺吡啶

強(qiáng)直性脊柱炎(AS)是慢性進(jìn)行性炎癥性疾病，以侵犯中軸關(guān)節(jié)為主，最終導(dǎo)致骨強(qiáng)直。本病多發(fā)于16～30歲青年人，我國AS的發(fā)病率約為0.3%[1]，致殘率高。AS的病因至今未明確，遺傳、感染、免疫、內(nèi)分泌及環(huán)境等各種因素都可能與疾病相關(guān)。2013年5月—2014年1月筆者觀察了風(fēng)痹方聯(lián)合柳氮磺胺吡啶治療AS患者的療效及對C反應(yīng)蛋白(CRP)、血沉(ESR)、DKK-1的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照1984年修訂的AS紐約標(biāo)準(zhǔn)：①下腰背痛持續(xù)至少3個月，活動后疼痛改善，休息不減輕；②腰椎在前后和側(cè)屈方向活動受限；③胸廓活動度小于同年齡和性別的正常值；④單側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎Ⅲ～Ⅳ級，或雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎Ⅱ～Ⅳ級。當(dāng)患者具備④并符合①②③條中的任何一條即可確診為AS。

1.1.2 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)新藥臨床研究指導(dǎo)原則》關(guān)于AS(濕熱痹阻型)癥狀制定。主癥：脊背、骶髂關(guān)節(jié)疼痛，腰脊活動受限，四肢關(guān)節(jié)紅腫熱痛，晨僵，低熱，目赤腫痛。次癥：身體困重，口干不欲飲，大便干，小便黃。舌脈：舌紅，苔黃膩，脈滑數(shù)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①入選病例符合上述西醫(yī)及中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡在16～70歲，男女不限；③6個月之內(nèi)未使用激素及其他免疫抑制劑者；④完善相關(guān)體格檢查及實驗室檢查；⑤知情同意，志愿受試，并簽署相關(guān)知情同意書。

1.3 一般資料 選擇我院中西醫(yī)結(jié)合科門診及住院的符合納入標(biāo)準(zhǔn)并順利完成研究的AS患者64例，采用隨機(jī)原則分為2組：試驗組32例，男27例，女5例；年齡18～63(33.2±12.77)歲；病程(51.9±58.82)個月(1個月～20年)。對照組32例，男28例，女4例；年齡16～70(32.9±13.44)歲；病程(61.9±69.66)個月(1個月～26年)。2組性別、年齡、病程比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.4 治療方法 對照組給予云克4支(200 mg/支)1次/d×10 d/月靜滴+SASP 500 mg 3次/d口服；試驗組給予SASP 500 mg 3次/d+中藥風(fēng)痹方[防己10 g、威靈仙20 g、土茯苓30 g、青風(fēng)藤30 g、蒼術(shù)15 g、黃柏15 g、芍藥20 g、桂枝10 g、知母10 g、忍冬藤30 g、乳香10 g、全蝎(制)3 g、沒藥10 g、延胡索10 g、牛膝15 g、甘草15 g，每日1劑]口服。2組均以3個月為1個療程。

1.5 觀察指標(biāo) ①療效性指標(biāo)：Schober試驗、指地距(FFD)、強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動指數(shù)(BASDAI)、中醫(yī)證候評分。②實驗室指標(biāo)：CRP、ESR、DKK-1采用ELISA試劑盒檢測。③骶髂關(guān)節(jié)磁共振分級。0級：無炎癥改變；Ⅰ級：骨髓局限性脂肪堆積和/或≤2處侵蝕和/或局限性軟骨下硬化；Ⅱ級：中度脂肪堆積和/或>2處無融合的侵蝕和/或中度軟骨下硬化；Ⅲ級：普遍脂肪堆積和/或嚴(yán)重軟骨下硬化，關(guān)節(jié)間隙假性擴(kuò)大和/或輕度部分強(qiáng)直；Ⅳ級：肯定強(qiáng)直。④安全性指標(biāo)：血尿便常規(guī)、肝腎功能。上述指標(biāo)在試驗開始前及1個療程結(jié)束后各統(tǒng)計1次，如試驗中患者出現(xiàn)不良反應(yīng)應(yīng)根據(jù)情況全面加查安全性指標(biāo)并記錄。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照2002年《中醫(yī)新藥臨床研究指導(dǎo)原則》關(guān)于AS分級量化標(biāo)準(zhǔn)制定，分為無、輕、中、重4級，主癥分別記0，2，4，6分，次癥分別記0，1，2，3分，舌脈不計分。臨床治愈：治療后中醫(yī)證候完全消失或基本消失，證候積分減少95%以上；顯效：中醫(yī)證候較前明顯改善，證候積分減少70%以上；有效：中醫(yī)證候較前部分好轉(zhuǎn)，證候積分減少30%以上；無效：中醫(yī)證候較前無明顯變化甚至加重，證候積分減少不足30%。以治愈+顯效+有效計算總有效率。

2 結(jié) 果

2.12組中醫(yī)證候療效比較 治療后試驗組的中醫(yī)證候療效有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療后中醫(yī)證候療效比較 例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.2 2組治療前后相關(guān)指標(biāo)比較 2組治療前Schober、FFD、BASDAI、CRP、ESR、DKK-1比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；2組治療后各指標(biāo)均較治療前明顯改善(P均<0.05)，且試驗組各指標(biāo)改善情況均優(yōu)于對照組(P均<0.05)。見表2。

2.3 2組治療前后骶髂關(guān)節(jié)磁共振分級比較 2組治療前骶髂關(guān)節(jié)磁共振分級比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后骶髂關(guān)節(jié)磁共振分級無明顯變化，2組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2.4 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況 研究期間，試驗組出現(xiàn)惡心不適1例，給予對癥處理后恢復(fù)正常。對照組出現(xiàn)肝功能異常2例，白細(xì)胞減少1例，胃腸道不適4例，給予對癥處理后恢復(fù)正常。上述患者均堅持完成1個療程治療。試驗組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.05)。

表2 2組治療前后相關(guān)指標(biāo)比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表3 2組治療前后骶髂關(guān)節(jié)磁共振分級比較 例

3 討 論

AS患者骨結(jié)構(gòu)改變主要包括炎癥所致骨侵蝕、骨侵蝕處由纖維組織修復(fù)及修復(fù)的組織被骨化3個過程。有文獻(xiàn)報道DKK-1阻滯劑可以預(yù)防腫瘤壞死因子介導(dǎo)的成骨細(xì)胞功能損傷和破骨細(xì)胞活動增強(qiáng)而使腫瘤壞死因子轉(zhuǎn)基因小鼠免受骨的炎癥破壞[4]。Uderhardt等[5]通過對小鼠關(guān)節(jié)炎模型的研究發(fā)現(xiàn)，使用DKK-1抗體阻斷小鼠關(guān)節(jié)腔內(nèi)DKK-1使骨侵蝕和破骨細(xì)胞數(shù)量顯著減少，并且顯著促進(jìn)了X型膠原蛋白的表達(dá)和肥厚性軟骨細(xì)胞的形成。Heiland等[6]研究顯示不伴有韌帶骨贅形成的AS患者血清DKK-1水平更高。說明阻斷DKK-1使Wnt信號增強(qiáng)繼而使新骨形成增加。Daoussis等[7]研究發(fā)現(xiàn)AS患者血清中DKK-1的含量顯著高于健康者，DKK-1作為一個骨量的調(diào)節(jié)者，在骨量減少時表達(dá)增高而在骨量較高時表達(dá)較低。這可能是由于高DKK-水平抑制了Wnt/β-catenin通路而使新骨的形成減少所致。Daoussis等[8]利用Jurkat T細(xì)胞研究血清中DKK-1的功能，發(fā)現(xiàn)AS血清中DKK-1的功能減低。Diarra等[9]用功能性ELISA研究證實AS患者血清中DKK-1和LRP5/6的結(jié)合能力下降。

AS活動期多見關(guān)節(jié)腫脹熱痛明顯，不能行走，舌質(zhì)紅，苔白膩或黃膩，脈滑數(shù)，這些都是體內(nèi)濕熱之邪作祟的外在表現(xiàn)。濕熱之邪，或因外感六淫邪氣而受，或因過食肥甘厚味而生，或年輕體盛體內(nèi)陽氣亢旺之時，風(fēng)寒濕邪從之而化或郁久而化。其在活動期AS的發(fā)病過程中占據(jù)重要地位，濕熱瘀毒膠結(jié)，郁滯腎臟和督脈是活動期AS的主要病機(jī)。另外AS活動期患者免疫功能亢進(jìn)?，F(xiàn)代藥理研究表明，清熱解毒除濕通絡(luò)藥能抗炎，調(diào)節(jié)免疫，抑制抗體產(chǎn)生等，治療活動期AS能取得理想療效。風(fēng)痹方所用藥物中防己、威靈仙、土茯苓和青風(fēng)藤為君藥，有清熱解毒、利濕除痹之功；黃柏清熱瀉火解毒，蒼術(shù)燥濕健脾，兩藥共用有二妙散之意，奏清熱燥濕之效。于靜等[10]研究顯示，黃柏和蒼術(shù)合用能改善關(guān)節(jié)炎動物炎癥指標(biāo)(IL-1、TNF-α)等，這對清除AS的感染誘因，抑制免疫反應(yīng)，減輕炎癥滲出，抑制肉芽組織及韌帶骨贅形成，阻止病情進(jìn)展有很大作用。全蝎搜風(fēng)通絡(luò)、竄筋透骨，治療頑痹；乳香、沒藥活血散瘀止痛，能抑制成纖維細(xì)胞增殖，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能。芍藥、桂枝、甘草有“外證得之調(diào)營衛(wèi)，內(nèi)證得之和陰陽”的功效，配牛膝補(bǔ)肝腎強(qiáng)筋骨，緩急止痛。諸藥合用，共收祛濕通絡(luò)止痛、調(diào)節(jié)免疫、抗菌、改善循環(huán)等功效，多靶點、多環(huán)節(jié)發(fā)揮作用。本研究結(jié)果顯示，試驗組總有效率高于對照組，治療后Schober、FFD、CRP、ESR、DKK-1改善情況均優(yōu)于對照組，且不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組。提示風(fēng)痹方聯(lián)合SASP治療AS療效好，風(fēng)痹方可能在一定程度上改善DKK-1的功能及其總的生物學(xué)效應(yīng)。進(jìn)一步結(jié)合對DKK-1的下游產(chǎn)物的研究有可能進(jìn)一步闡釋其在AS中的意義。

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10.3969/j.issn.1008-8849.2015.25.031

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1008-8849(2015)25-2817-03

2014-04-05