胎球蛋白A在非酒精性脂肪性肝病患者血清中的表達及作用機制探討

高 萍，郭延軍

(大慶油田總醫(yī)院，黑龍江 大慶 163411)

胎球蛋白A在非酒精性脂肪性肝病患者血清中的表達及作用機制探討

高 萍，郭延軍

(大慶油田總醫(yī)院，黑龍江 大慶 163411)

目的 探討胎球蛋白A在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者血清中的表達及作用機制。方法 選擇NAFLD患者85例作為NAFLD組，另選同期非NAFLD患者200例，其中100例肥胖者納入肥胖非NAFLD組(對照組Ⅰ)，100例非肥胖患者納入非肥胖非NAFLD組(對照組Ⅱ)。比較3組三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、空腹血糖(FBG)、空腹胰島素(FINS)和胎球蛋白A水平，并計算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，分析胎球蛋白A與各指標(biāo)間的相關(guān)性。對3組患者分別進行口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)，比較糖耐量水平的差異。結(jié)果NAFLD組及對照組Ⅰ體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腰臀比(WHR)、TG水平均顯著高于對照組Ⅱ(P均<0.01)，HDL-C水平均顯著低于對照組Ⅱ(P<0.05或P<0.01)；NAFLD組TG水平顯著高于對照組Ⅰ(P<0.01)。NAFLD組FINS、HOMA-IR和血清胎球蛋白A水平均顯著高于對照組Ⅰ和對照組Ⅱ(P均<0.01)。Pearson相關(guān)分析顯示，血清胎球蛋白A與FINS、HOMA-IR、TG均呈正相關(guān)。NAFLD組和對照組Ⅰ糖耐量正常率顯著低于對照組Ⅱ，空腹血糖受損、糖耐量降低和糖尿病檢出率顯著高于對照組Ⅱ(P<0.05或P<0.01)；NAFLD組糖耐量正常率顯著低于對照組Ⅰ(P<0.01)，空腹血糖受損檢出率顯著高于對照組Ⅰ(P均<0.05)。結(jié)論 胎球蛋白A在NAFLD的發(fā)生中扮演重要角色，這可能與其參與了胰島素抵抗過程，導(dǎo)致糖耐量受損相關(guān)。

胎球蛋白A；非酒精性脂肪性肝??；糖耐量異常；胰島素抵抗

由于居民生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的不斷改變，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已成為世界范圍內(nèi)重要的公共健康問題，無論是發(fā)達地區(qū)還是相對落后地區(qū)，其發(fā)病率均呈現(xiàn)明顯的逐年上升趨勢。該病的發(fā)病機制可能與肥胖、胰島素抵抗、脂聯(lián)素和瘦素等激素的分泌等有關(guān)，但至今仍未完全闡明。因此，對于NAFLD發(fā)病機制的研究是指導(dǎo)其治療的重要途徑。

NAFLD被認為是代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn)[1]，國外一些研究表明，存在于哺乳動物血清中的胎球蛋白A與脂肪肝的發(fā)生密切相關(guān)[2-3]，但國內(nèi)關(guān)于這方面的研究較少。為此本院對該問題進行了初步研究，以探討胎球蛋白A在NAFLD發(fā)病過程中可能的作用機制，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇我院消化內(nèi)科2013年12月—2014年12月收治的NAFLD患者85例作為NAFLD組。納入標(biāo)準(zhǔn)：

經(jīng)過病史詢問、臨床表現(xiàn)、體征和腹部B超或CT等檢查，符合中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組制定的《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)》[4]；年齡≥60歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)≥25kg/m2，腰臀比(WHR)男>0.9，女>0.85。另選同期至我院消化內(nèi)科門診就診的非NAFLD患者200例，其中100例肥胖患者納入肥胖非NAFLD組(對照組Ⅰ)，另外100例非肥胖患者納入非肥胖非NAFLD組(對照組Ⅱ)。對照組Ⅰ納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病史詢問、臨床表現(xiàn)、體征和腹部B超或CT等檢查后NAFLD診斷不成立；年齡≥60歲；BMI≥25kg/m2，WHR男>0.9，女>0.85。對照組Ⅱ納入標(biāo)準(zhǔn)：NAFLD診斷不成立；年齡≥60歲；BMI(18.5～24.99)kg/m2，WHR男≤0.9，女≤0.85。3組研究對象均知情同意并排除慢性病毒性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化等患者，合并有嚴重的心、肺、肝、腎功能損害患者，血液病以及確診的惡性腫瘤患者，孕期及哺乳期婦女。NAFLD組中男46例，女39例；年齡60～88(72.24±6.45)歲。對照組Ⅰ中男55例，女45例；年齡63～84(71.58±5.86)歲。對照組Ⅱ中男53例，女47例；年齡61～86(72.03±5.96)歲。3組性別、年齡比均差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，有可比性。

1.2 觀察方法 ①生化指標(biāo)。3組均由醫(yī)護人員告知其在試驗前1d避免高脂飲食，22:00以后禁食，次日清晨至我院采集空腹靜脈血，檢測三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、空腹血糖(FBG)、空腹胰島素(FINS)和胎球蛋白A水平。血脂、血糖指標(biāo)采用全自動生化分析儀進行檢測，胰島素檢測采用放射免疫法，胎球蛋白A的檢測采用ELISA免疫法。依據(jù)上述檢測結(jié)果，采用穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)評估胰島素抵抗程度，HOMA-IR=FBG×FINS/22.5，正常個體HOMA-IR為1。采用Perason相關(guān)性分析檢測胎球蛋白A與各指標(biāo)間的相關(guān)性。②糖耐量檢測。對3組對象分別進行口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)，醫(yī)護人員告知其在試驗前3d內(nèi)，每日碳水化合物攝入量不少于200g，試驗前1d晚22：00后禁食，試驗當(dāng)天清晨空腹口服含有75g無水葡萄糖粉的水250～300mL，5min內(nèi)服完，于服糖前和服糖后30min、1h、2h分別檢測靜脈血糖水平。FBG在3.9～6.1mmol/L，餐后1h達高峰，但<11.1mmol/L，2h后下降至<7.8mmol/L，3h后恢復(fù)至FBG水平為正常；FBG為6.1～7.0mmol/L時為空腹血糖受損；FBG<6.1mmol/L，餐后2h血糖(2hPG)為7.8～11.1mmol/L時為糖耐量降低；FBG≥7.0mmol/L和/或2hPG高于11.10mmol/L即診斷為2型糖尿病。比較3組對象糖耐量水平的差異。

2 結(jié) 果

2.1 BMI、WHR及血脂代謝水平 NAFLD組及對照組ⅠBMI、WHR、TG水平均顯著高于對照組Ⅱ(P均<0.01)，HDL-C水平均顯著低于對照組Ⅱ(P<0.05或P<0.01)；NAFLD組TG水平顯著高于對照組Ⅰ(P<0.01)，2組其余指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 血糖水平、胰島功能和胎球蛋白A水平 NAFLD組FINS、HOMA-IR和血清胎球蛋白A水平均顯著高于對照組Ⅰ和對照組Ⅱ(P均<0.01)，對照組Ⅰ和對照組Ⅱ比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；NAFLD組FPG顯著高于對照組Ⅱ(P<0.05)，NAFLD組與對照組Ⅰ以及對照組Ⅰ和對照組Ⅱ比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表2。

表1 3組BMI、WHR及血脂代謝水平比較

注：①與對照組Ⅱ比較，P<0.05；②與對照組Ⅱ比較，P<0.01；③與對照組Ⅰ比較，P<0.01。

表2 3組血糖水平、胰島功能和胎球蛋白A水平比較

注：①與對照組Ⅱ比較，P<0.05;②與對照組Ⅱ比較，P<0.01；③與對照組Ⅰ比較，P<0.01。

2.3 胎球蛋白A與各指標(biāo)的相關(guān)性 Pearson相關(guān)分析顯示，血清胎球蛋白A與FINS、HOMA-IR、TG均呈正相關(guān)(r=0.165，P<0.05；r=0.171，P<0.05；r=0.312，P<0.05)，與其余指標(biāo)之間未見明顯相關(guān)性(P均>0.05)。

2.4 糖耐量情況 NAFLD組和對照組Ⅰ糖耐量正常率顯著低于對照組Ⅱ，空腹血糖受損、糖耐量降低和糖尿病檢出率均顯著高于對照組Ⅱ(P<0.05或P<0.01)；NAFLD組糖耐量正常率顯著低于對照組Ⅰ(P<0.01)，空腹血糖受損檢出率顯著高于對照組Ⅰ(P<0.05)，糖耐量降低和糖尿病檢出率2組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表3。

3 討 論

表3 3組糖耐量情況比較 例(%)

注：①與對照組Ⅱ比較，P<0.05；②與對照組Ⅱ比較，P<0.01；③與對照組Ⅰ比較，P<0.05;④與對照組Ⅰ比較，P<0.01。

NAFLD是一種無過量飲酒史和其他已明確的損肝因素，以肝細胞脂肪變性和脂質(zhì)過度沉積為特征的臨床病理綜合征，依據(jù)疾病發(fā)展進程主要分為非酒精性單純性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝纖維化和肝硬化等。研究證實，我國發(fā)達地區(qū)如上海成人NAFLD的發(fā)病率已達到約53.5%[5]。在臨床上我們發(fā)現(xiàn)，慢性脂肪肝如果不及時診斷和治療，進展為肝纖維化和肝硬化甚至肝癌的風(fēng)險較大，因此對于該病的研究越來越受到醫(yī)學(xué)工作者的重視。

胎球蛋白A亦稱為α2-HS糖蛋白，最早于1944年在牛胎血清中分離獲得。胎球蛋白A主要在肝臟中表達，并通過血液到達相應(yīng)的靶器官而發(fā)揮作用。人體內(nèi)胎球蛋白A在骨組織中的含量最高，約為1 mg/g，其次為血液和腦脊液中，為300～600 ng/mL。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，該物質(zhì)在2型糖尿病及其合并癥以及代謝綜合征的發(fā)生和發(fā)展中扮演著重要角色[6]。

本研究中，筆者以老年NAFLD患者為研究對象，納入了年齡和BMI相匹配的肥胖非NAFLD患者以及年齡相匹配的非肥胖非NAFLD患者。結(jié)果顯示，血脂代謝、胰島功能水平以及胎球蛋白A水平在NAFLD發(fā)病中起到一定作用，進一步研究發(fā)現(xiàn)，血清胎球蛋白A與FINS、HOMA-IR、TG均呈正相關(guān)，提示該物質(zhì)與NAFLD具有密切相關(guān)性，而其作用機制可能是該物質(zhì)參與了胰島素抵抗過程。

胰島素抵抗是代謝綜合征發(fā)生和發(fā)展的重要中心環(huán)節(jié)，是該類疾病共同的生理基礎(chǔ)。機體產(chǎn)生胰島素抵抗的機制：由于各種原因?qū)е碌慕桓猩窠?jīng)興奮使得外周血管收縮，骨骼肌內(nèi)毛細血管床因此而關(guān)閉，使原本充足的血液供應(yīng)顯著減少，降低進入骨骼肌組織的葡萄糖和胰島素數(shù)量，阻礙機體對葡萄糖的攝取和利用，血糖水平隨之而升高，此時又可刺激更多胰島素的分泌，導(dǎo)致胰島素代謝紊亂，形成胰島素抵抗現(xiàn)象。任何對胰島素及胰島素受體結(jié)合，以及受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)過程有影響的因素均可導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生。胎球蛋白A是抗胰島素物質(zhì)，它可通過影響胰島素受體功能來阻斷胰島素的有絲分裂，特異性地抑制胰島素受體自身磷酸化，以調(diào)控胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)過程，導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生。近年來一些研究表明，在IR狀態(tài)下，胰島素抑制脂肪酶的功能顯著降低，血清游離脂肪酸的含量顯著升高，肝臟對其利用率下降，使得部分游離脂肪酸轉(zhuǎn)化為TG，導(dǎo)致肝臟脂肪大量蓄積，形成脂肪肝；而另一方面，增多的脂肪酸又可抑制胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)過程，加重胰島素抵抗的程度[7-8]。因此，血清胎球蛋白A通過參與胰島素抵抗的過程來促進NAFLD和發(fā)生和發(fā)展可能是成立的。

筆者進一步對3組的糖耐量情況進行比較，結(jié)果顯示，NAFLD組糖耐量正常率顯著低于年齡、BMI相匹配的肥胖非NAFLD組，空腹血糖受損檢出率顯著高于后者，說明糖耐量異常與NAFLD的關(guān)系密切，其機制可能為患者體內(nèi)胰島素分泌不足，肝細胞脂肪合成和排出失衡；另一方面肝臟中游離脂肪酸的含量升高，增加TG合成，而且游離脂肪酸本身就具有高細胞毒性，可導(dǎo)致炎性細胞浸潤和肝細胞變性壞死[9]。糖耐量異常的發(fā)生與遺傳因素以及其他各種引起胰島素抵抗的因素如年齡、飲食、體力活動、肥胖、各種心理情緒異常變化等均有一定相關(guān)性，因此可以說胰島素抵抗是糖耐量受損的主要原因。由此進一步說明，血清胎球蛋白A可能通過參與胰島素抵抗過程，導(dǎo)致糖耐量受損，從而引發(fā)NAFLD。

綜上所述，胎球蛋白A在NAFLD的發(fā)生中扮演重要角色，這一作用可能與其參與了胰島素抵抗過程，導(dǎo)致糖耐量受損相關(guān)，這為NAFLD的治療提供了新思路。關(guān)于胎球蛋白A參與NAFLD的發(fā)病過程還需進一步深入研究加以證實。

[1] 李運,徐肇敏,呂瑛,等. 胰島素抵抗與非酒精性脂肪肝的關(guān)系研究[J]. 南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報：自然科學(xué)版，2008,28(6)：787-789

[2] Haukeland JW,Dahl TB,Yndestad A,et al. Fetuin A in nonalcoholic fatty liver disease: in vivo and in vitro studies[J]. Eur J Endocrinol,2012,166(3):503-510

[3] Singh M,Sharma PK,Garg VK,et al. Role of fetuin-A in atherosclerosis associated with diabetic patients[J]. J Pharm Pharmacol,2012,64(12):1703-1708

[4] 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組. 非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)[J]. 中華肝臟病雜志,2010,18(3):163-166

[5] 趙紅梅,張潔,楊小青,等. 上海市陸家嘴地區(qū)公司職員非酒精性脂肪肝發(fā)病率及危險因素分析[J]. 同濟大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版,2012,33(5):110-114

[6] 鄭剛. 胎球蛋白A與代謝性疾病[J]. 世界臨床藥物,2014,35(1):42-44

[7] Ou HY,Yang YC,Wu HT,et al. Increased fetuin-A concentrations in impaired glucose tolerance with or without nonalcoholic fatty liver disease,but not impaired fasting glucose[J]. J Clin Endocrinol Metab,2012,97(12):4717-4723

[8] 李新征,陳寶炳,康云平. 非酒精性脂肪肝患者血清游離脂肪酸與胰島素抵抗的關(guān)系[J]. 檢驗醫(yī)學(xué),2012,27(1):48-49

[9] 楊文,于曉紅,王玉柱,等. 糖尿病和糖代謝異常/糖耐量異常與非酒精性脂肪肝的相關(guān)研究[J]. 胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志,2014,23(4):438-440

郭延軍，E-mail:18945251131@189.cn

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.24.011

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1008-8849(2015)24-2654-03

2015-01-10