小膠質(zhì)細(xì)胞在癲癇中的作用

李琦軍，吳永波，常軍英

(1. 河北省石家莊市第三醫(yī)院，河北 石家莊 050011；2. 河北省石家莊市公安局法醫(yī)損傷檢驗(yàn)鑒定室，河北 石家莊 050011)

小膠質(zhì)細(xì)胞在癲癇中的作用

李琦軍1，吳永波2，常軍英1

(1. 河北省石家莊市第三醫(yī)院，河北 石家莊 050011；2. 河北省石家莊市公安局法醫(yī)損傷檢驗(yàn)鑒定室，河北 石家莊 050011)

小膠質(zhì)細(xì)胞；癲癇；激活

癲癇是一種慢性、反復(fù)發(fā)作的以顱內(nèi)神經(jīng)元異常同步放電為基礎(chǔ)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，癲癇發(fā)作時(shí)，患者意識(shí)突然喪失會(huì)導(dǎo)致跌倒，發(fā)生外傷性損害，長(zhǎng)期癲癇也會(huì)導(dǎo)致精神障礙、智力衰退等嚴(yán)重威脅著人們的健康。持續(xù)的癲癇發(fā)作還會(huì)導(dǎo)致患者死亡。過(guò)去人們研究癲癇的重點(diǎn)在神經(jīng)元，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)細(xì)胞在癲癇發(fā)生中也扮演著重要角色[1]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中有3種膠質(zhì)細(xì)胞：星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的巨噬細(xì)胞，與免疫有著密切關(guān)系，是把神經(jīng)系統(tǒng)疾病與免疫反應(yīng)聯(lián)系起來(lái)的重要媒介。探討小膠質(zhì)細(xì)胞在癲癇發(fā)作中的作用機(jī)制，可以幫助尋找以小膠質(zhì)細(xì)胞為靶點(diǎn)的治療癲癇的新途徑。

1 小膠質(zhì)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能

小膠質(zhì)細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)分布很廣，是三種膠質(zhì)細(xì)胞中體積最小的一種，數(shù)量占膠質(zhì)細(xì)胞總數(shù)的15%左右，未激活時(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞胞體呈細(xì)長(zhǎng)或分支狀，細(xì)長(zhǎng)的分支上會(huì)有小的突起。在各種刺激因素下，小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)被激活而產(chǎn)生形態(tài)變化，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞體積增大，突起明顯變短，胞體變成圓形或桿形，繼續(xù)激活的話，小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)變?yōu)榘⒚装蜖?，并具有吞噬能力?/p>

對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞的起源現(xiàn)在還存在爭(zhēng)議，一種意見(jiàn)認(rèn)為小膠質(zhì)細(xì)胞起源于中胚層，包括腦膜中胚層、毛細(xì)血管壁周細(xì)胞和血液循環(huán)中的單核細(xì)胞；另一種意見(jiàn)是小膠質(zhì)細(xì)胞起源于外胚層。 Ling于1981年通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明，小膠質(zhì)細(xì)胞起源于血液循環(huán)中的單核細(xì)胞，單核細(xì)胞進(jìn)入發(fā)育中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)后轉(zhuǎn)變成具有吞噬能力的阿米巴樣小膠質(zhì)細(xì)胞。

小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的巨噬細(xì)胞,活化的小膠質(zhì)細(xì)胞與免疫關(guān)系密切。活化的小膠質(zhì)細(xì)胞可以通過(guò)直接作用和間接作用產(chǎn)生免疫效應(yīng)。直接作用是：①可以吞噬細(xì)胞碎片，起到巨噬細(xì)胞作用;②可以對(duì)刺激產(chǎn)生抗原，并能起到抗原遞呈作用；③可以激活T淋巴細(xì)胞，并產(chǎn)生一系列免疫反應(yīng)。間接作用是：產(chǎn)生各種神經(jīng)生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、趨化因子等，通過(guò)它們對(duì)中樞系統(tǒng)其他細(xì)胞起作用。不同功能狀態(tài)的小膠質(zhì)細(xì)胞免疫功能有很大差別。當(dāng)小膠質(zhì)細(xì)胞未被激活時(shí)，可以分泌少量生長(zhǎng)因子類(lèi)物質(zhì)，對(duì)維持神經(jīng)元的正常功能和存活有重要作用?；罨男∧z質(zhì)細(xì)胞除了分泌各種生長(zhǎng)因子外,早期釋放的轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子β(TGF-β)、白細(xì)胞介素(IL)-10,可以起到抗炎、促進(jìn)神經(jīng)恢復(fù)的作用；隨著炎癥反應(yīng)加重，小膠質(zhì)細(xì)胞還會(huì)分泌前炎癥因子IL-1、干擾素-α、(TNF-α)IL-12、IL-18和氧化亞氮(NO)等細(xì)胞毒性物質(zhì)，會(huì)對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用。

2 小膠質(zhì)細(xì)胞的激活與癲癇的關(guān)系

小膠質(zhì)細(xì)胞的反應(yīng)性激活以及隨后發(fā)生的各種變化對(duì)癲癇的發(fā)生有重要意義。小膠質(zhì)細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)起著免疫監(jiān)視功能，對(duì)內(nèi)環(huán)境變化非常敏感。癲癇模型中，在癲癇傳播區(qū)域的神經(jīng)元還未見(jiàn)明顯損傷時(shí)，此區(qū)域內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞已經(jīng)被激活。在小膠質(zhì)細(xì)胞激活的初期，會(huì)釋放一些對(duì)神經(jīng)元有保護(hù)作用的物質(zhì)，如TGF-β和IL-10等抗炎因子。TGF-β具有抗凋亡和神經(jīng)保護(hù)作用，IL-10也具細(xì)胞保護(hù)作用，說(shuō)明在癲癇初期受到刺激的小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)通過(guò)分泌一些有修復(fù)損傷能力的生長(zhǎng)因子以保護(hù)神經(jīng)元。在癲癇患者切除的標(biāo)本中可以看到在癲癇病灶區(qū)域小膠質(zhì)細(xì)胞增生明顯。小膠質(zhì)細(xì)胞活化后，會(huì)產(chǎn)生變形，變成阿米巴樣，并具有吞噬功能，能吞噬變性壞死的神經(jīng)細(xì)胞碎片?；罨蟮男∧z質(zhì)細(xì)胞遷移能力和抗原提呈能力都明顯增強(qiáng)，通過(guò)一系列功能變化介導(dǎo)神經(jīng)系統(tǒng)的免疫應(yīng)答，參與各種生理病理變化，這可能是膠質(zhì)細(xì)胞參與癲癇發(fā)病的免疫學(xué)機(jī)制。另一方面，癲癇的反復(fù)發(fā)作使激活的小膠質(zhì)細(xì)胞不斷分泌多種免疫效應(yīng)分子，如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α)、TGF-β、趨化因子、前列腺素、氧自由基(ROS)、蛋白酶、一氧化碳和興奮性氨基酸等，大量釋放的細(xì)胞因子和NO、興奮性氨基酸等毒性物質(zhì)相互影響，通過(guò)不同途徑作用于神經(jīng)元、其他膠質(zhì)細(xì)胞和血腦屏障，引起神經(jīng)元損傷，星形膠質(zhì)細(xì)胞激活，血腦屏障功能受損，進(jìn)而引起局部或廣泛中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，加重癲癇，并造成癲癇反復(fù)發(fā)作。由于癲癇的反復(fù)發(fā)作，受到刺激的小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)聚集、增生在一起，形成膠質(zhì)結(jié)節(jié)，并參與癲癇灶局部瘢痕組織的形成?；罨男∧z質(zhì)細(xì)胞釋放的生物活性物質(zhì)可以通過(guò)影響NMDA受體信號(hào)通路來(lái)抑制神經(jīng)元的呼吸鏈，導(dǎo)致神經(jīng)元ATP生成障礙。而這種能量代謝障礙會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和癲癇發(fā)作，癲癇發(fā)作的時(shí)間也與小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的生物活性物質(zhì)有關(guān)[1]。

3 小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞因子與癲癇

免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)之間有著密切關(guān)系，可以相互調(diào)節(jié)。神經(jīng)細(xì)胞分泌神經(jīng)遞質(zhì)可以作用于免疫系統(tǒng)，調(diào)節(jié)免疫功能。免疫系統(tǒng)可以產(chǎn)生各種有活性細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子作用于神經(jīng)細(xì)胞，使其合成和分泌某些神經(jīng)遞質(zhì)，神經(jīng)遞質(zhì)和受體結(jié)合后，改變細(xì)胞膜上離子通道的通透性和離子電流，改變突觸電位，影響細(xì)胞興奮性，參與癲癇形成。目前的資料表明，癲癇也是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性疾病，很多細(xì)胞因子參與其中[2]。

小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)內(nèi)的巨噬細(xì)胞，與癲癇有關(guān)的細(xì)胞因子很多都是由小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生。小膠質(zhì)細(xì)胞是把免疫和癲癇聯(lián)系起來(lái)的重要橋梁，它分泌的細(xì)胞因子在癲癇中起著重要作用。靜止小膠質(zhì)細(xì)胞只產(chǎn)生少量的神經(jīng)生長(zhǎng)因子。在受到刺激時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞能夠快速激活，分泌各種細(xì)胞因子及神經(jīng)毒性物質(zhì)，影響癲癇發(fā)生、發(fā)展。癲癇灶周?chē)男∧z質(zhì)細(xì)胞較其他部位的敏感，處于待活化狀態(tài)，當(dāng)癲癇發(fā)作時(shí)，能迅速活化，產(chǎn)生免疫效應(yīng)。研究表明，具有癲癇家族史的患者，癲癇灶周?chē)鶰CP-1、IL-6等炎性因子高表達(dá)，小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞也處于活化狀態(tài)[3]。

研究比較多的與小膠質(zhì)細(xì)胞有關(guān)的細(xì)胞因子包括白介素、腫瘤壞死因子等。白介素作為一種重要的細(xì)胞因子，參與神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)控，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的多種生理和病理機(jī)制起著重要調(diào)節(jié)作用。IL-1由星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞分泌,有IL-1α和IL-1β 2種亞類(lèi)。目前研究比較多的是IL-1β。癲癇發(fā)生后患者IL-1β水平升高，其可能通過(guò)參與炎癥反應(yīng)，對(duì)癲癇的發(fā)生起著促進(jìn)作用[4]。在高溫誘導(dǎo)大鼠驚厥的試驗(yàn)中，給予IL-1β可促進(jìn)驚厥發(fā)作[5]。當(dāng)體內(nèi)缺乏IL-10時(shí)易發(fā)生抗熱性驚厥；腦內(nèi)注射IL-10有明顯的抗驚厥作用及神經(jīng)元保護(hù)作用[6]。上述數(shù)據(jù)充分說(shuō)明IL-1β對(duì)癲癇發(fā)生起到促進(jìn)作用。但Oprica等[7]研究認(rèn)為，IL-1β通過(guò)刺激神經(jīng)生長(zhǎng)因子和睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子產(chǎn)生,減輕海人藻酸(kainic acid,KA)所致神經(jīng)毒性。這說(shuō)明IL-1β對(duì)癲癇的影響具有雙面性，其具體作用機(jī)制可能不同，但其在加重癲癇的嚴(yán)重程度、促進(jìn)癲癇的反復(fù)發(fā)作方面的影響是非常明顯的。

IL-6主要由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。癲癇患者IL-6水平較正常升高，但I(xiàn)L-6是作為神經(jīng)保護(hù)因素還是致癲因素出現(xiàn)，現(xiàn)在還不太清楚，大部分觀點(diǎn)認(rèn)為IL-6在癲癇中主要起保護(hù)作用。研究表明IL-6在高溫誘導(dǎo)的驚厥大鼠中發(fā)揮抗驚厥的作用[8]。經(jīng)戊四氮、4-氨基吡啶、紅藻酸(kainic acid,KA)等致癇劑處理后，IL-6 基因缺失小鼠驚厥出現(xiàn)率及死亡率明顯高于野生型小鼠，海馬神經(jīng)元凋亡增加[9]。但Zhu等[10]的研究顯示腦室內(nèi)注射IL-6后，大腦皮質(zhì)和海馬組織谷氨酸顯著升高而γ-氨基丁酸則降低，提示IL-6有可能通過(guò)增加興奮性神經(jīng)遞質(zhì)同時(shí)降低抑制性神經(jīng)遞質(zhì)合成和分泌而促進(jìn)癲癇的發(fā)生。

TNF-α由小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌。TNF-α有促進(jìn)癲癇發(fā)生、發(fā)展的作用。Shantra等[11]的實(shí)驗(yàn)表明在大鼠癲癇模型中使用TNF-α后癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)。TNF-α過(guò)度表達(dá)時(shí)會(huì)出現(xiàn)癲癇樣表現(xiàn)[12]。在杏仁核點(diǎn)燃模型大鼠腹腔給予TNF-α后癲癇性放電及癲癇行為發(fā)作時(shí)程延長(zhǎng)[11]。但也有人研究認(rèn)為T(mén)NF-α具有抗癲癇作用。Balosso等[13]通過(guò)將TNF-α注射到小鼠海馬組織內(nèi)及對(duì)能夠過(guò)度表達(dá)TNF-α的轉(zhuǎn)基因小鼠研究提示TNF-α可抑制癲癇發(fā)作，認(rèn)為T(mén)NF-α對(duì)癲癇不同的作用結(jié)果，可能與其作用時(shí)間、作用濃度以及作用機(jī)制不同有關(guān)。

4 小膠質(zhì)細(xì)胞激活機(jī)制

在非活化狀態(tài)下，小膠質(zhì)細(xì)胞分泌的活性物質(zhì)很少，當(dāng)處于激活狀態(tài)時(shí)才會(huì)大量分泌細(xì)胞因子等生物活性物質(zhì)。研究表明無(wú)論是藥物致癲模型(匹羅卡品、戊四氮、海人酸、馬桑內(nèi)酯、紅藻酸等)，還是物理致癲模型以及顳葉癲癇患者，在癲癇發(fā)作后均出現(xiàn)膠質(zhì)細(xì)胞的活化、生長(zhǎng)、增殖，數(shù)量增多、胞體增大。小膠質(zhì)細(xì)胞活化后體積增大，呈分枝桿狀或阿米巴形態(tài)，數(shù)目增多，排列紊亂，產(chǎn)生很多活性細(xì)胞因子及神經(jīng)毒性物質(zhì)，作用于神經(jīng)元與其他膠質(zhì)細(xì)胞及血腦屏障，參與癲癇的反復(fù)發(fā)作。

癲癇造成小膠質(zhì)細(xì)胞活化的機(jī)制現(xiàn)在還不清楚，ATP可以激活小膠質(zhì)細(xì)胞，可能由于ATP或者興奮性神經(jīng)遞質(zhì)等影響其細(xì)胞膜上的K+通道，再通過(guò)細(xì)胞內(nèi)的PTK、PLA2等傳導(dǎo)通路將信號(hào)傳遞給細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子，產(chǎn)生各種生物活性物質(zhì)。用加入ATP的培養(yǎng)液孵育小膠質(zhì)細(xì)胞后，細(xì)胞膜上的Ca2+通道開(kāi)放，跨膜Ca2+內(nèi)流增加，胞漿內(nèi)Ca2+濃度升高。小膠質(zhì)細(xì)胞膜上存在嘌呤受體，ATP通過(guò)嘌呤受體可調(diào)節(jié) LPS誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞IL-1的釋放。LPS是一種氨基甙組成的磷脂，是構(gòu)成革蘭陰性桿菌細(xì)胞壁的成分，它對(duì)神經(jīng)元無(wú)明顯影響，但對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞有很強(qiáng)的激活作用，常用來(lái)做小膠質(zhì)細(xì)胞激活的研究。LPS誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞激活后，可產(chǎn)生IL-1、IL-6、TNF-α等炎性細(xì)胞因子， PTK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可能在小膠質(zhì)細(xì)胞的激活中起著重要作用。應(yīng)用PLA2信號(hào)傳遞途徑(PLA2/MAPK/AA/COX-2)各環(huán)節(jié)的阻滯劑可以抑制LPS誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞激活，說(shuō)明PLA2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑參與了小膠質(zhì)細(xì)胞的激活。在皮質(zhì)內(nèi)應(yīng)用脂多糖后可產(chǎn)生局部癲癇樣放電，這種放電可被IL-1受體阻滯劑阻斷，脂多糖通過(guò)IL-1影響神經(jīng)元興奮性，導(dǎo)致癲癇發(fā)生。脂多糖多可以使體外培養(yǎng)的N9小膠質(zhì)細(xì)胞活化，此作用是通過(guò)釋放IL-1β，激活p38MAPK信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的。小膠質(zhì)細(xì)胞激活是對(duì)神經(jīng)元損傷作出的反應(yīng)，當(dāng)神經(jīng)元損傷初期會(huì)發(fā)出一個(gè)信號(hào)，誘導(dǎo)周?chē)∧z質(zhì)細(xì)胞激活，后者接受神經(jīng)元信號(hào)后發(fā)生變化，產(chǎn)生神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子促進(jìn)神經(jīng)元的恢復(fù)。當(dāng)神經(jīng)元損傷加重，難以恢復(fù)時(shí)，就會(huì)發(fā)出另一信號(hào)，引發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生和釋放毒性物質(zhì)，加速神經(jīng)元死亡。上述相互作用只有在神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞之間密切接觸時(shí)才能實(shí)現(xiàn)。當(dāng)受到刺激后，小膠質(zhì)細(xì)胞增生活躍，常包繞神經(jīng)元，神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞之間接觸緊密，為二者之間信號(hào)交換提供了條件。小膠質(zhì)細(xì)胞活化后可以產(chǎn)生NO[14]，NO 反過(guò)來(lái)也可以調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活， NO可以通過(guò)激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶誘導(dǎo)MAPK磷酸酯合成酶1的表達(dá)，通過(guò)抑制MAPK阻斷了PLA 2級(jí)聯(lián)反應(yīng)，阻止小膠質(zhì)細(xì)胞的激活。PLA 2和cGMP的信號(hào)傳導(dǎo)途徑在小膠質(zhì)細(xì)胞的激活過(guò)程中起著重要作用。

小膠質(zhì)細(xì)胞的激活可能與細(xì)胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子有關(guān)，包括核轉(zhuǎn)錄因子-κβ(NF-κβ)和GREB。各種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路，最終由核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子激活相關(guān)基因的表達(dá)來(lái)產(chǎn)生各種效應(yīng)。 NF-κβ是一種多功能的核轉(zhuǎn)錄因子，平時(shí)在胞質(zhì)內(nèi)，當(dāng)其被激活后，進(jìn)入核內(nèi)，啟動(dòng)相關(guān)基因表達(dá)，促使 TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、及 IFN-γ等物質(zhì)合成與釋放，激活免疫細(xì)胞并產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。NF-κβ的亞單位RelA(p65)的活躍形式定位于核內(nèi)，小膠質(zhì)細(xì)胞的活化與此亞單位密切相關(guān)。致癇劑馬桑內(nèi)酯可快速激活小膠質(zhì)細(xì)胞,其激活小膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)機(jī)制可能與核轉(zhuǎn)錄因子NF-κβ的活化有關(guān)。

脂多糖通過(guò)Toll樣受體4(TLR4)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，其具體作用機(jī)制還不清楚。TLR4的功能與癲癇有關(guān)，Kleen等[15]研究發(fā)現(xiàn)組織損傷可以激活TLR4，激活TLR4可以使癲癇發(fā)作加重。TLR4缺陷的C3H/HJ型小鼠具有抵抗癲癇發(fā)作的功能[16]。

TLR4是通過(guò)MyD88依賴(lài)和非依賴(lài)兩條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路最終激活核轉(zhuǎn)錄因子，啟動(dòng)IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、TNF-α及 IFN-γ相關(guān)基因表達(dá)，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[17-20]。在腦組織中，星型膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞都表達(dá)TLR4，激活后的TLR4可以介導(dǎo)炎性損傷，并參與癲癇的產(chǎn)生和發(fā)展。癲癇發(fā)作可激活 TLR4 和炎性因子，二者相互作用，共同促進(jìn)癲癇的發(fā)作。激活TLR4信號(hào)通路也是產(chǎn)生炎癥因子的途徑，三者之間相互作用，形成一個(gè)循環(huán)通路。

小膠質(zhì)細(xì)胞在癲癇發(fā)作中具有兩方面作用。在癲癇初期，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞分泌的一些炎性遞質(zhì)對(duì)神經(jīng)元有一定的保護(hù)作用，但隨著病情發(fā)展，炎癥反應(yīng)的加重，大量細(xì)胞毒性物質(zhì)的釋放，加重神經(jīng)元的損傷，改變了病灶的微環(huán)境，造成癲癇的反復(fù)發(fā)作。以小膠質(zhì)細(xì)胞為靶點(diǎn)，通過(guò)阻斷相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路，降低小膠質(zhì)細(xì)胞的活化水平，減少具有神經(jīng)損傷作用的炎性因子及細(xì)胞毒性物質(zhì)的釋放，從而減輕神經(jīng)元的損傷，可能為治療頑固性癲癇提供一條新的途徑。

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