通痹膠囊對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活動(dòng)期患者血清IL-1、IL-6、TNF-α表達(dá)的影響

王曉磊，于笑霞，姜淑華，平利峰

(河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，河北 滄州 061000)

通痹膠囊對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活動(dòng)期患者血清IL-1、IL-6、TNF-α表達(dá)的影響

王曉磊，于笑霞，姜淑華，平利峰

(河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，河北 滄州 061000)

目的 觀察通痹膠囊治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)的臨床療效及對(duì)外周血中白細(xì)胞介素-1(IL-1)、IL-6和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的影響。方法 100例活動(dòng)期RA患者隨機(jī)分為2組，每組50例。對(duì)照組采用來(lái)氟米特+甲氨蝶呤治療，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用通痹膠囊，觀察2組治療后臨床療效及IL-1、IL-6、TNF-α的變化。結(jié)果 治療組總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，治療后2組癥狀體征均較治療前明顯改善(P<0.05)，且治療組改善程度優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；2組治療后ESR、CRP、IL-1、IL-6、TNF-α水平均有明顯下降(P均<0.05)，且治療組下降程度顯著優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。結(jié)論 常規(guī)西藥聯(lián)合通痹膠囊治療RA具有較好的臨床療效，對(duì)改善關(guān)節(jié)功能及降低活動(dòng)期炎性指標(biāo)具有較好的作用，且能明顯降低外周血清中IL-1、IL-6、TNF-α水平。

通痹膠囊；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；白細(xì)胞介素-1；白細(xì)胞介素-6；腫瘤壞死因子-α

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種以多關(guān)節(jié)及小關(guān)節(jié)病變?yōu)橹?，以關(guān)節(jié)滑膜炎癥為主要病理特征的全身性自身免疫性疾病，病變呈持續(xù)、反復(fù)發(fā)作過(guò)程，致殘率非常高。目前已知白細(xì)胞介素-1(IL-1)、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)在RA發(fā)病機(jī)制中起了重要作用。RA寒濕痹阻型臨床最為常見(jiàn)，而通痹膠囊是我院治療寒濕痹阻型痹病驗(yàn)方，具有祛風(fēng)散寒、除濕止痛、通痹活絡(luò)、補(bǔ)氣血、益肝腎之功效。2012年2月—2013年11月，筆者以通痹膠囊聯(lián)合來(lái)氟米特與甲氨蝶呤治療寒濕阻絡(luò)型RA取得較好效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇上述時(shí)期我院收治的RA患者100例，西醫(yī)診斷均符合1987年美國(guó)類風(fēng)濕病協(xié)會(huì)(ARA)修訂的類風(fēng)濕病分類標(biāo)準(zhǔn)[1]，中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中“痹證”部分，中醫(yī)辨證屬寒濕阻絡(luò)證型：癥見(jiàn)肢體關(guān)節(jié)疼痛腫脹，局部畏寒，皮色不紅，觸之不熱，遇寒痛增，得熱痛減，舌胖，舌質(zhì)淡暗，苔白膩或白滑，脈弦緊或弦緩。年齡18～65歲；心、肺、肝、腎功能正常，生命體征平穩(wěn)，神志清楚，有一定的表達(dá)能力；自愿接受治療，并簽署知情同意書；入選前1個(gè)月內(nèi)未參加其他干預(yù)措施的臨床研究。排除非活動(dòng)性RA及類風(fēng)濕因子滴度(RF)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、血沉(ESR)均正常者，正在或長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素者，年齡<18歲以下或>60歲及妊娠者，合并心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)、高血壓等嚴(yán)重原發(fā)性疾病及精神病者，不愿簽署進(jìn)入臨床研究知情同意書者。采用隨機(jī)數(shù)字表將患者分為2組：治療組50例，男18例，女32例；年齡18～65(44.8±13.6)歲;病程(6.75±5.13)年(6個(gè)月～20年)。對(duì)照組50例，男15例，女35例；年齡17～63(44.6±12.8)歲;病程(6.55±5.16)年(7個(gè)月～20年)。2組年齡、性別、病程等比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 對(duì)照組采用常規(guī)西藥治療：來(lái)氟米特(蘇州長(zhǎng)征-欣凱制藥有限公司生產(chǎn))10mg飯后服用，2次/d；甲氨蝶呤(山西普德藥業(yè)有限公司生產(chǎn))10mg 飯后服用，每晚1次。在此基礎(chǔ)上，治療組加服通痹膠囊(主要成分為秦艽、香附、羌活、獨(dú)活、制川烏、雞血藤、絡(luò)石藤、忍冬藤、木瓜、桑寄生、杜仲、牛膝、當(dāng)歸、制馬錢子、金錢白花蛇，本院制劑室提供，批號(hào)：130826)0.6 g，3次/d。2組均以4周為1個(gè)療程,觀察時(shí)間為4個(gè)療程。

1.3 觀測(cè)指標(biāo)

1.3.1 臨床證候積分[2]關(guān)節(jié)痛：關(guān)節(jié)不痛或疼痛消失計(jì)0分；疼痛輕，尚能忍受，或僅勞累或天氣變化時(shí)疼痛，基本不影響工作計(jì)1分；疼痛較重，工作和休息均受到影響計(jì)2分；疼痛嚴(yán)重，難以忍受，嚴(yán)重影響休息和工作，需配合使用止痛藥物計(jì)3分。關(guān)節(jié)腫：關(guān)節(jié)無(wú)腫脹計(jì)0分；關(guān)節(jié)輕度腫脹，皮膚紋理變淺，關(guān)節(jié)的骨標(biāo)志仍明顯計(jì)1分；關(guān)節(jié)中度腫脹，皮膚紋理基本消失，骨標(biāo)志不明顯計(jì)2分；關(guān)節(jié)中度腫脹，皮膚緊，骨標(biāo)志消失計(jì)3分。關(guān)節(jié)功能障礙：功能正常計(jì)0分，關(guān)節(jié)活動(dòng)受限在1/3以內(nèi)計(jì)1分，關(guān)節(jié)活動(dòng)受限在2/3以內(nèi)計(jì)2分，關(guān)節(jié)活動(dòng)受限在2/3以上計(jì)3分。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo) 治療前和療程結(jié)束時(shí)采用Westergren法測(cè)定ESR，采用單向免疫擴(kuò)散法測(cè)定CRP，應(yīng)用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)IL-1、IL-6、TNF-α。

1.3.3 安全性指標(biāo) 治療前后各測(cè)1次血尿常規(guī)及肝腎功能，嚴(yán)密觀察用藥后發(fā)生的各種不良反應(yīng)。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照文獻(xiàn)[2]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定。顯效:主要癥狀、體征整體改善率≥75%;ESR及CRP正?；蛎黠@改善或接近正常；有效:主要癥狀、體征整體改善率≥50%，ESR及CRP有改善；改善:主要癥狀、體征整體改善率≥30%，ESR及CRP有改善或無(wú)改善；無(wú)效:主要癥狀、體征整體改善率<30%，ESR及CRP無(wú)改善。

2 結(jié) 果

2.12組療效比較 2組療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組療效比較 例

注:①與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.2 2組治療前后癥狀、體征比較 2組癥狀、體征均較治療前明顯改善(P均<0.01)，且治療組改善程度顯著優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后癥狀、體征比較

注:①與治療前比較，P<0.01;②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.3 2組治療前后IL-1、IL-6、TNF-α水平比較 2組治療后ESR、CRP、IL-1、IL-6、TNF-α水平均有明顯下降(P均<0.05)，且治療組下降程度顯著優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

3 討 論

RA是一種非特異性以多關(guān)節(jié)炎為特征的慢性自身免疫性疾病,早期以關(guān)節(jié)滑膜的炎性病變?yōu)橹?后期發(fā)生軟骨和骨的破壞,是一種高度致殘性、慢性、自身免疫性疾病,患者病灶局部有大量的自身反應(yīng)性T細(xì)胞浸潤(rùn),并分泌大量IL-1、IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子[3]。IL-1主要來(lái)源于單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞,是RA炎癥相關(guān)的重要的細(xì)胞因子,可刺激B細(xì)胞和T細(xì)胞釋放細(xì)胞因子和抗體,同時(shí)刺激軟骨細(xì)胞和滑膜細(xì)胞釋放細(xì)胞毒素,主要作用是導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨和骨侵蝕,促進(jìn)關(guān)節(jié)破壞進(jìn)行性發(fā)展。IL-6是一種促炎癥細(xì)胞因子,其主要生物學(xué)活性為調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、誘導(dǎo)急性期蛋白等[4]。IL-6異常表達(dá)和失調(diào)是RA的典型特征。IL-6對(duì)RA的致病作用為增加IL-1β和TNF-α的某些生物效應(yīng)的放大因子,并能誘導(dǎo)肝臟合成急性期蛋白和類風(fēng)濕因子。TNF-α是一種重要的生理性炎癥遞質(zhì),尤其在介導(dǎo)宿主炎癥反應(yīng)、導(dǎo)致組織損傷方面有重要作用[4]。TNF-α也參與了RA的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程。在RA中TNF-α主要產(chǎn)生于RA滑膜中的滑膜巨噬細(xì)胞,而且TNF-α和IL-1通常同時(shí)合成和分泌。IL-1主要由關(guān)節(jié)組織中滑膜細(xì)胞和軟骨細(xì)胞產(chǎn)生。研究表明IL-1是導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨破壞的最重要的一種細(xì)胞因子。TNF-α和IL-1能促進(jìn)滑膜細(xì)胞和軟骨細(xì)胞合成并釋放前列腺素E2和膠原酶[5-6]。另外IL-1能刺激滑膜細(xì)胞和軟骨細(xì)胞合成過(guò)量的金屬蛋白酶包括膠原酶和基質(zhì)溶素,后者(又稱蛋白多糖酶)能溶解破壞軟骨基質(zhì),還與TNF-α之間存在著交叉調(diào)控的作用[7]。

表3 2組治療前后ESR、CRP、IL-1、IL-6、TNF-α水平比較

注:①與治療前比較，P<0.05;②與對(duì)照組比較，P<0.05。

西醫(yī)有多種藥物治療RA。甲氨蝶呤是公認(rèn)的治療RA首選的緩解病情藥物，也是聯(lián)合治理方案中最基礎(chǔ)的藥物。根據(jù)2009年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)治療RA的推薦意見(jiàn)，一旦診斷明確，主張?jiān)缙趹?yīng)用甲氨蝶呤，或以此藥為基礎(chǔ)進(jìn)行聯(lián)合治療[8]。來(lái)氟米特是具有免疫抑制和抗炎作用的慢作用抗風(fēng)濕藥,對(duì)細(xì)胞免疫和體液免疫均有抑制作用,已成為治療RA的公認(rèn)療法[9]。

RA屬中醫(yī)“痹證”范疇，祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為該病由于先天稟賦不足，正氣虧虛，感受風(fēng)寒濕熱之邪，致使氣血運(yùn)行受阻，痰凝血瘀，痹阻于肌肉、骨節(jié)、經(jīng)絡(luò)之間，引起關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、晨僵，甚至關(guān)節(jié)變形，活動(dòng)受限，重則喪失勞動(dòng)能力。故而益氣養(yǎng)血、補(bǔ)腎壯骨是治療該病的扶正之法，通絡(luò)是治療該病的通治之法，祛風(fēng)散寒、除濕清熱成為治療該病的祛邪之法。通痹膠囊基本按此法進(jìn)行配方組藥。

本研究結(jié)果顯示，治療組晨僵持續(xù)時(shí)間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙數(shù)的改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組。2組血清ESR、CRP、IL-1、IL-6和TNF-α水平較治療前顯著降低(P均<0.05)，且治療組改善程度更顯著。提示通痹膠囊具有良好的抗炎抗風(fēng)濕作用，下調(diào)IL-1、IL-6和TNF-α的表達(dá)可能是其抗風(fēng)濕的作用機(jī)制之一。適時(shí)檢測(cè)這些指標(biāo)有助于了解藥物療效和治療效果，并針對(duì)不同RA患者情況選擇最佳的治療方案，縮短患者病程，減輕患者痛苦，更好為患者服務(wù)。

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10.3969/j.issn.1008-8849.2015.10.027

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1008-8849(2015)10-1098-03

2014-03-25