血液透析患者動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素及相關(guān)性研究

魯勤波

(湖北省鄂鋼醫(yī)院，湖北 鄂州 436000)

血液透析患者動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素及相關(guān)性研究

魯勤波

(湖北省鄂鋼醫(yī)院，湖北 鄂州 436000)

目的 研究維持性血液透析(MHD)患者頸動(dòng)脈粥樣硬化(AS)的危險(xiǎn)因素及其相關(guān)性。方法 檢查158例MHD患者血清白蛋白(ALB)、血紅蛋白(Hb)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Cr)、血脂、同型半胱氨酸(Hcy)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP) 、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(FGF23)濃度等，超聲技術(shù)測(cè)定頸動(dòng)脈中層厚度(IMT)及粥樣硬化斑塊，分析MHD患者AS的危險(xiǎn)性及相關(guān)性。結(jié)果 AS組年齡及hs-CRP、FGF23、Hcy、TNF-α水平與非AS組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)，其他檢測(cè)指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。非條件Logistic回歸分析結(jié)果顯示，hs-CRP、FGF23、Hcy和TNF-α均與AS密切相關(guān)(P<0.05或P<0.01)。結(jié)論hs-CRP、TNF-α、血清Hcy及FGF23的升高可作為AS的危險(xiǎn)預(yù)測(cè)指標(biāo)，并與其獨(dú)立相關(guān)。同時(shí)防治微炎癥狀態(tài)及動(dòng)態(tài)監(jiān)控FGF23可緩減AS進(jìn)展，減少心血管并發(fā)癥，提高患者生存率。

動(dòng)脈粥樣硬化；成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23；腫瘤壞死因子-α；超敏C反應(yīng)蛋白；維持性血液透析

動(dòng)脈粥樣硬化(AS)性心腦血管疾病是維持性血液透析(MHD)患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，也是患者死亡的首位原因[1]。頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)增加是B型超聲影像學(xué)反映全身動(dòng)脈粥樣硬化的早期指標(biāo)，為目前評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化程度的主要方法。研究表明，高同型半胱氨酸(Hcy)及微炎癥是AS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)為全身微炎癥水平的標(biāo)志物[2]。血漿成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(FGF23)濃度升高，血透患者心血管事件發(fā)生率增加，也是AS獨(dú)立相關(guān)危險(xiǎn)因素[3-4]。本研究通過(guò)檢測(cè)MHD患者血清Hcy、hs-CRP、TNF-α、血漿FGF23與IMT，探討這些指標(biāo)在AS中的危險(xiǎn)性及相關(guān)性。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇2010年3月—2014年3月在我院血液凈化中心行MHD患者158例，男95例，女63例；年齡35～74(56.35±10.03)歲；透析時(shí)間10～238(56.74±65.71)個(gè)月，病情相對(duì)穩(wěn)定。原發(fā)病為慢性腎小球腎炎54例，高血壓38例，糖尿病腎病33例，慢性間質(zhì)性腎炎10例，多囊腎7例，慢性腎盂腎炎2例，慢性間質(zhì)性腎炎4例，慢性腎盂腎炎3例，紫癜性腎炎1例，腎結(jié)核2例，原因不明4例。排除1個(gè)月內(nèi)發(fā)生急性心血管事件、急慢性感染、合并肝功能異常、肺功能不全、原發(fā)性甲狀腺疾病、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、精神疾病等患者。本臨床研究已獲得本院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，受試者均簽署知情同意書?；颊呙恐軜?biāo)準(zhǔn)碳酸氫鹽透析2～3次，每次4～5 h，費(fèi)森尤斯系列血液透析機(jī)和聚砜膜透析器，面積1.4～1.6 m2，血流量150～250mL/min，透析液流量500mL/min。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床生化指標(biāo)檢測(cè) 透析前清晨空腹采肘靜脈血，血常規(guī)檢測(cè)血紅蛋白(Hb)、血清肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、血尿酸(UA)、白蛋白(ALB)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。采用免疫透射比濁法測(cè)定hs-CRP，試劑盒由上?？迫A生物工程股份有限公司提供；酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定血清FGF23，試劑盒由北京普生瑞達(dá)生物技術(shù)有限公司提供；放射免疫法測(cè)定血漿Hcy濃度，試劑盒由北京福瑞生物工程公司提供；化學(xué)發(fā)光法測(cè)定TNF-α，試劑盒由美國(guó)雅培公司提供。具體檢測(cè)過(guò)程嚴(yán)格按試劑說(shuō)明書進(jìn)行。

1.2.2 頸動(dòng)脈超聲檢查 采用SEQUOIA-512型彩色多普勒超聲診斷系統(tǒng)，探頭頻率6.4 MHz，總動(dòng)脈遠(yuǎn)端20mm、頸動(dòng)脈叉處、頸內(nèi)動(dòng)脈遠(yuǎn)端10mm的IMT、粥樣硬化斑塊、管腔狹窄情況等。最佳測(cè)量部位是頸總動(dòng)脈分叉處近端1～2 cm的IMT，共測(cè)量3次，同法檢測(cè)對(duì)側(cè)，取6次雙側(cè)測(cè)量值的平均值即為平均頸總動(dòng)脈IMT。頸動(dòng)脈IMT判斷標(biāo)準(zhǔn)：頸總動(dòng)脈≥1.0mm或分叉處>1.0mm為IMT增厚，反之為正常。粥樣硬化斑塊判斷標(biāo)準(zhǔn)：超聲顯像在縱軸和橫軸圖像的同一部位出現(xiàn)突向管腔的局灶性動(dòng)脈壁增厚，并≥1.5 mm。AS診斷標(biāo)準(zhǔn)：IMT>1.0mm和/或出現(xiàn)粥樣硬化斑塊。根據(jù)檢測(cè)結(jié)果將患者分為2組：AS組84例，男47例，女37例；非AS組74例，男42例，女32例。

2 結(jié) 果

2.12組一般資料及生化指標(biāo)比較 2組患者性別比例、透析療程、BMI、血壓及Hb、ALB、Cr、UA、BUN、血脂水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；2組年齡及hs-CRP、FGF23、Hcy、TNF-α水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 2組一般資料及生化指標(biāo)的比較

注：1 mmHg=0.133 kPa。

2.2 Logistic回歸分析 以年齡、hs-CRP、FGF23、Hcy和TNF-α為自變量，AS是否發(fā)生為因變量，進(jìn)行非條件Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，hs-CRP、FGF23、Hcy和TNF-α均進(jìn)入回歸方程，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 AS影響因素的Logistic回歸分析

3 討 論

AS是終末期腎病MHD患者的常見(jiàn)并發(fā)癥，其導(dǎo)致的心血管疾病是MHD患者發(fā)病率及病死率增加的主要原因[3]。AS的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素有高血壓、糖尿病、高血脂、年齡及吸煙，但近年來(lái)文獻(xiàn)研究表明AS的發(fā)生有其特有的非傳統(tǒng)因素如微炎癥、鈣磷等礦物質(zhì)骨代謝紊亂、高同型半胱氨酸血癥等[5]。本研究結(jié)果顯示AS組年齡、hs-CRP、FGF23、Hcy和TNF-α與非AS組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而男女比例、透析療程、TC、TG、LDL、HDL、BMI、血壓、Hb、ALB、Cr、UA、BUN、ALB等2組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在非條件Logistic回歸分析中，2組年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可能與樣本量少有關(guān)，而hs-CRP、FGF23、Hcy和TNF-α均進(jìn)入回歸方程，均為正相關(guān)，提示hs-CRP、FGF23、Hcy和TNF-α為MHD患者AS獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

hs-CRP、TNF-α是全身微炎癥水平的標(biāo)志物[2]，而微炎性反應(yīng)在AS的發(fā)生、發(fā)展中扮演了重要角色，目前認(rèn)為AS的形成和發(fā)展是一低水平的慢性炎癥過(guò)程[6]。CRP是一種主要由肝細(xì)胞合成和分泌的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白[7]，在MHD患者當(dāng)中普遍存在微炎癥狀態(tài)，CRP上升但不超過(guò)15 mg/L是微炎癥狀態(tài)的標(biāo)志[8]，hs-CRP的檢測(cè)方法能準(zhǔn)確檢測(cè)低于3 mg/L范圍的CRP水平，提高了檢測(cè)的準(zhǔn)確度和靈敏度，成為評(píng)價(jià)微炎癥狀態(tài)和AS的一項(xiàng)重要標(biāo)志物。

目前認(rèn)為hs-CRP可能通過(guò)以下機(jī)制參與AS的發(fā)生和發(fā)展：①hs-CRP參與內(nèi)皮細(xì)胞活動(dòng)，可促進(jìn)炎癥細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，可導(dǎo)致血管收縮，血小板聚集和血管平滑肌細(xì)胞增生；增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞纖溶酶原激活物抑制物l的表達(dá)并抑制內(nèi)皮細(xì)胞組織纖溶酶原激活物活性，促進(jìn)AS血栓形成,降低粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性。②hs-CRP與單核-巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)單核細(xì)胞表達(dá)組織因子(TF)，啟動(dòng)外源性凝血途徑，促進(jìn)凝血，并形成血栓；誘導(dǎo)單核細(xì)胞IL-I B、IL-6和TNF-α等促炎性細(xì)胞因子釋放，抑制抗炎細(xì)胞因子的活性，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，損傷血管內(nèi)膜。單核細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞大量增生，遷入內(nèi)皮下間隙，促進(jìn)巨噬細(xì)胞攝入氧化低密度脂蛋白，使巨噬細(xì)胞形成泡沫細(xì)胞，啟動(dòng)AS并加速其進(jìn)展。增強(qiáng)基質(zhì)金屬蛋白酶-1的表達(dá)，促進(jìn)基質(zhì)降解，破壞粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性。

MHD患者血漿Hcy水平均顯著高于正常人[9]，但其原因不明確，可能與營(yíng)養(yǎng)不良而出現(xiàn)葉酸與維生素B12不足，而不能清除Hcy有關(guān)。Hcy主要通過(guò)參與內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，促進(jìn)血管平滑肌增殖，影響脂質(zhì)代謝，增加機(jī)體炎癥活性物，增加免疫反應(yīng)，活化血小板，促進(jìn)凝血等參與AS病變的發(fā)生、發(fā)展[2]。

FGF23是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的新型血磷調(diào)節(jié)因子，屬于FGF-19亞家族，基本生理功能為抑制腎小管對(duì)磷的重吸收，抑制腎臟1-α羥化酶的活性，抑制1，25-(OH)2維生素D的合成，減少腸道磷的吸收，降低血磷[10]。FGF23在CKD早期就參與了血磷調(diào)節(jié)，并與終末期腎病患者的高病死率和高心血管事件發(fā)生率相關(guān)。在慢性腎衰竭患者中，雖然血磷水平正常，但單純FGF23升高同樣可以加重AS的進(jìn)展[11]。

綜上所述，hs-CRP、TNF-α、血清Hcy及FGF23的升高可作為AS的危險(xiǎn)預(yù)測(cè)指標(biāo)，并與其獨(dú)立相關(guān)。同時(shí)防治微炎癥狀態(tài)及動(dòng)態(tài)監(jiān)控FGF23可緩減AS進(jìn)展，減少心血管并發(fā)癥，提高患者生存率。

[1] 李濤，魏鹍，于杰，等.維持血液透析患者頸動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素分析[J].中國(guó)煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2008，11(5)：651-652

[2] 丁瓊，張守柱，闞明，等.維持性血液透析患者同型半胱氨酸超敏C反應(yīng)蛋白及腫瘤壞死因子與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系[J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2007，42(5)：559-561[3] 王曉鴻，呂寶軍，熊重祥，等.血液透析患者血漿FGF23水平與頸動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的研究[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2011，12(4)：321-323

[4]JeanG，TerratJC，VanelT，etal.Highlevelsofserumfibroblastgrowthfactor(FGF)-23areassociatedwithincreasedmortalityinlonghaemodialysispatients[J].NephrolDialTransplant，2009，24(9)：2792-2796

[5]SaccoRL，RobertsJK，JacobsBS.Homoeysleineasariskfactorforischemicstoke:anepidemiologicalstoryinevolution[J].Neuroepidemiology，1998，17(4)：167-173

[6] 孫穎，陳愛(ài)群，王川予，等.血液透析患者頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度與血清高敏C反應(yīng)蛋白、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23和klotho蛋白的相關(guān)性研究[J].中國(guó)血液凈化，2014，13(1)：18-22

[7]GabayC，KushnerI.Acute-phaseproteinsandothersystemicresponsestoinflammation[J].NEnglJMed,1999，340(6)：448-454

[8]TsirpanlisG，ChatzipanagiotouS，NicolaouC.Microinflammationv-ersusinflammationinchronicrenalfailurepatients[J].KidnInt，2004，66(5)：2093-2094

[9]RossR.Atherosclerosis-Aninflammatorydisease[J].NEnglJMed，1999，340(2)：115-26

[10] 陳蕊，邢昌贏，徐道亮，等.維持性血液透析患者成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23與心血管病變的臨床研究[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2010，14(15)：11-12

[11]LarssonTB.TheroleofFGF-23inCKD-MBDandcardiovasculardisease：friendorfoe[J].NephrolDialTransplant，2010，25(51)：1376-1381

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.10.019

R459.5

B

1008-8849(2015)10-1081-02

2014-07-25