沙利度胺聯(lián)合常規(guī)化療治療急性白血病的療效觀察

蔡植華,鄭乃瑩,柳子川

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院,廣東 廣州 510095)

臨床研究

沙利度胺聯(lián)合常規(guī)化療治療急性白血病的療效觀察

蔡植華,鄭乃瑩,柳子川

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院,廣東 廣州 510095)

目的 探討沙利度胺聯(lián)合常規(guī)化療治療急性白血病的臨床效果極其安全性。方法 選取38例急性白血病患者作為研究對象，隨機(jī)分成常規(guī)組和治療組，每組各19例，同時選取19例正常人作為對照組。常規(guī)組和治療組均給予常規(guī)化療方案治療，治療組在此基礎(chǔ)上給予沙利度胺治療，比較2組治療效果及不良反應(yīng)情況，觀察并記錄3組血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)以及堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)、骨髓微血管密度(MVD)數(shù)值變化。結(jié)果 常規(guī)組和治療組均取得了一定的療效，但2組有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。常規(guī)組和治療組治療前后VEGF和bFGF以及治療組治療前VEGFR均明顯高于對照組(P均<0.05);常規(guī)組和治療組治療后VEGF、VEGFR和MVD均比治療前明顯降低(P均<0.05)，且治療組VEGF、VEGFR和MVD明顯低于常規(guī)組(P均<0.05)。常規(guī)組和治療組均出現(xiàn)不同程度的惡心、嘔吐及骨髓抑制等不良反應(yīng)，且差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 沙利度胺聯(lián)合常規(guī)化療治療急性白血病的臨床效果滿意，能在一定程度上抑制血漿VEGF、VEGFR表達(dá)及骨髓微血管生成，在抗白血病血管生成方面具有顯著療效。

沙利度胺；急性白血病；血管內(nèi)皮生長因子受體；血管內(nèi)皮生長因子；堿性或纖維細(xì)胞生長因子；骨髓微血管密度

急性白血病是因?yàn)楣撬柚械陌籽〖?xì)胞惡性、克隆性的增生而導(dǎo)致機(jī)體正常造血功能受抑制的疾病[1]，目前主要以化療為主。根據(jù)臨床資料來看，化療雖然可以緩解部分患者的病情，但是相當(dāng)一部分患者的急性白血病難治且易復(fù)發(fā)[2]。近年的研究發(fā)現(xiàn)，血管生成和血管調(diào)控因子跟血液系統(tǒng)惡性疾病的發(fā)生、演變和預(yù)后有著密切關(guān)系[3]，因此抗血管生成為治療急性白血病提供了新的策略。沙利度胺就是一種血管新生抑制劑，具有抗血管生成以及調(diào)節(jié)免疫等作用，在臨床多發(fā)骨髓瘤、淋巴瘤以及多種實(shí)體瘤等治療中獲得了較好的臨床效果[4]。本研究旨在觀察沙利度胺聯(lián)合常規(guī)化療治療急性白血病的療效，為急性白血病的治療提供可靠的臨床依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取我院住院的38例急性白血病患者作為研究對象，全部患者經(jīng)骨髓細(xì)胞學(xué)、骨髓活檢等檢查確診為急性白細(xì)胞疾病。將其隨機(jī)分為2組：常規(guī)組19例，男11，女8例；年齡9～55(37±2.5)歲；急性髓細(xì)胞白血病13例(M27例、M34例、M42例)，急性淋巴細(xì)胞白血病6例(L11例、L24例、L31例)；病程0.8～1.8(1.5±0.2)年。治療組19例，男10例，女9例；年齡7～53(35±3.6)歲；急性髓細(xì)胞白血病12例(M28例，M33例，M41例)，急性淋巴細(xì)胞白血病7例(L12例，L24例，L31例)；病程1.0～1.6(1.4±0.2)年。2組性別、年齡、病程以及疾病情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。2組患者對本次治療均知情同意。

1.2 治療方法 2組均給予化療治療，急性髓細(xì)胞白血病采取DA化療方案，予柔紅霉素(25～45 mg/m2第1—3天靜滴)聯(lián)合阿糖胞苷(100 mg/m2第1—7天持續(xù)靜注)。急性淋巴細(xì)胞白血病采取VDLP方案，予長春新堿(2 mg第1，8，15，22天)，環(huán)磷酰胺(2～4 mg/kg口服1次/d共14 d),左旋門冬氨酸(6 000 IU/m2靜注第19—28天)聯(lián)合潑尼松(30～40 mg/m2口服第1—14天)。M3則給予全反式維甲酸/三氧化二砷治療。以上化療進(jìn)行4個療程。治療組在化療方案進(jìn)行的同時給予沙利度胺100 mg/d持續(xù)口服，治療4個月。治療期間均根據(jù)患者自身情況給予對癥治療。治療結(jié)束8周后進(jìn)行指標(biāo)及療效分析評價(jià)。

1.3 指標(biāo)檢測方法 骨髓微血管密度(MVD)測定：患者在治療前后8周分別取骨髓活檢，免疫組化方法進(jìn)行制片，采用100倍光學(xué)顯微鏡閱片，找出每個切片中3個血管密度最高區(qū)域，再利用400倍光學(xué)鏡找出每個區(qū)域被CD34單克隆抗體染色的血管數(shù)量，3個區(qū)域數(shù)目取平均數(shù)來表示MVD。 血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)及堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)的檢測采取雙抗體夾心ELISA法，試劑盒來自美國R&D公司，具體步驟按照說明書檢測。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 記錄2組患者治療后的不良反應(yīng)。臨床療效按照《血液病診斷與療效標(biāo)準(zhǔn)》(第3版)[5]制定的判定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評定，療效包括完全緩解、部分緩解及未緩解。治療有效=完全緩解+部分緩解。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床療效比較 治療結(jié)束后8周，治療組治療有效者繼續(xù)口服沙利度胺治療。治療組完全緩解15例，部分緩解1例，未緩解3例，治療有效率為84%；常規(guī)組完全緩解9例，部分緩解2例，未緩解8例，治療有效率為58%。2組有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 2組治療前后VEGF、VEGFR、bFGF、MVD水平比較 2組治療后VEGF、VEGFR和MVD水平均比治療前明顯降低(P均<0.05)，且治療組VEGF、VEGFR和MVD水平明顯低于常規(guī)組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組VEGF、VEGFR、bFGF水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與常規(guī)組比較，P<0.05。

2.3 2組不良反應(yīng)比較 2組均發(fā)現(xiàn)不同程度的骨髓抑制、惡心及嘔吐等不良反應(yīng)，但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組不良反應(yīng)比較 例(%)

3 討 論

目前急性白血病最有效的治療方法就是異基因骨髓移植，然而骨髓移植的骨髓來源較少且移植需要的費(fèi)用較大所以骨髓移植治療急性白血病很難推廣[6]。在臨床上急性白血病的治療以化療為主，還有放療、生物治療等方法。近年來研究發(fā)現(xiàn)急性白血病細(xì)胞能合成并分泌VEGF、bFGF等正性血管生成調(diào)控因子，VEGF、bFGF等和特異性受體結(jié)合刺激信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而引起內(nèi)皮細(xì)胞生長[7]，具有促進(jìn)血管生成作用，且血管生成能夠參與白血病細(xì)胞的生長、浸潤以及轉(zhuǎn)移，在白細(xì)胞的生長、浸潤及轉(zhuǎn)移過程中起很大作用[8]。這個研究成果為治療急性白血病找到了一個新的途徑。

VEGF是一種經(jīng)過體外培養(yǎng)并從牛垂體星狀細(xì)胞中分離出的糖蛋白，對促進(jìn)血管的生成具有很大作用。其選擇性的作于與血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上的兩種酪氨酸激酶受體，即Flt-1受體和KDR受體，通過此生物學(xué)作用影響生理性和病理性血管生成過程[9]。VEGF水平的高低能直接反應(yīng)血管的生成情況，本研究顯示治療前急性白血病患者血漿VEGF和VEGFR的水平均顯著升高(P均<0.05)。治療后8周檢測治療組血漿VEGF水平下降幅度明顯大于常規(guī)組(P<0.05)，但仍大于正常水平(P<0.05)。有學(xué)者推斷可能與化療后損傷的炎癥刺激以及化療后患者持續(xù)貧血狀態(tài)導(dǎo)致的機(jī)體缺氧等因素誘導(dǎo)機(jī)體組織細(xì)胞分泌VEGF。急性白血病血漿VEGF水平較高主要通過旁分泌和自分泌途徑調(diào)節(jié)[10]：白血病細(xì)胞分泌VEGF后作用于內(nèi)皮細(xì)胞膜表面VEGFR，促使內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生生長因子，又反過來作用在白血病細(xì)胞，促進(jìn)白血病細(xì)胞的增生活性和提高抗藥性。

血管新生抑制劑沙利度胺具有抗腫瘤的作用，能夠通過抑制新血管的生成抑制腫瘤的生長和復(fù)發(fā)[11]。沙利度胺是一種谷氨酸的衍生物，具有免疫抑制、免疫調(diào)節(jié)作用，能穩(wěn)定溶酶體膜，抑制中性粒細(xì)胞趨化性，并產(chǎn)生抗炎效果[12]。開始沙利度胺用于孕產(chǎn)婦早期惡心、嘔吐等反應(yīng)，由于其容易導(dǎo)致胎兒畸形而全球禁用。然而經(jīng)過科學(xué)家對此藥的深入研究發(fā)現(xiàn)其可減少VEGF、bFGF等分泌，在抗炎、抗血管生成以及一些疑難雜癥的治療效果上取得了令人滿意的效果，因此現(xiàn)將沙利度胺應(yīng)用于抗腫瘤治療。據(jù)最新研究表明，沙利度胺不僅能夠抑制血管生成，還能夠減少整合素亞基的合成，因此也能起到抗腫瘤的作用。還有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，沙利度胺可以通過環(huán)氧化物酶2途徑來降低腫瘤內(nèi)微血管的密度，從而抗腫瘤增生[13]。本研究結(jié)果顯示治療組和常規(guī)組急性白血病患者在治療后8周治療有效率比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，這可以說明沙利度胺聯(lián)合常規(guī)化療具有緩解急性白血病的作用。本研究顯示，2組患者均出現(xiàn)了不同程度的骨髓抑制、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明沙利度胺的服用并未增加不良反應(yīng)。

總之，沙利度胺聯(lián)合常規(guī)化療治療急性白血病的臨床效果滿意，能在一定程度上抑制血漿VEGF、VEGFR表達(dá)及骨髓微血管生成，在抗白血病血管生成方面具有顯著療效。

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1008-8849(2015)15-1631-03

2014-03-15