胰島素抵抗和高胰島素血癥與多囊卵巢綜合征的關系

韓鮮梅

(廣東省深圳市西鄉(xiāng)人民醫(yī)院固戍社康中心，廣東 深圳 518000)

胰島素抵抗和高胰島素血癥與多囊卵巢綜合征的關系

韓鮮梅

(廣東省深圳市西鄉(xiāng)人民醫(yī)院固戍社康中心，廣東 深圳 518000)

目的 探討胰島素抵抗(IR)和高胰島素血癥(HI)與多囊卵巢綜合征(PCOS)的關系。方法 選取100例PCOS患者進行研究，將患者分為非高胰島素血癥組(NHI組)和高胰島素血癥組(HI組)。結果 OGTT檢查中，HI組60 min的血糖水平顯著高于NHI組(P<0.05)，2組180 min血糖值比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。IRT檢查中，各時點胰島素值HI組均顯著高于NHI組(P均<0.05)。HI組IAUC和HOMA-IR均顯著高于NHI組(P均<0.05)；HI組的ISI顯著低于NHI組(P<0.05)。2組GAUC和HOMA-IS比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。結論 IR和HI與PCOS的糖代謝紊亂之間具有較為密切的關系。

胰島素抵抗；高胰島素血癥；多囊卵巢綜合征

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是一種發(fā)病多因性、臨床表現(xiàn)多態(tài)性的綜合征，臨床表現(xiàn)多樣化。研究發(fā)現(xiàn)，高胰島素血癥(hypefinsulinemia，HI)和胰島素抵抗(insulin resistance，IR)在PCOS的發(fā)病中具有較為重要的作用，因此，研究IR和HI與PCOS的內(nèi)在關系，具有十分重要的現(xiàn)實意義[1]。本研究中，筆者從本院2012年5月—2013年5月收治的PCOS患者中隨機選擇100例進行研究，探討IR和HI與PCOS的關系，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選入的100例PCOS患者，年齡17～41(29.12±2.3)歲。所有患者均經(jīng)臨床診斷，符合美國生殖醫(yī)學學會(ASRM)鹿特丹工作組修正的PCOS診斷標準[2]?；颊吲R床大多表現(xiàn)為月經(jīng)異常、不孕、多毛、痤瘡以及肥胖和黑棘皮癥等。經(jīng)B超檢查可見卵巢增大，包膜回聲增強，輪廓較光滑，間質回聲增強；一側或兩側卵巢各有12個以上直徑為2～9 mm無回聲區(qū)，圍繞卵巢邊緣呈車輪狀排列。按照《婦產(chǎn)科學》[3]中的相關標準，將所有患者分為非高胰島素血癥組(NHI組)40例和高胰島素血癥組(HI組)60例。NHI組年齡17～40(28.36±3.57)歲；體質量指數(shù)(23.81±3.08)kg/m2；腰臀比0.82±0.12。HI組年齡18～41(30.15±1.23)歲；體質量指數(shù)(21.98±2.94)kg/m2；腰臀比0.81±0.11。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，具有可比性。所有患者均了解研究情況，并自愿參與研究。

1.2 方法 對所有患者均進行口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)和胰島素釋放試驗(IRT)，檢測所有患者的空腹血漿葡萄糖(FBG)和空腹血漿胰島素(FINS)。囑患者口服75 g葡萄糖后，分別于60 min、180 min檢測胰島素和葡萄糖。對患者的IR程度，利用胰島素敏感性指數(shù)(ISI)和胰島素曲線下面積(AUC)以及穩(wěn)態(tài)模型指數(shù)(HOMA)的穩(wěn)態(tài)模型測定(HOMA-IR)進行評估。HOMA-IR越高或者ISI值越低，則表示患者機體胰島素敏感性越差，IR程度越嚴重。利用胰島素敏感指數(shù)(HOMA-IS)對胰島β細胞功能進行評價。IR的判斷：以FINS>健康育齡女性FINS第95百分位數(shù)，或胰島素釋放試驗2hINS>150 mIU/L，或HOMA-IR>健康育齡女性第75百分位數(shù)判定存在IR。HOMA-IR根據(jù)以下公式計算：HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰島素/22.5。

2 結 果

2.12組OGTT及IRT結果分析 在OGTT檢查中，HI組60 min時的血糖顯著高于NHI組(P<0.05)，2組180 min血糖值比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。IRT檢查，各時點胰島素值HI組均顯著高于NHI組(P均<0.05)。見表1。

2.2 2組胰島素抵抗情況分析 HI組HOMA-IR均顯著高于NHI組(P均<0.05)；HI組的ISI顯著低于NHI組(P<0.05)。2組HOMA-IS比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表2。

表1 2組OGTT及IRT結果比較

表2 2組IR情況比較

3 討 論

PCOS是一種以高雄激素血癥、持續(xù)性無排卵和卵巢多囊性改變等一系列表現(xiàn)的生殖內(nèi)分泌紊亂性疾病，好發(fā)于育齡婦女[4]。關于多囊卵巢綜合征的具體發(fā)病機制目前尚無明確的結論?，F(xiàn)有的研究大多認為其可能與遺傳易感、促性腺及性腺激素合成異常、代謝紊亂等多種因素有關。同時，長期精神緊張或是藥物及疾病影響，都可能會使女性的下丘腦-垂體-卵巢軸調節(jié)功能異常，導致卵巢間質、卵泡膜細胞產(chǎn)生過量的雄激素，導致PCOS的出現(xiàn)[5]。PCOS患者的臨床表現(xiàn)大多較為多樣，本組100例患者即臨床大多表現(xiàn)出不同程度的月經(jīng)異常、不孕、多毛、不排卵、痤瘡以及肥胖和黑棘皮癥，以及痤瘡、禿頂、肥胖等。

PCOS是一種終身性的代謝紊亂疾病，它還可并發(fā)代謝性綜合征(即胰島素抵抗綜合征)等遠期的并發(fā)癥，如高雄激素血癥、高胰島素血癥和IR等多個系統(tǒng)的綜合征。PCOS不僅和高雄激素血癥有關，而且胰島素抵抗、高胰島素血癥也是PCOS的主要特征。因此，PCOS患者發(fā)生糖耐量異常、2型糖尿病、妊娠糖尿病、妊娠高血壓、心血管疾病及子宮內(nèi)膜癌的風險明顯增加。有研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者由胰島素抵抗引起的2型糖尿病發(fā)病率是正常同齡人的4倍，且趨向于年輕化，而這些危險因素又間接增加了心血管疾病發(fā)生的風險[6]。肥胖，尤其是腹部肥胖，產(chǎn)生的直接影響就是胰島素抵抗，血液循環(huán)中的胰島素水平就會升高，會對卵巢產(chǎn)生直接刺激作用，促進其雄激素的合成及分泌。除卵巢外，腎上腺也是合成雄激素的重要場所，高水平的胰島素也會直接對腎上腺合成及分泌雄激素產(chǎn)生促進作用。雄激素在卵巢內(nèi)可抑制卵泡發(fā)育，造成卵巢呈多囊及排卵障礙。除了不孕之外，長期不排卵，雌激素水平過高，還會使子宮內(nèi)膜過度增厚，將來還有癌變的風險。上述疾病大多與高胰島素血癥有關，其均提示IR與PCOS密切相關。

IR是指一定量的胰島素與其特異性受體結合后生物效應低于正常預計水平。表現(xiàn)為胰島素抑制肝葡萄糖輸出的作用減弱，外周組織尤其是肌肉等的葡萄糖攝取量出現(xiàn)顯著減少等。PCOS患者出現(xiàn)IR的原因較為復雜，臨床大量研究發(fā)現(xiàn)，可能與胰島素在葡萄糖各種代謝過程的調節(jié)功能有關，例如合成和運輸以及利用還有降解等，并涉及人體的肝臟和胰腺等多個器官。沈文娟等[7]即通過分析認為，胰島素抵抗是多囊卵巢綜合征發(fā)生、發(fā)展的重要病理生理機制之一，也是導致高雄激素血癥和卵巢功能改變的重要原因。Villuendas等[8]研究證明，在PCOS患者的肌組織中發(fā)現(xiàn)與細胞有絲分裂關系密切的IRS-2的表達明顯高于對照組。通過對本文的研究進行分析筆者推斷，胰島素可通過其垂體附近的受體促LH釋放，增強卵巢卵泡膜細胞17α-羥化酶作用，卵巢細胞分裂增殖-促分裂途徑，卵泡膜細胞、間質細胞合成雄激素，致使雄激素合成增多。胡玲等[9]研究顯示，免疫組織化學染色顯示，卵泡的膜細胞中存在DENND1A蛋白質，而患有PCOS的女性卵巢會產(chǎn)生過量的雄性激素。PCOS膜及顆粒細胞的細胞質和細胞核中的DENND1A變體蛋白表達增強。正常膜細胞中DENND1A變體2(DENND1A.V2)蛋白質的過度表達，會導致雄性激素產(chǎn)物增加的PCOS顯型。反之，PCOS膜細胞中DENND1A.V2的降低會減少雄性激素綜合物，PCOS DENND1A候選基因可能作為調節(jié)雄性激素的關鍵點。HI便會導致卵巢類固醇激素合成的關鍵酶活性顯著增強，于是，通過胰島素受體便可以直接作用于卵泡膜細胞，導致雄激素的大量增加。胰島素及IGF-1促進LH刺激卵泡膜細胞雄激素的合成，同時抑制肝臟合成SHBG，使游離T升高。胰島素經(jīng)過胰島素受體直接作用于卵巢的卵泡膜細胞，加速細胞內(nèi)孕酮轉化為17-羥孕酮及后者進一步轉化為A2及T的過程。

本研究選擇100例PCOS患者進行研究，以探討IR和HI與PCOS的關系。經(jīng)OGTT和IRT可得，OGTT檢查中，HI組60 min時的血糖顯著高于NHI組(P<0.05)，IRT檢查，各時點胰島素值HI組均顯著高于NHI組。HI組HOMA-IR均顯著高于NHI組(P均<0.05)；HI組的ISI明顯著低于NHI組(P<0.05)。2組HOMA-IS比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。提示IR和HI與PCOS的糖代謝紊亂之間具有較為密切的關系。本研究最終結果提示，HI可能不是引起PCOS高雄激素血癥的主要原因，與陶建輝等[10]的研究結果一致。

目前PCOS的基本病理生理學并不明確。因此，現(xiàn)有治療也大多是針對PCOS臨床表現(xiàn)的對癥治療，可以改善患者的癥狀，卻很難從根本上解決患者的健康隱患。今后應該更深入地研究PCOS，重視中醫(yī)藥和針灸在調整PCOS患者內(nèi)分泌和代謝狀態(tài)中的作用，治療與調體并行。因為PCOS可能會導致心血管疾病、糖尿病、高血壓，一些惡性腫瘤的發(fā)生率也較普通人群高。因此，患者應該長期隨訪、定期復查、堅持治療，與醫(yī)生保持長期的聯(lián)系，至少要堅持到絕經(jīng)后。要注重疾病的宣講工作，讓患者通過改善情緒、適當運動和改變生活習慣更好地控制疾病[11-13]。同時讓更多女性了解PCOS，預防該病的發(fā)生，最大限度地減少和延緩疾病對患者的遠期影響。另外，一部分PCOS患者受到自身身體情況的影響，對胰島素不敏感，身體反而產(chǎn)生更多的胰島素。胰島素升高后，又刺激卵巢合成更多的雄激素，進一步抑制排卵。因此，治療PCOS要采取綜合措施，多途徑打破異常作用的惡性循環(huán)。對于存在明顯肥胖的患者，醫(yī)生首先應指導其科學減肥，控制飲食，加強運動，減輕體質量。當體質量減輕5%，即可減少體內(nèi)過高的雄激素和胰島素，隨之月經(jīng)恢復以至排卵，甚至懷孕。而存在胰島素抵抗的患者，也需要積極配合藥物治療，以便改善血糖。在飲食方面，宜清淡，多吃新鮮蔬菜、水果富含纖維性食物，多喝水，糾正偏食及不正常的飲食習慣。注意避免辛辣刺激的飲食，避免甜食，綠豆、螃蟹、柿子也最好不要吃，少喝咖啡、紅茶等高咖啡因飲料。注意飲食的同時，要保持樂觀的情緒及充足的睡眠，建立自信心并耐心治療，學習與工作上不做超乎實際的苛求，減少應激對卵巢功能的抑制[14]。

綜上所述，IR和HI與PCOS的糖代謝紊亂之間具有較為密切的關系。且PCOS胰島素抵抗的臨床表現(xiàn)多樣，發(fā)生機制錯綜復雜，在PCOS發(fā)病中的重要性日漸突出。因此，臨床可以通過積極的早期干預方式來預防各種PCOS遠期并發(fā)癥。但是，對于IR和HI是否參與到PCOS的發(fā)生發(fā)展過程，目前尚無明確的定論。因此，在今后的研究中，還需要繼續(xù)進行大量臨床研究，以進一步分析研究三者之間的關系。相信隨著研究的不斷深入，定然可以為臨床治療PCOS提供更多可靠的依據(jù)，更好地指導臨床治療，顯著減少血脂紊亂和子宮內(nèi)膜癌等疾病的出現(xiàn)。

[1] 胡玲,胡美華,伍瓊芳,等. 胰島素增敏劑治療多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗的前瞻性研究[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志,2012,22(27):72-76

[2] 楊昱，劉超. 2013年美國內(nèi)分泌學會多囊卵巢綜合征診療指南解讀[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志，2014，30(2)：89-92

[3] 樂杰. 婦產(chǎn)科學[M]. 6版. 北京：人民衛(wèi)生出版社,2005:345

[4] 楊令巧,高紹芳,張煒冉,等. 化濁通瘀方藥治療多囊卵巢綜合征伴高胰島素血癥的臨床研究[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志,2013,22(14):1536-1538

[5] 宋學茹,張慧英,張艷芳,等. 細胞外信號調節(jié)激酶在多囊卵巢綜合征患者子宮內(nèi)膜中的活化及意義[J]. 中華婦產(chǎn)科雜志,2010,45(10):767-771

[6] 徐常恩,余敏,李方明,等. 體外受精-胚胎移植后多囊卵巢綜合征患者的妊娠結局及其產(chǎn)生原因[J]. 中國綜合臨床,2013,29(10):1107-1110

[7] 沈文娟,匡洪影,張躍輝,等. 多囊卵巢綜合征胰島素抵抗新進展[J]. 國際婦產(chǎn)科學雜志,2011,38(5):407-410;414

[8] Villuendas G,Botella-Carretero JI,Roldan B,et al. Polymorphisms in the insulin receptor substrate-l(IRS-1)gene and the insulin receptor substrate-2(IRS-2)gene influence glucose homeostasis and body mass index in women with polycystic ovary syndrome and non-hyperandrogenic controls[J]. Hum Reprod,2005,20(11):3184-3191

[9] 胡玲,胡美華,伍瓊芳,等. 胰島素增敏劑治療多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗的前瞻性研究[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志,2012,22(27):72-76

[10] 陶建輝,劉義. 胰島素抵抗及高胰島素血癥與多囊卵巢綜合征發(fā)病關系的探討[J]. 實用婦產(chǎn)科雜志,2010,26(6):443-446

[11] 孫世艷,王真. 二甲雙胍對多囊卵巢綜合征合并高胰島素血癥患者血清胰島素及性激素的影響[J]. 黑龍江醫(yī)學,2010，21(7):30-31

[12] 隗希有,杜書玉,劉云臺,等. 二甲雙胍對代謝綜合征患者胰島素敏感性的影響[J]. 山東醫(yī)藥,2007，47(28):125

[13] 楊東明. 中效胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療老年2型糖尿病22例療效分析[J]. 實用糖尿病雜志，2008，4(2):12-13

[14] 許慧娟,葉均. 二甲雙胍合羅格列酮對2型糖尿病胰島素的影響[J]. 浙江中西醫(yī)結合雜志，2005，15(7):34-35

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.11.013

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1008-8849(2015)11-1179-03

2014-05-04