利拉魯肽對(duì)2型糖尿病患者血清炎癥因子的影響

劉 璠，郭玉卿，周慧敏，楊?lèi)?ài)格

(河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，河北 石家莊 050031)

利拉魯肽對(duì)2型糖尿病患者血清炎癥因子的影響

劉 璠，郭玉卿，周慧敏，楊?lèi)?ài)格

(河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，河北 石家莊 050031)

目的 觀察利拉魯肽對(duì)2型糖尿病患者血清白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)的影響。方法 選擇住院的2型糖尿病患者40例為糖尿病組，同時(shí)期健康體檢者40例作為對(duì)照組。糖尿病組給予利拉魯肽治療24周。測(cè)對(duì)照組及糖尿病組治療前、治療第12周、第24周空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hPG)、空腹胰島素(FINS)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、hs-CRP、IL-6及TNF-α，計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)。結(jié)果 治療前，糖尿病組FBG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR、IL-6、TNF-α、hs-CRP均顯著高于對(duì)照組(P<0.01)，F(xiàn)INS顯著低于對(duì)照組(P<0.01)。治療后，F(xiàn)BG、2hPG、HOMA-IR、IL-6、TNF-α、hs-CRP均顯著降低(P均<0.01)，HbA1c逐步降低(P均<0.05)，F(xiàn)INS顯著升高(P<0.01)。結(jié)論 利拉魯肽可通過(guò)抑制2型糖尿病患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)，預(yù)防糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)展。

2型糖尿?。焕旊?；白細(xì)胞介素-6；腫瘤壞死因子-α；高敏C反應(yīng)蛋白

近年研究認(rèn)為2型糖尿病是一種慢性的低度炎癥性疾病，多種炎癥因子參與了2型糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展[1]。胰升血糖素樣肽-1(GLP-1)類(lèi)似物作為新一代的降糖藥，除了有降糖作用外，還具有抗炎作用，但關(guān)于GLP-1類(lèi)似物利拉魯肽對(duì)2型糖尿病患者血清炎癥因子影響的研究并不多見(jiàn)。本研究旨在通過(guò)觀察利拉魯肽對(duì)2型糖尿病患者血清高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素(IL)-6及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的影響，探討其抗炎作用及機(jī)制，為其臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2011年10月—2013年1月在本院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病患者40例作為糖尿病組，男19例，女21例；年齡(45.4±10.1)歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合1999年世界衛(wèi)生組織制定的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～60歲，且糖化血紅蛋白(HbA1c)≤10%；③愿意簽署知情同意書(shū)。排除1 型糖尿病者，伴有糖尿病急性或慢性并發(fā)癥(包括高血壓)者，伴有心、腦、肝、腎、甲狀腺、垂體、腎上腺疾病及其他內(nèi)分泌代謝性疾病(包括高血脂癥)、新近發(fā)現(xiàn)腫瘤、自身免疫性疾病者，妊娠及哺乳期的女性，正在應(yīng)用他汀類(lèi)藥物、腎素血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、噻唑烷二酮類(lèi)降糖藥、抗氧化劑、阿司匹林及胰島素劑量≥40 IU/d者，目前暫時(shí)應(yīng)用胰島素者(如圍手術(shù)期的患者)，禁忌使用利拉魯肽者。退出標(biāo)準(zhǔn)：①不能耐受利拉魯肽不良反應(yīng)者；②研究期間出現(xiàn)糖尿病并發(fā)癥及心、腦、肝、腎、甲狀腺、垂體、腎上腺等臟器疾病或腫瘤、自身免疫性疾病者；③不能堅(jiān)持隨診者。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，共39例完成實(shí)驗(yàn)，1例因違反治療退出。選取同時(shí)期健康體檢者40例作為對(duì)照組，經(jīng)口服葡萄糖耐量試驗(yàn)排除糖尿病，亦無(wú)高血壓、高血脂癥病史及糖尿病及高血壓病家族史，其中男18例，女22例；年齡(44.2±9.2)歲。2組性別和年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 藥物干預(yù)方法 糖尿病組在控制飲食及運(yùn)動(dòng)治療的基礎(chǔ)上停用原降糖方案，改用利拉魯肽(諾和力，丹麥諾和諾德公司提供，規(guī)格：3 mL∶18 mg，批號(hào)S20110020)皮下注射，起始劑量0.6 mg/次，1次/d，7 d后如果患者血糖控制不理想，改為1.2 mg/次，1次/d，最大劑量為1.8 mg/次，1次/d。

1.3 檢測(cè)指標(biāo) 記錄研究對(duì)象體質(zhì)量、身高，專人測(cè)量，并計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。所有研究對(duì)象空腹(隔夜12 h)肘正中靜脈采血，測(cè)定空腹血糖(FBG)、空腹胰島素(FINS)、HbA1c、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，口服75 g無(wú)水葡萄糖后2 h再次采集靜脈血，測(cè)定餐后2 h血糖(2hPG)，以穩(wěn)態(tài)模型法計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)[HOMA-IR=FINS(μIU/mL)×FBG(mmol/L)/22.5]。并留取5 mL靜脈血，室溫下自然凝固后，離心分離血清，置于-80 ℃超低溫冰箱保存，待標(biāo)本收集完全后同批測(cè)IL-6、TNF-α及hs-CRP。每周測(cè)FBG及2hPG。第12周測(cè)FINS、HbA1c、IL-6、TNF-α、hs-CRP，第24周測(cè)FINS、HbA1c、TC、TG、LDL-C、IL-6、TNF-α、hs-CRP。FBG、2hPG、TC、TG、LDL-C測(cè)定均用Beckman LX20全自動(dòng)生化分析儀(購(gòu)自美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司)，血糖測(cè)定采用葡萄糖氧化酶法，TC、TG、LDL-C測(cè)定采用酶法；hs-CRP測(cè)定采用免疫比濁法；FINS測(cè)定采用放射免疫法(胰島素放免試劑盒購(gòu)自河北博海生物科技有限公司)；HbA1c測(cè)定采用免疫凝集法(DCA2000+HbA1c測(cè)定儀及HbA1c試劑盒，美國(guó)BAYER公司生產(chǎn))；IL-6和TNF-α測(cè)定均采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA試劑盒購(gòu)自河北博海生物科技有限公司)。以上檢測(cè)均由專人嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)方法操作，試劑盒批內(nèi)變異系數(shù)(CV)及批間CV<10%。TECAN酶標(biāo)儀購(gòu)自瑞士TECAN公司；快速血糖測(cè)定儀及試紙購(gòu)自美國(guó)強(qiáng)生公司。

2 結(jié) 果

2.1治療前2組各項(xiàng)指標(biāo)比較 糖尿病組BMI、FBG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR、IL-6、TNF-α、hs-CRP均顯著高于對(duì)照組(P均<0.01)，F(xiàn)INS顯著低于對(duì)照組(P<0.01)；TC、TG、LDL-C差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 糖尿病組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較 FBG和2hPG于治療后第12周顯著下降(P均<0.01)，HbA1c逐步降低(P<0.05)；FINS于治療第12周略有下降，第24周顯著升高(P<0.01)；HOMA-IR于治療后第24周顯著下降(P<0.01)；IL-6、TNF-α、hs-CRP于治療后第12周顯著下降(P均<0.01)，并持續(xù)到實(shí)驗(yàn)結(jié)束；BMI、TC、TG、LDL-C均無(wú)顯著變化(P均>0.05)。見(jiàn)表2及表3。

表1 治療前2組各項(xiàng)指標(biāo)比較

注：①與對(duì)照組比較,P<0.01。

表2 糖尿病組治療前后BMI及血脂比較

3 討 論

2型糖尿病是由于胰島素作用障礙伴胰島素分泌缺陷所致的代謝性疾病，高血糖為其主要特征。隨著疾病的發(fā)展，可出現(xiàn)一系列的并發(fā)癥，如糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、動(dòng)脈硬化等，嚴(yán)重影響患者壽命及生活質(zhì)量。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今尚未完全明了。目前認(rèn)為炎癥反應(yīng)參與了2型糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。

表3 糖尿病組治療后各項(xiàng)指標(biāo)的變化

注：①與治療前比較，P<0.01；②與第12周比較，P<0.05；③與第12周比較，P<0.01。

研究顯示2型糖尿病患者體內(nèi)IL-6、TNF-α、hs-CRP等炎癥標(biāo)志物濃度顯著增高[2]。朱波等[3]進(jìn)一步研究顯示TNF-α、IL-6、hs-CRP在糖尿病發(fā)病前即明顯升高，并隨糖尿病病程進(jìn)展呈增高趨勢(shì)。hs-CRP為非特異性的炎癥標(biāo)志物，是炎癥急性時(shí)相蛋白中最敏感的指標(biāo)；IL-6主要由白細(xì)胞合成、分泌，可促進(jìn)肝臟合成hs-CRP，并可引起脂肪細(xì)胞胰島素抵抗；TNF-α由激活的巨噬細(xì)胞釋放。三者均與胰島素抵抗顯著相關(guān)，可進(jìn)一步促進(jìn)糖尿病的發(fā)生發(fā)展[4]。TNF-α、hs-CRP等與動(dòng)脈硬化關(guān)系密切，參與了糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展[5]。韋凌云等[6]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病組TNF-α、IL-6、hs-CRP均高于對(duì)照組(P均<0.05)，糖尿病患者TNF-α與24 h尿蛋白呈顯著的正相關(guān)(r=0.421，P<0.05)，提示TNF-α、IL-6、hs-CRP水平與糖尿病腎病密切相關(guān)，炎癥可能是糖尿病腎病的發(fā)病因素之一。陳燕銘等[7]觀察了2型糖尿病合并視網(wǎng)膜病變患者血清炎癥因子的變化，研究顯示糖尿病伴非增殖期視網(wǎng)膜病變組和糖尿病伴增殖期視網(wǎng)膜病變組TNF-α、hs-CRP水平顯著高于糖尿病無(wú)視網(wǎng)膜病變組，提示炎癥因子參與了糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生和發(fā)展。

GLP-1屬于腸促胰素的一種，LEAD系列研究[8-10]顯示其可降低2型糖尿病患者HbA1c，改善β細(xì)胞功能，降低血脂，患者耐受性良好，且體質(zhì)量無(wú)明顯增加[11]。動(dòng)物研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)利拉魯肽可降低IGT-OLETL大鼠的炎癥指標(biāo)[12]。體外研究顯示GLP-1 可以明顯減少胰島炎癥相關(guān)因子和凋亡基因Caspase-3的激活，改善胰島功能[13]；還可抑制高糖誘導(dǎo)下腎小球系膜細(xì)胞(RGMC)中TNF-α的表達(dá)，減輕炎性反應(yīng)，具有一定的腎臟保護(hù)作用[14]。Plutzky等[15]的薈萃分析顯示GLP-1類(lèi)似物可以改善2型糖尿病患者h(yuǎn)s-CRP水平。

本研究顯示利拉魯肽可顯著降低2型糖尿病患者FBG、2hPG、HbA1c，升高FINS，改善HOMA-IR，BMI無(wú)顯著增加，與文獻(xiàn)報(bào)道一致；但本研究中患者血脂無(wú)顯著變化，考慮可能與患者入組時(shí)血脂處于正常水平有關(guān)。本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者應(yīng)用利拉魯肽治療12周時(shí)hs-CRP、TNF-α、IL-6顯著降低，并持續(xù)到實(shí)驗(yàn)結(jié)束，24周時(shí)FINS顯著升高、HOMA-IR顯著下降，提示利拉魯肽應(yīng)用3個(gè)月即可有效降低2型糖尿病患者血清hs-CRP、TNF-α、IL-6的濃度，其可能通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)逐步改善胰島功能及預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。

綜上所述，利拉魯肽作為新一代的降糖藥，除降糖作用外，還可抑制炎癥反應(yīng)，預(yù)防糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展，可在一定程度上提高患者生活質(zhì)量，為2型糖尿病及其并發(fā)癥的防治提供了新思路。但由于本研究觀察時(shí)間較短，樣本量較小，其長(zhǎng)期作用及具體作用機(jī)制仍有待大規(guī)模、長(zhǎng)期的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

[1] 沈寒蕾，賴戰(zhàn)峰，譚曉丹，等. 2型糖尿病患者血漿內(nèi)脂素與炎癥因子的相關(guān)性研究[J]. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2012，22(7)：44-47

[2] Hansen D,Dendale P,Beelen M,et al. Plasma adipokine and inflammatory marker concentrations are altered in obese, as opposed to non-obese, type 2 diabetes patients[J]. Eur J Appl Physiol,2010,109(3):397-404

[3] 朱波，薛耀明，張燕，等. 血清炎癥因子在OLETF鼠2型糖尿病發(fā)病過(guò)程中的動(dòng)態(tài)變化[J]. 中國(guó)糖尿病雜志,2014,22(2):157-160

[4] Kim JH,Bachmann RA,Chen J. Interleukin-6 and insulin resistance[J]. Vitam Horm,2009,80(8):613-633

[5] 陳燕銘，熊肇軍，尹瓊麗，等. 2型糖尿病患者血清炎癥因子和脂聯(lián)素水平與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系[J]. 中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志,2011,19(10):842-846

[6] 韋凌云，楊丕堅(jiān)，李舒敏，等. 炎癥及內(nèi)皮功能障礙與糖尿病腎病患者尿蛋白的相關(guān)性[J]. 中國(guó)老年學(xué)雜志,2014,34(9):2445-2447

[7] 陳燕銘，王一娜，鐘毅敏，等. 2型糖尿病視網(wǎng)膜病變患者血清炎癥因子和脂聯(lián)素水平的變化[J]. 中國(guó)病理生理雜志,2011,27(6):1154-1158

[8] Marre M,Shaw J,Brandle M,et al. Liraglutide, a once-daily human GLP-1 analogue, added to a sulphonylurea over 26 weeks produces greater improvements in glycaemic and weight control compared with adding rosiglitazone or placebo in subjects with Type 2 diabetes (LEAD-1 SU)[J]. Diabet Med,2009,26(3):268-278

[9] Nauck M,Frid A,Hermansen K,et al. Efficacy and safety comparison of liraglutide, glimepiride, and placebo, all in combination with metformin, in type 2 diabetes: the LEAD (liraglutide effect and action in diabetes)-2 study[J]. Diabetes Care,2009,32(1):84-90

[10] Garber A,Henry R,Ratner R,et al. Liraglutide versus glimepiride monotherapy for type 2 diabetes (LEAD-3 Mono): a randomised, 52-week, phase III, double-blind,parallel-treatment trial[J]. Lancet,2009,373(9662):473-481

[11] Zinman B，Bnse J，F(xiàn)alahati A，et al. Attaining a clinically relevant endpoint of HbAlc<7.0%，no weight gain and no hypoglycaemia with liraglutide as compared to other therapies in type 2 diabetes mellitus(T2DM):meta-analysis of the LEAD studies[J]. Diabetologia，2009，52(Suppl 1)：743-745

[12] 郭南京，孫嘉，湛奕，等. 利拉魯肽對(duì)糖耐量異常大鼠血清炎癥指標(biāo)的影響[J]. 山東醫(yī)藥，2012，52(17)：7-9

[13] Cechin SR，Pérez-lvarez I，F(xiàn)enjves E，et al. Anti-inflammatory properties of exenatide in human pancreatic islets[J]. Cell Transplant，2012，21(4)：633-648

[14] 孟凡東，李偉. 利拉魯肽抑制高糖誘導(dǎo)大鼠腎小球系膜細(xì)胞系TNF-α和ICAM-1表達(dá)[J]. 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2012，32(12)：1426-1430

[15] Plutzky J，Garber A，Toft AD，et al. Meta-analysis demonstrates that liraglutide,a once-daily human GLP-1 analogue,significantly reduces lipids and other markers of cardiovascular risk inType 2 diabetes[J]. Diabetologia，2009，52(Suppl 1)：762-765

Effects of liraglutide on levels of serum inflammatory factors in patients with type 2 diabetes mellitus

LIU Fan, GUO Yuqing, ZHOU Huimin,YANG Aige

(The First Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050031，Hebei, China)

Objective It is to observe the effects of liraglutide on serum interleukin-6(IL-6), tumor necrosis factor-α(TNF-α) and C-reactive protein (CRP) levels in patients with type 2 diabetes mellitus(T2DM). Methods Forty patients with T2DM were selected as T2DM group and subjects-matched healthy controls as control group. The T2DM group was given an injection of liraglutide once-daily for 24 weeks. The fasting plasma glucose (FBG) and 2-hour postprandial plasma glucose (2hPG),fasting insulin(FINS), HbA1C, serum CRP, IL-6 and TNF-α levels were measured while HOMA-IR was calculated before and 12 weeks, 24 weeks after the treatment. Results The FBG and 2hPG,HbA1C, HOMA-IR, serum CRP, IL-6, TNF-α levels in T2DM patients were significantly higher while FINS levels lower than that in control group before treatment(P<0.01). After the treatment,the FBG, 2hPG, HbA1C, HOMA-IR, CRP, IL6, TNF-α levels in T2DM patients were significantly reduced while the FINS levels increased(P<0.01). Conclusion Liraglutide can inhibit the inflammatory reaction in order to delay or prevent the development of the complication in patients with type 2 diabetes mellitus.

type 2 diabetes mellitus; liraglutide; interleukin-6; tumor necrosis factor-α; C-reactive protein

劉璠，女，副主任醫(yī)師，研究方向?yàn)樘钦{(diào)節(jié)受損、糖尿病患者的藥物治療及甲狀腺節(jié)結(jié)的診治。

楊?lèi)?ài)格，E-mail:liufan8130@sina.com

河北省衛(wèi)生廳醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題計(jì)劃項(xiàng)目(20130265)

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.11.003

R587.1

A

1008-8849(2015)11-1147-03

2014-11-15