積極降壓對腦出血血腫周圍繼發(fā)神經(jīng)元損傷及預后的影響

張紅楊杰殷信道徐青青周俊山

·論 著·

積極降壓對腦出血血腫周圍繼發(fā)神經(jīng)元損傷及預后的影響

張紅*楊杰*殷信道△徐青青△周俊山*

目的比較急性期積極降壓與指南推薦的標準降壓對腦出血血腫周圍繼發(fā)神經(jīng)元損傷及預后的影響。方法采用前瞻性、隨機對照臨床研究。將36例連續(xù)入院、發(fā)病6 h內(nèi)CT證實為腦出血的患者，隨機分為積極降壓組和標準降壓組，分別予早期積極降壓（目標收縮壓140 mm Hg）和按照美國心臟病協(xié)會2010年指南推薦的標準降壓（目標收縮壓180 mm Hg），兩組患者均在降壓72 h行質(zhì)子磁共振波譜檢查并隨訪90 d。比較兩組72 h血腫周圍區(qū)N-乙酰天門冬氨酸/肌酸（N acetyl aspartate/creatine,NAA/Cr）較對側(cè)鏡像區(qū)的下降比例及乳酸波峰值、早期神經(jīng)功能缺損變化及90 d死亡/殘疾率有無差異。結(jié)果共有31例患者得到可分析的譜線，積極降壓組14例，標準降壓組17例。72 h后積極降壓組血腫側(cè)較對側(cè)鏡像區(qū)NAA/Cr下降比例為（13.3%±4.2%），標準降壓組為（11.9%±2.8%），兩組下降率比較無統(tǒng)計學差異（P=0.308）；兩組早期神經(jīng)功能缺損變化無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）；兩組90 d死亡/殘疾率無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。結(jié)論早期積極降壓對腦出血血腫周圍組織繼發(fā)性神經(jīng)元損傷及預后無明顯影響。由于樣本量較小，結(jié)果的穩(wěn)健性尚需大樣本隨機對照試驗進一步驗證。

腦出血 血腫 血壓 預后 磁共振波譜學

約46%～75%的腦出血患者出現(xiàn)急性期高血壓反應(yīng)[1]，是影響預后的重要因素。一些大樣本的前瞻性試驗[2-4]顯示腦出血早期積極降壓安全可行，患者耐受性良好，但和指南降壓組相比，并沒有改善臨床預后。制約降壓效果的原因之一為早期積極降壓可能加重血腫周圍繼發(fā)神經(jīng)元損傷，因此評估這種繼發(fā)神經(jīng)元損傷可評估早期積極降壓的安全性及有效性。為此我們對2012年12月至2013年9月期間連續(xù)入院的36例發(fā)病6 h內(nèi)的腦出血患者，采用隨機數(shù)字表法，隨機進行積極降壓或標準降壓干預研究，使用質(zhì)子磁共振波譜分析（H-magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS）技術(shù)對腦出血血腫周圍組織在72 h進行組織代謝定量分析，評估早期積極降壓對血腫周圍繼發(fā)性神經(jīng)元損傷及預后的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象研究對象為2012年12月至2013年9月期間在我院連續(xù)入院且符合納入標準的腦出血患者共36例。男28例，女8例，年齡36～83 (62.5±11.6)歲。納入標準：①年齡≥18歲；②發(fā)病6 h內(nèi)；③診斷符合全國第四屆腦血管病學術(shù)會議制定的標準且經(jīng)頭顱CT證實的自發(fā)性腦出血患者[5]；④至少2次血壓滿足收縮壓SBp≥150 mm Hg且≤220 mm Hg，兩次測量時間間隔≥2 min；⑤愿意接受MRS檢查并能配合隨訪。⑥育齡期女性先排除懷孕。排除標準：①存在緊急降壓指征（如主動脈夾層、高血壓腦病）；②存在積極降血壓治療的禁忌征（如重度頸動脈狹窄或嚴重心衰）；③腦出血繼發(fā)于腦結(jié)構(gòu)性異常（如動靜脈畸形、腫瘤、創(chuàng)傷）或為梗死后出血、溶栓后出血；④此前30 d內(nèi)有缺血性卒中；⑤已知有嚴重癡呆或卒中前有殘疾，殘疾的定義標準為改良Rankin量表（modified rankin scale，mRS）≥3分；⑥患者病情嚴重極有可能在24 h內(nèi)死亡；⑦伴有會干擾結(jié)局評估和隨訪的其他疾?。ㄈ缤砥诎┌Y）；⑧準備外科血腫清除術(shù)。本試驗已獲得南京醫(yī)科大學附屬南京醫(yī)院倫理委員會的審核批準，每個入選患者皆被告知試驗內(nèi)容且簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 降壓方法本研究設(shè)計為隨機對照臨床研究。納入的36例患者根據(jù)隨機數(shù)字表隨機分入積極降壓組和標準降壓組。積極降壓治療組：首先予標準化的靜脈降壓治療方案，適當時再改以口服（或鼻管）給藥。治療目標是開始隨機化治療后1 h內(nèi)使收縮壓降至目標值（≤140 mm Hg）。標準降壓組：根據(jù)2010[6]年美國心臟病協(xié)會/卒中協(xié)會（AHA/ASA）指南的要求對血壓進行處理，在本組中，開始降壓治療的閾值為收縮壓≥180 mm Hg。兩組患者的口服降壓藥物治療必須在7 d內(nèi)或者從出院時開始，按照卒中二級預防指南維持收縮壓＜140 mm Hg的長期目標。

1.2.2 影像學方法兩組患者均在降壓干預治療后72 h行頭顱1H-MRS檢查。1H-MRS采用飛利浦公司3.0 T成像系統(tǒng)，正交頭線圈。所有患者均行常規(guī)磁共振和磁共振波譜檢查，常規(guī)磁共振包括T1加權(quán)像、T2加權(quán)像、Flair加權(quán)像及表觀彌散像，軸位掃描基線平行大腦前后聯(lián)合連線水平。1H-MRS采用二維多體素化學位移波譜成像方法，點分辨法磁共振波譜序列。選取T2及Flair上血腫周邊水腫較明顯的區(qū)域為感興趣區(qū)，較小的血腫可以完全包含在感興趣區(qū)內(nèi)，較大的血腫則盡量包含水腫區(qū)域，置部分血腫位于感興趣區(qū)邊框的邊緣，感興趣區(qū)包括與水腫對稱對側(cè)腦組織，盡量避開顱骨、脂肪和顱內(nèi)大血管。采用PRESS序列采集波譜，TR/TE=2000/144 ms,矩陣12×12，模塊厚度15×15，激勵1次。根據(jù)峰值位于1.42× 10-6ppm附近，范圍1.33～1.56×10-6ppm，倒置、分裂的雙峰確定是否有明顯的乳酸峰，并記錄相應(yīng)區(qū)域的N-乙酰天門冬氨酸/肌酸（N Acetyl Aspar?

tate/Creatine，NAA/Cr）值，根據(jù)以下公式計算相對NAA/Cr和NAA/Cr下降比例。相對NAA/Cr(rNAA/ Cr)=（血腫周圍NAA/Cr）/（對側(cè)鏡像區(qū)NAA/Cr）；NAA/Cr下降比例=(1-rNAA/Cr)×100%。

1.2.3 隨訪在以下5個時間點由經(jīng)過培訓的同一名神經(jīng)科醫(yī)師隨訪患者并收集數(shù)據(jù)：第24 h、3 d、7 d、28 d和第90 d（如患者此隨訪時間內(nèi)死亡，則在死亡時間收集數(shù)據(jù)）。主要隨訪內(nèi)容：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(national institute of health stroke scale,NIHSS)評分，格拉斯哥昏迷指數(shù)（glasgow coma scale,GCS）,評分，Barthel指數(shù)(Bar?thel index,BI)評分，改良Rankin量表(modified Rankin scale,mRS)評分。

1.2.4 數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計學方法應(yīng)用飛利浦專用后處理軟件EWS 2.6.3.3的Spectroview套件處理波譜數(shù)據(jù)，根據(jù)峰值位置和范圍自動確定代謝物性質(zhì)并計算其濃度的相對值，記錄相應(yīng)區(qū)域NAA/Cr值，確定是否存在乳酸峰。采用SPSS18.0進行數(shù)據(jù)分析，采用Kolmogorov-Smirnov方法行正態(tài)分布檢驗，發(fā)現(xiàn)除了GCS評分外均基本符合正態(tài)分布。計量資料以(±s)表示，采用雙側(cè)T檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)表示，采用Fisher精確分析法檢驗。偏態(tài)分布計量資料以M(Q25,Q75)表示，采用Mann-Whitney U檢驗。檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

表1 基線資料

2.1 基線資料隨機前兩組基線情況比較無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)（表1）。隨機后1 h，積極降壓組平均收縮壓為（153.0±13.7）mm Hg，較隨機前平均下降（15.6%±7.1%），其中有6例（37.5%）血壓達標（降至140 mm Hg以下）；標準降壓組平均收縮壓為（165.5±18.2）mm Hg，其中有較隨機前平均下降（4.8%±5.2%），兩組比較有統(tǒng)計學差異(P＜0.01)。隨機后24 h，積極降壓組平均收縮壓為（147.4±9.8）mm Hg，較隨機前平均下降（18.0%± 10.8%）；標準降壓組平均收縮壓為（160.1±23.9）mm Hg，較隨機前平均下降（7.7%±9.4%），兩組比較有統(tǒng)計學差異(P＜0.01)。

2.21H-MRS積極降壓組16例患者有1例患者因無意識的運動偽差不能完成1H-MRS分析，1例患者因1H-MRS譜線不滿意，未納入分析，其余14例患者順利完成1H-MRS。指南降壓組20例患者有1例患者患者不能配合1H-MRS檢查，頭動偽影明顯，有2例患者1H-MRS譜線不滿意，未納入分析，其余17例患者順利完成1H-MRS。兩組患者中各有一例出現(xiàn)乳酸峰(見下圖)。積極降壓組血腫側(cè)NAA/Cr較對側(cè)鏡像區(qū)降低（13.3%±4.2%）(P＜0.01)，標準降壓組血腫側(cè)NAA/Cr較對側(cè)鏡像區(qū)降低（11.9%±2.8%）（P＜0.01），兩組相對NAA/Cr比較

無統(tǒng)計學差異（P=0.308）（見表2）。

2.3 神經(jīng)功能缺損兩組第24 h、3 d、7 d的GCS和NIHSS評分比較均無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)(見表3)，提示兩組神經(jīng)功能缺損程度相當。

2.4 90 d死亡聯(lián)合殘疾、死亡、殘疾積極降壓組16例患者，住院9～25 d，平均（16.7±4.7）d；死亡1例，為腦出血合并肺部感染誘發(fā)多器官功能衰竭于入院第17 d死亡；殘疾3例。指南降壓組20例患者，住院8～26 d，平均（13.4±5.0）d；死亡1例，因出血61 d繼發(fā)腦梗死隨訪至第66 d死亡；殘疾2例。兩組90 d死亡/殘疾比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05(見表4)。

3 討論

圖1 血腫周圍磁共振波譜情況 A：標準降壓組，NAA/Cr=1.63，箭頭所指處在1.20～1.40×10-6ppm，見倒立分裂的雙峰，為乳酸峰；B積極降壓組，NAA/Cr=1.64，未見明顯乳酸峰

表2 血腫周圍及對側(cè)鏡像區(qū)NAA/Cr

表3 近期神經(jīng)功能缺損

1

H-MRS是進行活體組織代謝定量分析的無創(chuàng)檢測技術(shù)，通過測出不同化合物在強磁場作用下所產(chǎn)生的不同化學位移（通常用PPM表示）峰值，從而對機體內(nèi)多種不同化合物進行相對定量分析。在腦組織中，1H-MRS技術(shù)可檢測NAA、Cr及乳酸等代謝物的含量。NAA是目前公認的神經(jīng)元標志物，其含量變化可反映神經(jīng)元的功能狀況，乳酸是糖酵解的主要代謝產(chǎn)物，其含量變化可以反映無氧酵解的情況[7]。當各種原因引起腦內(nèi)神經(jīng)元損傷時可見NAA濃度降低，并出現(xiàn)乳酸波峰。自上個世紀80年代1H-MRS被應(yīng)用于臨床以來，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)如癲癇、腦梗死、腦腫瘤等方面進行了較多的研究。由于腦出血血腫內(nèi)脫氧血紅蛋白和正鐵血紅蛋白以及含鐵血黃素等順磁性物質(zhì)的存在,特別是脫氧血紅蛋白，是強大的順磁性物質(zhì)，可以縮短T1和T2的弛豫時間，并且擾亂磁場的均勻性，一定程度影響了1H-MRS在腦出血方面的應(yīng)用和研究。但Carhuapoma等[8]和李澄等[9]通過研究發(fā)現(xiàn)，雖然血腫內(nèi)磁場的均勻性不足以行1H-MRS分析，但在臨近血腫周圍的組織（約1cm區(qū)域）波譜是可分析的。本組2例患者因運動偽差不能行1H-MRS檢查，3例譜線不能滿足半定量分析的要求，我們認為可能與出血時間有關(guān)，血腫內(nèi)T2加權(quán)像見顯著的低信號，考慮脫氧血紅蛋白含量較高對局部磁場的影響明顯所致。本組

86.1%(31/36)患者血腫周圍組織獲得可以進行分析的譜線，說明1H-MRS在血腫周圍組織中的應(yīng)用是可行的，與國內(nèi)外研究相符。

本研究對36例連續(xù)入院的的腦出血患者進行隨機對照降壓干預，利用1H-MRS從組織細胞代謝水平評估腦出血患者血腫側(cè)神經(jīng)功能缺損狀況及降壓對血腫周圍組織神經(jīng)功能缺血損傷的影響，發(fā)現(xiàn)無論是積極降壓組還是標準降壓組，血腫側(cè)NAA/Cr值較對側(cè)明顯降低（P＜0.05），一定程度上說明血腫周圍存在神經(jīng)元的缺失。其機制除了周圍血腫的直接壓迫外，周圍腦組織繼發(fā)性缺血、凝血酶的釋放、血紅蛋白毒性作用、炎性反應(yīng)及細胞凋亡等也參與了腦出血后神經(jīng)細胞損傷過程。一般情況下，腦血管可通過Bayliss效應(yīng)收縮血管調(diào)節(jié)腦血流量，維持平均動脈壓在60～160 mm Hg[10]。對于高血壓性腦出血患者，由于血管壁硬化，血管舒縮功能差，導致自動調(diào)節(jié)的上下限均高于正常，即自動調(diào)節(jié)曲線右移，此類患者較能耐受高血壓，不能耐受低血壓，對正常人可耐受的低血壓水平,有出現(xiàn)低灌注的危險[11]。所以腦出血患者急性期積極降壓可能引起血腫周圍組織繼發(fā)性缺血而加重神經(jīng)元損傷。本研究利用1H-MRS直接研究血腫周圍神經(jīng)元損傷發(fā)現(xiàn)兩組NAA/Cr下降的比例無明顯統(tǒng)計學差異（13.3%±4.2%,11.9%± 2.8%，P=0.308）。且兩組乳酸峰也無明顯差異，積極降壓組及指南降壓組各有一例見到乳酸峰。乳酸是無氧糖酵解的產(chǎn)物，是早期缺血損傷的敏感指標[12]，其含量在正常腦組織中不足以測量，而當腦血流降至20 mL/(100g·min)時，乳酸峰即出現(xiàn)。本研究中，兩組NAA/Cr下降率未達到統(tǒng)計學差異且乳酸峰的出現(xiàn)也無明顯差異，初步提示腦出血患者早期積極降壓不加重血腫周圍繼發(fā)性神經(jīng)元損傷。隨機1 h后，積極降壓組僅有6例（37.5%）血壓達標（降至140 mm Hg以下），大部分患者血壓在150 mm Hg左右（平均收縮壓153.0±13.7 mm Hg），提示本研究的降壓效果較為緩和，可能與降壓藥物的選擇有限有關(guān)。此外，兩組患者無論近期神經(jīng)功能轉(zhuǎn)歸(表3)還是遠期預后（表4）均無顯著統(tǒng)計學差異（P＞0.05），提示早期積極降壓患者是可耐受的。由于本研究樣本量較小、95%的置信區(qū)間較寬，沒有分析出血部位、出血量、GCS評分等混雜因素的影響，可能使結(jié)果偏向中性。

Butcher KS等[12]納入了75例發(fā)病24 h內(nèi)的ICH患者，隨機分為兩組，一組目標血壓為150 mm Hg（n=39例），另一組目標血壓為180 mm Hg（n=36例），隨機2 h后使用CT灌注成像技術(shù)評估兩組患者腦血流量特別是血腫周圍的腦血流量，發(fā)現(xiàn)所有的患者血腫周圍腦血流量均小于對側(cè)相應(yīng)的區(qū)域腦血流量，而指南降壓組和強化降壓組的血腫周圍組織的腦血流量卻沒有統(tǒng)計學差異（P=0.19），結(jié)果表明ICH患者血腫周圍組織確實存在腦血流量下降，但和降壓的幅度沒有明顯的關(guān)系，即將目標血壓降至150 mm Hg不降低血腫周圍組織的腦血流量。與Butcher KS等研究采用灌注成像評估血腫周圍腦血流量不同，本研究采用MRS技術(shù)直接評估血腫周圍神經(jīng)功能損傷，在組織細胞水平上提供了早期積極降壓并不增加血腫周圍繼發(fā)性神經(jīng)元損傷的相關(guān)證據(jù)。若能將彌散-灌注成像與1H-MRS聯(lián)合將能較好的反應(yīng)血腫周圍組織的血流及代謝情況，可為積極降壓的安全性、有效性進一步提供證據(jù)。

本研究從血腫周圍繼發(fā)性神經(jīng)元損傷、近期神經(jīng)功能缺損和遠期預后幾個方面評估腦出血早期積極降壓的安全性及有效性，結(jié)果提示，早期積極降壓不加重血腫周圍繼發(fā)性神經(jīng)元損傷，也不改善近期及遠期預后。由于沒有橫斷面研究的前期結(jié)果提供腦出血血腫周圍繼發(fā)神經(jīng)元損傷的程度的數(shù)據(jù)，本研究沒有進行樣本量的計算，所納入患者為本中心研究時間段內(nèi)符合納入標準、不符合排除標準且簽署知情同意的所有患者，由于樣本量較小，沒有進行亞組分析，結(jié)論應(yīng)慎重對待，尚需進一步大樣本隨機對照試驗提供證據(jù)。本研究為國內(nèi)首個利用1H-MRS研究積極降壓血腫周圍繼發(fā)神經(jīng)元損傷的隨機對照試驗，也許可為以后的研究提供思路及依據(jù)。

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Effect of intensive blood pressure reduction on peri-hematomal secondary neuronal injury and prognosis in patients with intracerebral hemorrhage

.ZHANG Hong,YANG Jie,YIN Xindao，XU Qingqing，ZHOU Junshan.Nanjing Hospital Affiliated to Nanjing Medical University（Nanjing First Hospital）,Nanjing 210006，China.Tel: 025-87726214.

ObjectiveTo study the influence of early intensive blood pressure(BP)lowering treatment on peri-he?matomal secondary neuronal injury and prognosis after acute intracerebral hemorrhage.MethodsA randomised con?trolled trial consisting of 36 consecutive patients within 6 h of intracerebral hemorrhage onset were randomly assigned to intensive BP lowering group and guideline BP lowering group.All patients underwent MR spectroscopy at 72 h and were followed up 90 days.N Acetyl Aspartate/Creatine(NAA/Cr)and lactic acid wave around peri-hematomal at 72 h,neuro?logic function at early stage,and death and/or disability at 90d were compared between these two group.ResultsSpec?trum lines were obtained from thirty-one patients:14 from intensive BP lowing group and 17 from guideline BP lowering group.There was no significant difference in the percentage declines of NAA/Cr at 72 h between the two groups(13.3%± 4.2%vs.11.9%±2.8%,P=0.308).There was no statistical differences either in neurologic function at 7 d or in death and/or disability at 90 d(P＞0.05).ConclusionsEarly intensive BP-lowering treatment had no role on peri-hematomal

Intracerebral hemorrhage Blood pressure Prognosis Magnetic resonance spectroscopy

R743.34

A

2014-05-21）

（責任編輯:李立）

10.3936/j.issn.1002-0152.2015.03.001

☆ 南京市科技發(fā)展計劃項目（編號：201001097）

* 南京醫(yī)科大學附屬南京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（南京 210006）

△ 南京醫(yī)科大學附屬南京醫(yī)院放射科

secondary neuronal injury and prognosis after acute intracerebral hemorrhage.Further high-quality and large-scale ran?domised controlled trial are necessary to verify this result.