雙苯噁唑酸的合成工藝改進(jìn)*

井　蕾，胡樂(lè)樂(lè)，陳志衛(wèi)(浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院綠色制藥技術(shù)與裝備教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江杭州　310014)

雙苯噁唑酸的合成工藝改進(jìn)*

井蕾，胡樂(lè)樂(lè)，陳志衛(wèi)
(浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院綠色制藥技術(shù)與裝備教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江杭州310014)

摘要:以甘氨酸為原料，經(jīng)酯化和肟化反應(yīng)制得2-氯-2-肟乙酸乙酯(3) ;以1，3-二甲基-1，3-二(磺酸丁基)咪唑啉酮硫酸氫根功能性離子液體{［DBSDMI］2HSO4}為催化劑，3與1，1-二苯基乙烯經(jīng)1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)合成了雙苯噁唑酸，總收率63．2%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和ESI-MS確證。

關(guān)鍵詞:雙苯噁唑酸; 1，1-二苯基乙烯;合成;工藝改進(jìn)

雙苯噁唑酸(1)是由安萬(wàn)特公司研究開(kāi)發(fā)的異唑類安全劑，主要用于防除玉米田間一年及常年生雜草等。1的使用不僅提高作物的耐藥性，也解決難除雜草的防除問(wèn)題，擴(kuò)大了除草劑的應(yīng)用范圍。

目前1的合成路線主要有兩條:路線一:以乙醚為溶劑，1，1-二苯基乙烯(4)和2-氯-2-肟乙酸乙酯(3)在三乙胺催化下制備［2］。該路線的主要缺點(diǎn)是使用低沸點(diǎn)溶劑乙醚，易燃易爆，存在安全隱患。路線二:以乙醇為溶劑，4和2-硝基乙酸乙酯在1，4-二氮雜二環(huán)［2．2．2］辛烷(DABCO)催化下制備［3］。該路線的主要缺點(diǎn)是硝基乙酸乙酯不容易制備而且價(jià)格昂貴。

本文以路線一為基礎(chǔ)合成1(Scheme 1)，但對(duì)其工藝條件進(jìn)行改進(jìn): (1)以甘氨酸為原料，經(jīng)酯化和肟化反應(yīng)制得3，收率從文獻(xiàn)［4］方法的54%提高至81%; (2)在4的合成中，以溴苯和鎂屑在2-甲基四氫呋喃中先制備成苯基溴化鎂格氏試劑，然后與苯乙酮經(jīng)一鍋法制得4，收率高達(dá)95．6%; (3)在1的合成中，采用2-甲基四氫呋喃替代文獻(xiàn)方法中的環(huán)己烷［5］或者乙醚［2］，收率從64%［5］提高至82．5%。

改進(jìn)后的工藝條件具有反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便，總收率較高(63．2%)等優(yōu)點(diǎn)，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

1　實(shí)驗(yàn)部分

1．1儀器與試劑

WRS-1A型數(shù)字熔點(diǎn)儀(溫度未校正) ; Varian-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)) ; Trace DSQ FINNIGSN型質(zhì)譜儀。

1，3-二甲基-1，3-二(磺酸丁基)咪唑啉酮硫酸氫根功能性離子液體{［DBSDMI］2HSO4}按文獻(xiàn)［6］方法合成;其余所用試劑均為分析純。

1．2合成

(1) 4的合成

在反應(yīng)瓶中加入鎂屑9．95 g(0．41 mol)，1，2-二溴乙烷1．47 g(8 mmol)及無(wú)水2-甲基四氫呋喃65 mL，通氮?dú)猓芊庋b置，攪拌下升溫至65℃引發(fā)反應(yīng)，緩慢滴加溴苯61．23 g(0．39 mol)，滴畢，于65℃反應(yīng)4 h制得苯基溴化鎂格氏試劑。控制內(nèi)溫≤20℃，緩慢滴加苯乙酮44．6 g(0．37 mol)的2-甲基四氫呋喃(30 mL)溶液，滴畢，于80℃反應(yīng)3 h。冷卻至5℃，用濃鹽酸調(diào)至pH 6～7，加入催化劑［DBSDMI］2HSO41．08 g，回流脫水反應(yīng)2 h。常壓回收2-甲基四氫呋喃，殘留物高真空蒸餾，收集(106～110)℃/267 Pa餾分得無(wú)色油狀液體4 62．2 g，收率95．6%，b．p．277℃/ 101．3 kPa (277．1℃［8］)，含量99．1% (GC) ;1H NMR δ: 7．31(s，10H，PhH)，5．4(s，2H，CH2) ;13C NMR δ: 150．1(C2)，141．5，128．2，127．7 (ArC)，114．2 (CH2) ; ESI-MS m/z: 157{［M－Na］－}。

(2)氨基乙酸乙酯鹽酸鹽(2)的合成

在四口瓶中加入甘氨酸75 g(1 mol)和乙醇400 mL，攪拌使其溶解;于－10℃緩慢滴加氯化亞砜142．8 g(1．2 mol)，滴畢，回流(80℃)反應(yīng)4 h。冷卻至室溫，過(guò)濾，濾餅真空干燥得白色固體2 129．7 g，收率98．9%，m．p．144℃～146℃(145℃～148℃［7］) ;1H NMR(DMSO-d6)δ: 8．50(s，3H，NH3)，4．17(q，J = 7．2 Hz，2H，OCH2)，3．74(s，2H，COCH2)，1．22(t，J =7．4 Hz，3H，CH3) ; ESI-MS m/z: 126{［M + Na+}。

(3) 3的合成

Scheme 1

在四口燒瓶中加入2 31 g(0．22 mol)。攪拌下加入濃鹽酸15．1 mL和水47 mL，于－10℃滴加亞硝酸鈉12．3 g的水(20 mL)溶液，滴畢(約30 min)，反應(yīng)30 min(操作A)。重復(fù)操作A兩次，于0℃～5℃反應(yīng)1 h。用二氯甲烷(3×40 mL)萃取，合并萃取液，用無(wú)水硫酸鈉干燥，常壓回收二氯甲烷，殘余物用環(huán)己烷重結(jié)晶得白色固體3 26．9 g，收率81%，m．p．79℃～81℃(80℃［4］) ;1H NMR δ: 9．56(s，1H，OH)，4．35(q，J =7．2 Hz，2H，CH2)，1．38(t，J =7．2 Hz，3H，CH3)。

(4) 1的合成

在三口燒瓶中加入4 36．7 g(0．2 mol)，三乙胺18．9 g(0．19 mol)及2-甲基四氫呋喃50 mL，攪拌下滴加3 25．8 g的2-甲基四氫呋喃(60 mL)溶液，滴畢(2．5 h～3．0 h)，于室溫反應(yīng)3 h。減壓回收溶劑，加水100 mL，二氯甲烷(3×50 mL)萃取，合并萃取液，減壓蒸餾回收二氯甲烷，殘余物經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑: V(石油醚)∶V(乙酸乙酯) = 16∶1］純化得白色固體1 41．6 g，收率82．5%，純度99．1%，m．p．86．5℃～88．0℃(87℃～88℃［3］) ;1H NMR δ: 7．30～7．50(m，10H，PhH)，4．33(q，J = 7．2 Hz，2H，OCH2)，3．85 (s，2H，CH2)，1．36(t，J =7．2 Hz，3H，CH3) ;13C NMR δ: 160．4，151．0，142．9，128．5，127．9，125．6，94．6，61．9，46．6，13．9; ESI-MS m/z: 296{［M +H］+}。

2　結(jié)果與討論

2．1合成

(1) 3的合成

在3的合成中，文獻(xiàn)［4］方法采用－5℃下，兩批次滴加HCl/NaNO2溶液的方法。本文改進(jìn)為－10℃下，分三批次滴加HCl/NaNO2溶液。考慮到反應(yīng)過(guò)程中會(huì)有部分HNO2不穩(wěn)定而分解，還將HCl/NaNO2的用量由文獻(xiàn)［4］方法的2．0 eq．提高至2．4 eq．，收率從54%［4］提高至81%。

(2) 4的合成

在4的合成中，本文用2-甲基四氫呋喃替代文獻(xiàn)方法中的乙醚［9－11］，四氫呋喃［12］作為溶劑制備格氏試劑，反應(yīng)過(guò)程中可明顯減少副產(chǎn)物聯(lián)苯的生成。苯基溴化鎂的收率由82%［11］提高至99%。

文獻(xiàn)［9－10，13－14］方法合成4時(shí)均采用分步法，即首先制得1，1-二苯基乙醇，然后回流脫水得4?？紤]到文獻(xiàn)［13－14］方法中甲基氯化鎂成本較高，本文對(duì)文獻(xiàn)［9－10］方法進(jìn)行優(yōu)化改進(jìn)。在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在苯基溴化鎂與苯乙酮的親核加成過(guò)程中，已經(jīng)有部分4生成。水解得到1，1-二苯基乙醇過(guò)程也會(huì)有較多的1，1-二苯基乙醇脫水生成4。文獻(xiàn)［9］方法先通過(guò)重結(jié)晶得到1，1-二苯基乙醇，然后再脫水制備4時(shí)必然會(huì)造成產(chǎn)物大量損失。筆者考慮到2-甲基四氫呋喃具有沸點(diǎn)適中、與水不互溶、分層明顯等優(yōu)點(diǎn)同時(shí)適合做制備格式試劑和脫水反應(yīng)的溶劑，用它替代文獻(xiàn)中乙醚、四氫呋喃和甲苯，實(shí)現(xiàn)了中間體1，1-二苯基乙醇不經(jīng)分離純化直接一鍋法合成4。本工藝不僅解決了分步法中產(chǎn)物損失的問(wèn)題，而且與傳統(tǒng)工藝［9－10，13－14］相比，該工藝還具有路線步驟簡(jiǎn)短、條件溫和、操作簡(jiǎn)便、成本低等優(yōu)點(diǎn)，總收率更高達(dá)95．6%。

(3) 1的合成

在1的合成中，本文使用2-甲基四氫呋喃替代文獻(xiàn)方法中的環(huán)己烷［5］、乙醚［2］，不僅降低了工業(yè)生成過(guò)程中的危險(xiǎn)，而且收率由64%［5］提高至82．5%。而且2-甲基四氫呋喃為溶劑后處理簡(jiǎn)便、回收低能耗使得該工藝更加適合工業(yè)化生產(chǎn)。

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·研究簡(jiǎn)報(bào)·

Process Improvement on the Synthesis of Isoxadifen-ethyl

JING Lei，HU Le-le，CHEN Zhi-wei
(Key Laboratory for Green Pharmaceutical Technologies and Related Equipment of Ministry of Education，College of Pharmacy，Zhejiang University of Technology，Hangzhou 310014，China)

Abstract:Isoxadifen-ethyl in total yield of 63．2% was synthesized by 1，3-dipolar cycloaddition of 1，1-diphenyl ethylene with 2-chloro-2-oxime ethyl acetate，which was obtained by esterification and oximation，using glycine as the material and［DBSDMI］2HSO4as the catalyst．The structure was confirmed by1H NMR，13C NMR and ESI-MS．

Keywords:Isoxadifen-ethyl; 1，1-diphenyl ethylene; synthesis; process improvement

作者簡(jiǎn)介:井蕾(1988－)，男，漢族，河南信陽(yáng)人，碩士研究生，主要從事醫(yī)藥中間體的合成研究。

基金項(xiàng)目:浙江省科技廳資助項(xiàng)目(2012R10043-08 )

*收稿日期:2014-10-08;

修訂日期:2015-05-10

中圖分類號(hào):O626．2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

DOI:10．15952/j．cnki．cjsc．1005－1511．2015．07．0630

通信聯(lián)系人:陳志衛(wèi)，副研究員，碩士生導(dǎo)師，Tel．0571-88871087，E-mail: chenzhiwei@ zjut．edu．cn