曹 晗,李兆瑞(1.棗莊學(xué)院化學(xué)化工與材料科學(xué)學(xué)院,山東棗莊 277160; 2.山東省魯南煤化工工程技術(shù)研究院,山東棗莊 277160; .山東軒竹醫(yī)藥有限公司,山東濟(jì)南 250000)
異腈基乙酸酯及其衍生物參與的多組分反應(yīng)研究進(jìn)展*
曹晗1,2,李兆瑞3
(1.棗莊學(xué)院化學(xué)化工與材料科學(xué)學(xué)院,山東棗莊277160; 2.山東省魯南煤化工工程技術(shù)研究院,山東棗莊277160; 3.山東軒竹醫(yī)藥有限公司,山東濟(jì)南250000)
摘要:對(duì)近年來(lái)異腈基乙酸酯及其衍生物參與的多組分反應(yīng)進(jìn)行了綜述。重點(diǎn)介紹了Passerini反應(yīng)和Ugi反應(yīng)的最新研究進(jìn)展。參考文獻(xiàn)19篇。
關(guān)鍵詞:多組分反應(yīng);異腈基乙酸酯; Passerini反應(yīng); Ugi反應(yīng);綜述
Lieke在1859年通過(guò)烯丙基碘和氰化銀反應(yīng)得到了第一個(gè)異腈化合物——烯丙基異腈[1];1961 年Ugi合成了第一個(gè)異腈基乙酸酯(Chart 1)[2]。目前異腈基乙酸酯已經(jīng)成為常見的有機(jī)合成子。
Chart 1
異腈基乙酸酯的結(jié)構(gòu)中至少包含三個(gè)反應(yīng)活性中心:異腈基團(tuán),α-碳(潛在的親核中心)和羧酸基團(tuán)。正是這些活性中心的存在,決定了異腈基乙酸酯的化學(xué)多樣性。異腈基乙酸酯及其衍生物在有機(jī)合成領(lǐng)域已經(jīng)得到了廣泛的應(yīng)用。
本文對(duì)近年來(lái)異腈基乙酸酯及其衍生物參與的多組分反應(yīng)進(jìn)行綜述。并重點(diǎn)介紹了Passerini反應(yīng)和Ugi反應(yīng)的最新研究進(jìn)展。
目前合成異腈基乙酸酯及其衍生物的路線主要有三條[3]:1的甲酰胺基脫水;芳基異腈(2)的α-碳發(fā)生羧化;羧酸金屬鹽(3)與鹵代烴酯化(Scheme 1)。
多組分反應(yīng)是指以3個(gè)或3個(gè)以上的化合物組分作為起始原料,利用“一鍋煮”法合成包含所有原料片斷的目標(biāo)產(chǎn)物的反應(yīng)過(guò)程。多組分反應(yīng)具有快速大量地合成具有結(jié)構(gòu)多樣性和復(fù)雜性的化合物以及建立相應(yīng)的化合物庫(kù)的優(yōu)勢(shì)?;诋愲鎱⑴c的多組分反應(yīng)作為合成氨基酸衍生物、多肽及構(gòu)建雜環(huán)化合物庫(kù)的有效方法,已經(jīng)得到了廣泛的關(guān)注。異腈基乙酸酯及其衍生物結(jié)構(gòu)中的多活性中心使得該類化合物既可以完成經(jīng)典的Passerini反應(yīng)和Ugi反應(yīng),同時(shí)也為構(gòu)建新型雜環(huán)化合物(如噁唑類、咪唑類等)提供合成策略。
2.1異腈基乙酸酯參與的Passerini反應(yīng)簡(jiǎn)介
Passerini反應(yīng)作為一個(gè)經(jīng)典的多組分反應(yīng)首次報(bào)道于1921年,Mario Passerini用一分子醛(酮)、一分子異腈和一分子羧酸(醇)經(jīng)過(guò)一步反應(yīng)生成雙官能團(tuán)化合物α-酰氧基酰胺或者α-烷氧基酰胺[4]。1962年,Ugi首次將異腈基乙酸酯用于Passerini反應(yīng),得到結(jié)構(gòu)類似多肽的縮肽類化合物(4,Scheme 2)[5]。近幾年通過(guò)異腈基乙酸酯參與的Passerini反應(yīng)進(jìn)而合成生物活性分子及大分子聚合物屢見報(bào)道。
2004年,Ganem研究小組[6]報(bào)道了利用Passerini反應(yīng)及其后修飾合成肽分子的反應(yīng)(Scheme 3)。乙酰腈、乙酸和異腈基乙酸甲酯在室溫條件下,反應(yīng)3 h得到縮肽化合物(5) ; 5經(jīng)過(guò)催化氫化反應(yīng)4 h后經(jīng)過(guò)濾、堿化、柱層析得到肽分子(6,Scheme 3)。2011年,Michael A R Meier課題組介紹了一種通過(guò)Passerini反應(yīng)制備單體,進(jìn)而合成大分子聚合物的反應(yīng)。異腈基乙酸酯和10-十一烯醛溶解在一定量溶劑THF中,然后向體系滴加10-十一碳烯酸,室溫過(guò)夜反應(yīng)得到單體(7) ; 7再經(jīng)過(guò)ADMET聚合得到目標(biāo)大分子聚合物(8,Scheme 4)[7]。2013年,李子臣課題組利用含有酮組分和酸組分的4-羰基-2-丁烯酸和異腈基乙酸叔丁酯作為反應(yīng)單體,合成可降解的高分子聚合物材料P4HB(9,Scheme 5)。該反應(yīng)在氮?dú)夥諊?0℃條件下經(jīng)過(guò)Passerini多組分聚合反應(yīng)一定時(shí)間后,可以得到較好收率[8]。
2.2異腈基乙酸酯參與的Ugi反應(yīng)簡(jiǎn)介
Ugi反應(yīng)最早發(fā)現(xiàn)于1959年,是用異腈、醛(酮)、胺和羧酸一步縮合生成α-酰胺基酰胺的反應(yīng)[9]。U-MCR反應(yīng)結(jié)構(gòu)的多樣性是由不同類型的酸組分和胺組分的變化引起的。此反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便、收率較高,因而被應(yīng)用到一些多肽和其它小分子庫(kù)的固相及液相組合合成中,它已成為組合化學(xué)中一個(gè)重要的反應(yīng)。其反應(yīng)通式如圖式見Scheme 6。
Scheme 1
Scheme 2
Scheme 3
Scheme 4
Scheme 5
Scheme 6
Scheme 8
Scheme 9
2012年,R Ostaszewski研究組利用Ugi反應(yīng)及后修飾,合成同時(shí)含有親電片段和類肽結(jié)構(gòu)的新型化合物(10,Scheme 7)[10]。該系列化合物經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明能夠有效的抑制硫氧還蛋白系統(tǒng)的活性,而且具有良好的抗腫瘤活性。
2013年,劉在群課題組報(bào)道了通過(guò)Ugi反應(yīng)將含有酚羥基結(jié)構(gòu)的多個(gè)組分合成到一個(gè)雙酰胺分子骨架(11,Scheme 8)[11]。該課題組通過(guò)對(duì)合成的20余種雙酰胺化合物做抗氧化活性測(cè)試發(fā)現(xiàn),攜帶不同基團(tuán)的異腈化合物可以顯著的影響雙酰胺化合物骨架的抗氧化活性部位,同一分子內(nèi)的不同酚羥基基團(tuán)在異腈的影響下表現(xiàn)出不同的抗氧化活性。
2.3異腈基乙酸酯參與的其他反應(yīng)
除Passerini反應(yīng)和Ugi反應(yīng)外,還有一些以異腈基乙酸酯為原料的多組分反應(yīng),用于構(gòu)建新型的雜環(huán)化合物[12-14]。例如,以異腈基乙酸酯為底物,分別與菲啶或鄰菲羅啉經(jīng)過(guò)多組分反應(yīng)合成新型雜環(huán)骨架12和13;利用異腈基乙酸酯和帶有三鍵的胺基吡啶、芳醛三組分反應(yīng)合成雜環(huán)化合物(14,Chart 2)。
Chart 2
實(shí)現(xiàn)異腈基乙酸酯及其衍生物的不對(duì)稱誘導(dǎo)反應(yīng)是近年來(lái)研究的熱點(diǎn),但由于反應(yīng)條件的不同(溫度、溶劑、起始原料、反應(yīng)機(jī)理),實(shí)現(xiàn)反應(yīng)的立體控制困難重重,這方面用于多組分反應(yīng)的只有為數(shù)不多的成功范例[15]。手性異腈基乙酸酯及其衍生物由于受-NC和-CO2R兩個(gè)強(qiáng)吸電子基團(tuán)的影響,α-H表現(xiàn)出很強(qiáng)的酸性,在堿性條件下結(jié)構(gòu)存在不穩(wěn)定性,如果減弱α-H的酸性將有利于減弱反應(yīng)的外消旋化趨勢(shì)。
2009年,Danishefsky研究小組[15]對(duì)于異腈基乙酸酯及其衍生物的立體選擇性做了深入的研究。發(fā)現(xiàn)兩種異腈基乙酸酯(15和16)在三乙胺的存在下發(fā)生了外消旋化,而在N-甲基嗎啉(NMM),-30℃的條件下異腈基乙酸酯非常穩(wěn)定而且并未發(fā)生外消旋化(Scheme 9)。
2009年,Nenajdenko研究小組報(bào)道了一篇異腈基乙酸酯衍生物選擇性合成單一立體構(gòu)象產(chǎn)物的反應(yīng)。該課題組設(shè)計(jì)并合成了一種新型的異腈基乙酸酯衍生物,用OBO-ester替換羧酸酯基團(tuán)降低了α-H的酸性,該反應(yīng)在溫和的條件下得到了單一構(gòu)型的產(chǎn)物17(Scheme 10)[16]。
Scheme 10
利用手性胺源實(shí)現(xiàn)對(duì)異腈基乙酸酯參與的多組分反應(yīng)的立體控制也早有報(bào)道。18~20(Chart 3)三種胺源在該領(lǐng)域的應(yīng)用相繼都有過(guò)報(bào)道。
Ugi教授用吡喃葡萄糖基胺源與異腈基乙酸酯制備二肽(21),能夠很好的控制反應(yīng)的立體選擇性(Scheme 11)[17]。
Chart 3
Scheme 11
異腈基乙酸酯及其衍生物由于其特殊的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),在豐富合成手段和反應(yīng)多樣性領(lǐng)域占有重要地位。其特有的多反應(yīng)活性中心,尤其是在合成多環(huán)或大環(huán)化合物方面構(gòu)建了一系列具有鮮明特色的合成策略?;诋愲婊宜狨⑴c的的多組分反應(yīng)也是合成不同種類具有生物活性的化合物(例如多肽,氨基酸衍生物和氮雜環(huán))的重要手段。
根據(jù)我們對(duì)多組分反應(yīng)的了解[18-19],本文主要總結(jié)了近幾年基于異腈基乙酸酯的多組分反應(yīng)的發(fā)展情況,異腈基乙酸酯已經(jīng)被證明在構(gòu)建生活性分子、大分子聚合物具有廣闊的應(yīng)用前景。未來(lái),基于異腈基乙酸酯及其衍生物的研究將遍及有機(jī)、無(wú)機(jī)、高分子、醫(yī)藥化學(xué)等諸多領(lǐng)域。
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Research Progress on the Multi-component Reaction Based on Isocyanoacetate and Their Derivatives
CAO Han1,2,LI Zhao-rui3
(1.College of Chemistry,Chemical Engineering and Material Science,Zaozhuang University,Zaozhuang 277160,China; 2.Engineering and Technology Institute of Lunan Coal Chemical Engineering of Shandong,Zaozhuang 277160,China; 3.Shandong Xuanzhu Pharmaceutical Co.,Ltd,Jinan 250000,China)
Abstract:Progresses of multi-component reactions involved isocyanoacetate and their derivatives in recent years were reviewed.The application of Ugi reactions and passerini reactions were mainly discussed with 19 references.
Keywords:multi-component reactions; isocyanoacetate; Passerini reaction; Ugi reaction; review
作者簡(jiǎn)介:曹晗(1986-),男,漢族,山東棗莊,碩士研究生,助教,主要從事有機(jī)合成的研究。E-mail: caohan198707@163.com
*收稿日期:2014-11-24;
修訂日期:2015-04-16
中圖分類號(hào):O623.76; O621.3
文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A
DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2015.07.0672