膿毒血癥誘發(fā)乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝功能衰竭臨床特征的研究

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膿毒血癥誘發(fā)乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝功能衰竭臨床特征的研究

陸蘊(yùn)穎1*丁茹2*曾菠2陳柳瑩2尹姍2張楠楠2李海2#

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院急診科1(200127)

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科上海市消化疾病研究所2

*Email: jasminecong@hotmail.com

背景：目前膿毒血癥作為誘因?qū)σ倚透窝缀蟾斡不A(chǔ)上發(fā)生的慢加急性肝功能衰竭(ACLF)的影響和預(yù)后尚無報(bào)道。目的：回顧性分析膿毒血癥作為誘因?qū)CLF患者臨床嚴(yán)重程度和短期死亡率的影響。方法：連續(xù)納入2005年1月—2010年12月上海仁濟(jì)醫(yī)院HBV相關(guān)肝硬化合并急性失代償?shù)淖≡夯颊?90例，以慢性肝功能衰竭聯(lián)盟-器官功能衰竭評(píng)分(CLIF-C OFs)篩選出入院時(shí)為ACLF的患者。以膿毒血癥作為誘因?qū)CLF患者分為膿毒血癥誘因組和非膿毒血癥誘因組，比較兩組的基線資料、實(shí)驗(yàn)室檢查、臟器衰竭發(fā)生率和短期病死率。結(jié)果：按照CLIF-C OFs標(biāo)準(zhǔn)入院時(shí)診斷為ACLF患者243例，其中膿毒血癥為誘因的ACLF患者47例(19.3%)，非膿毒血癥為誘因者94例(38.7%)，102例(42.0%)無明確誘因。膿毒血癥誘因組和非膿毒血癥誘因組的短期病死率均無明顯差異(28 d： 46.8%對(duì)36.2%，P=0.224；90 d： 53.2%對(duì)42.6%，P=0.232)。與非膿毒血癥誘因組相比，膿毒血癥誘因組肝功能衰竭(72.3%對(duì)88.3%，P=0.030)和凝血障礙(53.2%對(duì)70.2%，P=0.046)的比例顯著降低，而腎功能衰竭(48.9%對(duì)29.8%，P=0.026)和循環(huán)衰竭(14.9%對(duì)4.3%，P=0.042)的比例顯著升高。結(jié)論：膿毒血癥作為誘因的ACLF患者短期病死率與非膿毒血癥誘因組相比無明顯差異，但具有更高的腎臟、循環(huán)衰竭比例，而肝臟衰竭和凝血障礙發(fā)生率更低。

關(guān)鍵詞膿毒癥；慢加急性肝衰竭；多器官功能衰竭

在肝硬化基礎(chǔ)上誘發(fā)的慢加急性肝功能衰竭(acute-on-chronic liver failure, ACLF)是近年來新發(fā)現(xiàn)的一類疾病[1]，由于其病因、病理生理機(jī)制和臨床表現(xiàn)的復(fù)雜性[2-7]，國際上對(duì)ACLF的認(rèn)識(shí)非常有限。歐美聯(lián)合肝臟研究學(xué)會(huì)(EASL/AASLD)于2010年提出ACLF是一組肝硬化患者在有明確誘因或無誘因的情況下出現(xiàn)肝臟或肝臟以外的器官功能衰竭，且短期死亡率明顯升高的疾病[6]。一項(xiàng)歐洲肝病協(xié)會(huì)-慢性肝衰竭聯(lián)盟的8個(gè)國家29個(gè)肝病中心前瞻性研究CANONIC為這一定義提供了依據(jù)，ACLF具有快速惡化，多臟器功能衰竭，短期死亡率(28 d)>15%的臨床特征[8]。

最新的研究發(fā)現(xiàn)細(xì)菌感染是較為常見的ACLF誘因，以自發(fā)性腹膜炎(SBP)和肺炎多見；其次為酒精攝入；其他誘因還可包括外傷、急性中毒、肝炎病毒重疊感染等[8]。目前有研究[9]將肝臟因素與肝外因素誘發(fā)的ACLF患者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)兩組患者的病因、自然病程和臨床特征均不同，導(dǎo)致預(yù)后不同。目前尚缺乏關(guān)于膿毒血癥對(duì)ACLF患者重癥化和預(yù)后影響的報(bào)道。本研究將膿毒血癥這個(gè)常見誘因誘發(fā)的ACLF與其他誘因相比較，旨在了解其對(duì)ACLF患者臨床嚴(yán)重程度和死亡率的影響，進(jìn)一步區(qū)分ACLF亞型。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

連續(xù)納入2005年1月—2010年12月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院的HBV相關(guān)肝硬化合并急性失代償?shù)淖≡夯颊?90例。納入標(biāo)準(zhǔn)：HBV相關(guān)肝硬化合并入院前1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)腹水、肝性腦病、上消化道出血或感染等急性失代償表現(xiàn)的患者[10]。排除標(biāo)準(zhǔn)[10]：①年齡<18歲或>80歲；②妊娠；③合并HIV感染；④肝癌或其他腫瘤；⑤慢性腎功能不全；⑥其他嚴(yán)重疾病且伴器官衰竭；⑦曾行肝移植術(shù)(LT)。收集患者首次入院、入院后第3、7、14、21、28 d以及出院前24 h的各項(xiàng)臨床資料和實(shí)驗(yàn)室檢查資料。

二、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和肝功能評(píng)分。

1. 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：①血常規(guī)：白細(xì)胞(WBC)、紅細(xì)胞壓積、血小板(PLT)；②生化指標(biāo)：國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(γ-GT)、總膽紅素(TB)、白蛋白(ALB)、血清鈉(Na)、血肌酐(SCr)(應(yīng)用羅氏D/P/P/ISE模塊型自動(dòng)化生化分析儀檢測)；③病毒學(xué)指標(biāo)：HBV-DNA、HCV RNA載量(采用熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)法，試劑盒由中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司提供)、乙型肝炎病毒血清學(xué)標(biāo)記物、抗-HCV(采用ELISA法檢測，試劑盒由上海科華生物工程股份有限公司提供)。

2. 慢性肝功能衰竭聯(lián)盟-器官功能衰竭評(píng)分(Chronic Liver Failure-Consortium Organ Failure score, CLIF-C OFs)[11]：肝功能衰竭：血清TB≥12 mg/dL；腎功能衰竭：Cr≥2 mg/dL或需要腎替代治療；神經(jīng)系統(tǒng)衰竭：肝性腦?、髜Ⅳ級(jí)；凝血功能障礙：INR ≥2.5；呼吸衰竭：PaO2/FiO2≤200或SpO2/FiO2≤214；循環(huán)系統(tǒng)衰竭：血壓需升壓藥支持[1]。

ACLF 1級(jí)符合以下任意一條：①單獨(dú)腎功能衰竭；②單獨(dú)非腎臟器官衰竭且Cr為1.5~1.9 mg/dL或肝性腦?、駘Ⅱ級(jí)；③肝性腦?、髜Ⅳ級(jí)且Cr為1.5~1.9 mg/dL。ACLF 2級(jí)有兩個(gè)器官衰竭；ACLF 3級(jí)有3~6個(gè)器官衰竭。

三、ACLF誘因的分類

感染合并全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)可明確診斷為膿毒血癥[12-13]。感染符合以下任意一項(xiàng)：①SBP：腹水常規(guī) WBC>250/μL；②血液培養(yǎng)陽性；③肺炎：新發(fā)肺部滲出、體溫>38 ℃和呼吸道癥狀或聽診異?；騑BC>10×109/L或<4×109/L；④尿路感染：尿常規(guī) WBC>10/HP、尿培養(yǎng)陽性和尿路刺激癥狀；⑤其他：皮膚感染、腹腔內(nèi)感染或不明原因感染。SIRS符合以下4項(xiàng)中2項(xiàng)：①體溫>38 ℃或<36 ℃；②心率>90次/min；③呼吸頻率>20次/min或PaCO2<32 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；④外周血WBC>12×109/L或<4×109/L或未成熟細(xì)胞的比例>10%。

四、隨訪

以入院為起始，發(fā)生肝病原因死亡或行LT為終點(diǎn)，隨訪至終點(diǎn)時(shí)間2013年12月31日，根據(jù)患者的個(gè)人信息或聯(lián)系人信息，通過電話隨訪患者終點(diǎn)指標(biāo)，記錄患者行LT的時(shí)間、末次門診隨訪時(shí)間，失訪或研究結(jié)束時(shí)未死亡時(shí)間為截尾時(shí)間，此數(shù)據(jù)為截尾數(shù)據(jù)。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié)果

一、入組患者的一般情況

研究期間依據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入890例患者，按照CLIF-C OFs標(biāo)準(zhǔn)，入院時(shí)診斷為ACLF 243例，非ACLF患者647例。243例ACLF患者中，誘因?yàn)槿朐呵?周內(nèi)發(fā)生膿毒血癥者47例，其他誘因的ACLF患者(非膿毒血癥誘因組)94例，102例無明確誘因(不納入分析)(表1)。

表1　243例入院時(shí)診斷為ACLF患者的誘因分類

*持續(xù)使用核苷類藥物>6個(gè)月且治療期間HBV-DNA<500 IU/mL，因耐藥或自行停藥后HBV-DNA再次>500 IU/mL，包括ALT正常或升高者；**合并HCV或HEV感染

二、膿毒血癥誘因組與非膿毒血癥誘因組的比較

膿毒血癥誘因組的性別構(gòu)成、年齡和平均動(dòng)脈壓與非膿毒血癥誘因組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；非膿毒血癥誘因組合并腹水的發(fā)生率顯著高于膿毒血癥誘因組(88.3%對(duì)68.1%，P=0.005)。

膿毒血癥誘因組與非膿毒血癥誘因組的病因相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.014)，兩組患者入院時(shí)HBV-DNA水平無明顯差異(P>0.05)。膿毒血癥誘因組肝功能衰竭和凝血障礙比例分別為 72.3%和53.2%，均顯著低于非膿毒血癥誘因組(P=0.030，P=0.046)；而膿毒血癥誘因組腎功能衰竭和循環(huán)衰竭的比例為48.9%和14.9%，均顯著高于非膿毒血癥誘因組(P=0.026，P=0.042)。兩組腦衰竭和呼吸衰竭比例無明顯差異(P>0.05)。

表2入院時(shí)ACLF患者膿毒血癥誘因組與非膿毒血癥誘因組基線資料的比較

膿毒血癥誘因組(n=47)非膿毒血癥誘因組(n=94)P值男/女(n/n)36/1177/170.505年齡(x±s,歲)44.00±11.0246.23±10.740.250腹水n(%)32(68.1)83(88.3)0.005平均動(dòng)脈血壓 (x±s,mmHg)82.36±16.9287.79±13.440.059病因n(%)0.014 單純慢乙肝42(89.4)72(76.6) 慢乙肝+酒精肝1(2.1)16(17.0) 慢乙肝+其他病毒性肝炎2(4.3)6(6.4) 慢乙肝+血吸蟲肝硬化2(4.3)0HBV-DNA水平n(%)0.206 ≤100IU/mL11(23.4)10(10.6) >100~2×104IU/mL25(53.2)56(59.6) >2×104~2×106IU/mL7(14.9)21(22.3) >2×106IU/mL4(8.5)7(7.4)器官以及系統(tǒng)衰竭n(%) 肝34(72.3)83(88.3)0.030 腎23(48.9)28(29.8)0.026 腦11(23.4)14(14.9)0.245 凝血25(53.2)66(70.2)0.046 循環(huán)7(14.9)4(4.3)0.042 呼吸3(6.4)2(2.1)0.333實(shí)驗(yàn)室檢查(x±s) 紅細(xì)胞壓積(%)31.57±8.0730.15±8.170.336 PLT(×109/L)101.20±91.2480.52±54.440.161 TB(mg/dL)22.01±13.8229.60±15.570.006 INR2.71±1.143.29±1.930.030 ALT(U/L)385.66±765.70312.99±617.060.550 AST(U/L)269.12±509.86208.72±279.280.374 γ-GT(U/L)78.51±108.2173.63±97.670.794 SCr(mg/dL)1.65±1.251.44±1.770.477 Na(mmol/L)131.55±7.75129.96±6.230.200 WBC(×109/L)10.54±5.998.75±5.510.081既往失代償史n(%)0.634 無24(51.1)50(53.2) 有23(48.9)44(46.8)病死率n(%) 28d22(46.8)34(36.2)0.224 90d25(53.2)40(42.6)0.232

非膿毒血癥誘因組血清TB和INR顯著高于膿毒血癥誘因組(P=0.006，P=0.030)。

膿毒血癥誘因組的28 d和90 d LT-free死亡率分別為46.8%和53.2%，與非膿毒血癥誘因組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Kaplan-Meier法顯示，膿毒血癥誘因組和非膿毒血癥誘因組的半年累積生存率分別為37%和48%，1年的累積生存率分別為37%和43%(P=0.111)(圖 1)。

圖1入院時(shí)ACLF患者膿毒血癥誘因組與非膿毒血癥誘因組生存曲線(Kaplan-Meier法)

討論

ACLF是近年來逐步被認(rèn)識(shí)的一類疾病，在肝硬化急性失代償患者中出現(xiàn)多個(gè)器官功能衰竭，短期死亡率可高達(dá)30%~40%。ACLF多發(fā)生于年輕患者，病因以酒精性肝硬化和乙型肝炎肝硬化多見[14]。歐洲CANONIC研究中1 343例患者的病因以酒精性肝硬化為主，還包括小部分丙型肝炎后肝硬化[8]；本研究的研究對(duì)象均為乙型肝炎后肝硬化急性失代償患者，可彌補(bǔ)CANONIC研究中缺少乙型肝炎后肝硬化失代償患者的缺陷。

ACLF的發(fā)生機(jī)制中，較常見的誘因?yàn)榧?xì)菌感染、酒精攝入和乙型肝炎病毒活化，40%的ACLF無明確誘因[14]。本研究中，入院時(shí)診斷為ACLF的患者中誘因?yàn)槟摱狙Y(19.3%)、乙型肝炎病毒復(fù)發(fā)(21.4%)的比例較高，酒精攝入和靜脈曲張出血分別占8.2%和9.5%，無明確誘因占42.0%，這與歐洲的研究[1]較為一致。有研究將ACLF的誘因分為肝臟因素和肝外因素，肝臟因素中以酒精攝入為主，肝外因素中細(xì)菌感染所占的比例最高[9]。而我國肝硬化失代償患者組成中乙型肝炎后肝硬化比例高，因此本研究中ACLF患者的誘因以乙型肝炎病毒復(fù)發(fā)比例最高。

ACLF的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，目前認(rèn)為其機(jī)制包括過度炎癥反應(yīng)以及對(duì)病原體產(chǎn)生的全身氧化應(yīng)激和機(jī)體組織因炎癥導(dǎo)致自我穩(wěn)態(tài)失調(diào)(由病原體直接導(dǎo)致組織器官功能失調(diào))[13]。ACLF是一個(gè)動(dòng)態(tài)的綜合征，短期內(nèi)50%的患者可改善或20%發(fā)生惡化，預(yù)后依賴于早期的臨床進(jìn)程。因此，明確膿毒血癥誘因的ACLF患者的臨床特征有助于了解ACLF的發(fā)病機(jī)制和預(yù)后。

膿毒血癥導(dǎo)致發(fā)生ACLF的機(jī)制可能有兩種[14]：第一，膿毒血癥引起的ACLF是一類特殊形式的ACLF，是由嚴(yán)重感染導(dǎo)致循環(huán)損傷后器官低灌注或由炎癥介質(zhì)作用于細(xì)胞產(chǎn)生多個(gè)器官功能衰竭甚至死亡；第二，感染可能直接損傷宿主組織，改變了大量細(xì)胞功能，組織損傷可能與組織穩(wěn)態(tài)(保護(hù)組織免于細(xì)菌和免疫病理所致的直接損傷)改變有關(guān)，從而導(dǎo)致器官功能衰竭。非膿毒血癥誘因?qū)е碌腁CLF通常與感染無關(guān)，可能通過細(xì)菌PAMPs釋放或凋亡細(xì)胞釋放內(nèi)源性分子PRR活化產(chǎn)生過度的免疫應(yīng)答，導(dǎo)致了組織損傷和器官衰竭。

本研究中，膿毒血癥誘因組與非膿毒血癥誘因組的28 d和90 d LT-free死亡率無明顯差異，半年和一年的累積生存率亦無明顯差異，說明兩組患者雖然ACLF的發(fā)生機(jī)制可能不同，但膿毒血癥并不增加ACLF的死亡率，即ACLF預(yù)后與誘因無關(guān)。有研究[11]發(fā)現(xiàn)，CLIF-C ACLFs(Liver-chronic liver failure-Consortium acute-on chronic liver failure score)可作為ACLF的預(yù)測模型，提示ACLF預(yù)后與年齡、WBC和器官衰竭數(shù)量有關(guān)。有研究指出器官衰竭由劇烈的炎癥反應(yīng)引起，WBC可作為獨(dú)立的死亡預(yù)測指標(biāo)；但ACLF患者中不管是否發(fā)生感染，WBC和C反應(yīng)蛋白均可升高[8]，故膿毒血癥并不是惟一引起WBC升高的原因，因此本研究中兩組患者的死亡率無明顯區(qū)別。但CANONIC研究發(fā)現(xiàn)，ACLF患者的住院死亡率與感染作為誘因相關(guān)[14]。這可能是由于在已有確切肝損傷的患者中，膿毒血癥通常并非作為最初的誘因?qū)е翧CLF，而是作為二次打擊加重了器官功能的衰竭[9]。本研究膿毒血癥誘因組中，40.4%的患者合并其他誘因，這部分誘因與非膿毒血癥組誘因組重疊，可能導(dǎo)致了兩組死亡率無明顯差異。

Shi等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，肝臟誘因組中肝臟衰竭和凝血障礙的比例高于肝外誘因組；而肝外誘因組中出現(xiàn)腎臟、循環(huán)、呼吸衰竭的比例較高。本研究中非膿毒血癥誘因組肝臟誘因所占比例高，如乙型肝炎病毒復(fù)發(fā)、酒精攝入等；而膿毒血癥是肝外誘因中最為常見的一類，膿毒血癥誘因組的腎功能衰竭和循環(huán)衰竭的發(fā)生率高于非膿毒血癥組，肝功能衰竭和凝血障礙的發(fā)生率低于非膿毒血癥組。說明ACLF發(fā)生過程中可能存在不同的途徑和自然病程。

ACLF的兩種產(chǎn)生機(jī)制可能提示了ACLF有兩種不同的亞型，一種與膿毒血癥相關(guān)，感染可導(dǎo)致SIRS，在有系統(tǒng)炎癥反應(yīng)的患者中腎衰竭更為嚴(yán)重[8]，在有感染的ACLF患者中(特別是SBP)過度的系統(tǒng)性促炎反應(yīng)發(fā)展為急性腎損傷導(dǎo)致不良預(yù)后[8]，這可能與腸內(nèi)細(xì)菌易位后釋放內(nèi)源性分子激活TRL受體后直接損傷腎臟有關(guān)[14]。同時(shí)膿毒血癥引起感染性休克可導(dǎo)致全身臟器低灌注，循環(huán)衰竭后導(dǎo)致一系列器官功能衰竭，這很好解釋了為何膿毒血癥誘因組中腎臟、循環(huán)衰竭的發(fā)生率高。另一種亞型與膿毒血癥無關(guān)，由過度的免疫應(yīng)答直接導(dǎo)致組織損傷和器官衰竭，通常直接導(dǎo)致肝臟損傷和凝血障礙。

綜上所述，膿毒血癥作為誘因并未增加ACLF的短期死亡率。但膿毒血癥這個(gè)誘因可作為分類標(biāo)準(zhǔn)將ACLF分為兩類不同臨床特征的亞型，一類是由膿毒血癥誘發(fā)的ACLF，腎臟、循環(huán)衰竭發(fā)生率更高；另一類則與膿毒血癥無關(guān)，以肝臟衰竭和凝血功能障礙高發(fā)生率為主。通過以上簡單的方法，將復(fù)雜的ACLF患者區(qū)分成不同病因、自然病程以及預(yù)后的不同亞型，將有利于今后對(duì)ACLF進(jìn)行合理優(yōu)化的治療并改善預(yù)后。

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(2015-06-02收稿；2015-08-10修回)

·論著·

Clinical Characteristics of Acute-on-chronic Liver Failure in Patients with Hepatitis B-related Cirrhosis Precipitated by SepsisLUYunying1,DINGRu2,ZENGBo2,CHENLiuying2,YINShan2,ZHANGNannan2,LIHai2.1DepartmentofEmergency,RenJiHospital,SchoolofMedicine,ShanghaiJiaoTongUniversity,Shanghai(200127);2DivisionofGastroenterologyandHepatology,RenJiHospital,SchoolofMedicine,ShanghaiJiaoTongUniversity;ShanghaiInstituteofDigestiveDisease,Shanghai

Correspondence to: LI Hai, Email: haili_17@126.com

Background: The effect of sepsis on acute-on-chronic liver failure (ACLF) in patients with hepatitis B-related cirrhosis and its prognosis have not been reported. Aims: To retrospectively analyze the effect of sepsis as a precipitating cause on clinical severity and short-term mortality of ACLF. Methods: A total of 890 hospitalized HBV-related cirrhosis patients with acute decompensation from Jan. 2005 to Dec. 2010 were enrolled. Patients with ACLF were diagnosed by Chronic Liver Failure-Consortium Organ Failure score (CLIF-C OFs) at admission, and then were divided into sepsis (precipitated) group and non-sepsis (precipitated) group. Baseline data, laboratory examination, incidence of organ failure and short-term mortality were compared between the two groups. Results: According to CLIF-C OFs, 243 patients were diagnosed as ACLF. Of them, 47 (19.3%)patients were sepsis precipitated, 94 (38.7%) patients were non-sepsis precipitated, and 102 (42.0%) patients had no clear precipitating events. No significant difference in short-term mortality was found between sepsis group and non-sepsis group (28-day mortality: 46.8%vs. 36.2%,P=0.224; 90-day mortality: 53.2%vs. 42.6%,P=0.232). Compared with non-sepsis group, proportions of liver failure (72.3%vs. 88.3%,P=0.030) and coagulation disorder (53.2%vs. 70.2%,P=0.046) were significantly decreased while proportions of renal failure (48.9%vs. 29.8%,P=0.026) and circulation failure (14.9%vs. 4.3%,P=0.042) were significantly increased in sepsis group. Conclusions: There is no significant difference in short-term mortality between sepsis group and non-sepsis group. However, ACLF patients precipitated by sepsis have a higher proportion of renal/circulation failure, and a lower proportion of liver failure and coagulation disorders.

Key wordsSepsis; Acute-On-Chronic Liver Failure;Multiple Organ Failure

通信作者#本文，Email: haili17@126.com

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2015.12.002