幽門螺桿菌研究聚焦和進(jìn)展

胡伏蓮

北京大學(xué)第一醫(yī)院消化內(nèi)科(100034)

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幽門螺桿菌研究聚焦和進(jìn)展

胡伏蓮

北京大學(xué)第一醫(yī)院消化內(nèi)科(100034)

Koch’s Postulates;Eradication;Gastric Ecology

對(duì)幽門螺桿菌(Helicobacterpylori, Hp)的研究迄今已超過一個(gè)世紀(jì)，“螺桿菌先驅(qū)者” (Helico-bacter Pioneers)[1]對(duì)該菌的研究經(jīng)歷了一個(gè)漫長而艱難的旅程，揭示了Hp一個(gè)又一個(gè)的秘密，直至1982年4月26日澳大利亞學(xué)者Robin Warren和Barry Marshall終于分離出此菌，Barry Marshall還作為志愿者證實(shí)了Hp導(dǎo)致胃炎的“科赫法則”。Hp這個(gè)“小東西”折騰了科學(xué)家們達(dá)一個(gè)世紀(jì)之久后，其秘密終于被揭開。Hp的研究過程是一個(gè)由悲劇到喜劇的故事。

Hp分離至今已33年，人們對(duì)它已有了很深入的了解，取得了不可磨滅的成就，其發(fā)現(xiàn)者也因此獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。Hp的發(fā)現(xiàn)是對(duì)某些上消化道疾病重新認(rèn)識(shí)的里程碑，是消化性潰瘍病因?qū)W和治療學(xué)上的一場革命。目前消化性潰瘍發(fā)病率明顯降低，由消化性潰瘍引起的出血、穿孔等并發(fā)癥更是少見，這一成就不能不歸功于對(duì)Hp的根除治療。

隨著對(duì)Hp了解的不斷深入，目前研究主要聚焦在Hp與胃癌發(fā)生的關(guān)系及其治療和Hp感染與胃生態(tài)變化方面。

一、挑戰(zhàn)Hp耐藥性，探索Hp治療新路徑[2]

Hp的治療是臨床醫(yī)師最關(guān)注的熱門課題之一，人們的聚焦點(diǎn)放在如何提高Hp的根除率上。Hp本身有許多黏附因子，而人類胃黏膜上有相應(yīng)的黏附受體，使其能牢固定植于胃黏膜，進(jìn)行繁衍增殖。對(duì)于Hp感染的處理有兩個(gè)基本策略：一是殺滅或抑制Hp生長，達(dá)到該目的主要依靠抗菌藥物；二是影響Hp定植，使其排出體外。最近有許多關(guān)于抗菌藥物以外的藥物，包括中醫(yī)中藥、益生菌、胃黏膜保護(hù)劑等對(duì)Hp感染的治療研究。

1. 在當(dāng)今Hp耐藥的形勢下，中醫(yī)中藥是一種新選擇：近年研究證明中醫(yī)中藥在Hp根除治療中具有一定地位和作用。已有基礎(chǔ)研究[3]證實(shí)，某些中藥單體在體外有抑菌或殺菌作用。臨床研究[4]顯示，在三聯(lián)或四聯(lián)療法基礎(chǔ)上加用中藥可明顯提高Hp根除率，并減少三聯(lián)或四聯(lián)療法的藥物不良反應(yīng)。目前中醫(yī)中藥治療Hp已成為Hp根除治療研究領(lǐng)域的熱門課題，但到底哪些中藥更好？療程和安全性如何？尚需進(jìn)一步研究和探索。

2. 以菌制菌——益生菌對(duì)Hp的抑菌作用越來越受到關(guān)注[5]

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)預(yù)先給予乳酸桿菌可阻止或減少無菌小鼠胃內(nèi)Hp的定植[6]，其機(jī)制可能與乳酸桿菌阻礙了Hp的黏附有關(guān)，提示乳酸桿菌對(duì)Hp的定植有一種“奪位”作用。臨床研究[7-9]顯示，聯(lián)合益生菌的三聯(lián)療法可提高Hp根除率，并減少抗Hp治療的不良反應(yīng)發(fā)生率。含益生菌的酸奶也能提高三聯(lián)療法的Hp根除率[10]，這是一個(gè)非常有趣且具有探討價(jià)值的課題，不僅為Hp感染的根除治療開辟了新路徑，也為乳品工業(yè)中的益生菌用于治療Hp提供了新的理論依據(jù)。

探索Hp治療新路徑不僅是對(duì)Hp耐藥性的挑戰(zhàn)，也是提高Hp根除率和減少其治療中不良反應(yīng)的宏觀策略和長遠(yuǎn)目標(biāo)，而正確理解和運(yùn)用共識(shí)，針對(duì)不同地區(qū)和不同人群實(shí)行個(gè)體化治療是臨床醫(yī)師提高診治水平的關(guān)鍵。朝著實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療的目標(biāo)而努力乃是臨床醫(yī)師永恒的追求。

二、在中國自然人群中是否需要實(shí)行Hp干預(yù)治療？

Hp與胃癌的關(guān)系一直廣受關(guān)注。在自然人群中是否需要根除Hp是目前關(guān)于Hp處理的熱點(diǎn)議題之一，所以2015年8月21日—23日在北京舉行的“第十屆全國幽門螺桿菌及消化疾病診治臨床論壇”上討論了“自然人群中幽門螺桿菌干預(yù)的利與弊”這個(gè)議題，來自世界各地的頂級(jí)消化學(xué)科專家和國內(nèi)學(xué)者對(duì)此進(jìn)行了十分熱烈的討論，也可以說是一場東西方專家的學(xué)術(shù)碰撞。然而，對(duì)此議題的討論顯然存在兩種不同的觀點(diǎn)。

同意干預(yù)的觀點(diǎn)是基于Hp感染與胃癌的發(fā)生密切相關(guān)，發(fā)展中國家的惡性腫瘤發(fā)生原因中感染因素占26.3%，而Hp感染占三分之一[11]。根除Hp感染降低胃癌發(fā)生率得到循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。一項(xiàng)meta分析顯示，根除Hp后胃癌發(fā)生的相對(duì)危險(xiǎn)性為0.66，表明根除Hp可預(yù)防胃癌發(fā)生[12]。最新“幽門螺桿菌胃炎京都全球共識(shí)”[13]也推薦對(duì)Hp感染進(jìn)行篩查和治療，尤其是在胃癌高發(fā)區(qū)。

而不同意干預(yù)的觀點(diǎn)首要理由是目前對(duì)Hp引起胃癌的確切機(jī)制尚不十分明了。胃癌的發(fā)生除Hp感染因素外，還包括環(huán)境、飲食、遺傳、不良生活習(xí)慣、精神心理等多種因素，Hp感染只是其中的一個(gè)始動(dòng)因素，胃癌的發(fā)生與環(huán)境因素亦有非常密切的聯(lián)系?？v觀全球流行病學(xué)規(guī)律，高Hp感染地區(qū)胃癌發(fā)病率不一定高，所謂“非洲之謎”就是如此。胃癌發(fā)病率高的日本人移民至美國夏威夷后，第二代移民的胃癌發(fā)病率有所下降[14]。胃癌高發(fā)區(qū)Hp感染者發(fā)生萎縮性胃炎的年齡較輕，說明生活環(huán)境對(duì)胃癌發(fā)病有重大影響。Correa提出萎縮性胃炎和腸化生是胃癌發(fā)生的重要過程，胃癌高發(fā)區(qū)福建長樂地區(qū)根除Hp預(yù)防胃癌的干預(yù)研究[15]表明，只有在原先無胃黏膜萎縮和腸化生的患者中，根除Hp感染才有可能預(yù)防胃癌發(fā)生。

Hp篩查和根除這一策略在中國是否適用必須結(jié)合國情來考慮。另外，Hp根除后復(fù)發(fā)和再感染的問題如何解決？目前在國內(nèi)的可行性和可操作性如何？都是我們必須面對(duì)的具體問題。

在“第十屆全國幽門螺桿菌及消化疾病診治臨床論壇”上，Barry Marshall教授、Fock Kwong Ming教授、樊代明教授均作了精辟闡述。Barry Marshall教授認(rèn)為，Hp與人類已共生很長時(shí)間，為何以前人類未因Hp得病，而現(xiàn)在Hp致??？這可能與人類壽命的延長有關(guān)。另一方面，Hp感染使胃酸減少，結(jié)合其他因素而導(dǎo)致胃癌，這或許是一個(gè)很好的研究點(diǎn)。Fock Kwong Ming教授指出，在農(nóng)村地區(qū)改善衛(wèi)生條件可大幅降低Hp感染率，根除后再感染率也會(huì)隨之降低。根除Hp從風(fēng)險(xiǎn)獲益比考慮應(yīng)該是獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，但在中國要結(jié)合國情處理。樊代明教授認(rèn)為，目前Hp與胃癌的關(guān)系還不十分明確，有一部分Hp是否可以與人類共存？未來10年我們可能還要研究一下Hp有沒有好的一面，有些問題仍值得進(jìn)一步探索。

國內(nèi)外專家的觀點(diǎn)，使我們對(duì)“自然人群中幽門螺桿菌干預(yù)的利與弊”這一問題有了更深入的理解，為我國今后的Hp研究工作指明了方向。

三、Hp與胃生態(tài)學(xué)的研究現(xiàn)狀與展望[16]

過去認(rèn)為胃內(nèi)因胃酸的存在而不應(yīng)有致病菌，自從發(fā)現(xiàn)Hp之后，人們改變了這種看法，新近有學(xué)者提出了一個(gè)令人十分感興趣的問題：胃生態(tài)學(xué)。Hp并不是胃內(nèi)惟一的細(xì)菌，隨著生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)胃內(nèi)微生物至少有200個(gè)以上的種系，其中普雷沃菌、鏈球菌、韋榮球菌、羅氏菌、巴斯德桿菌為主導(dǎo)群菌。Hp感染時(shí)，胃內(nèi)菌群多樣性降低，Hp感染根除后，胃內(nèi)菌群多樣性隨之增加,是Hp感染導(dǎo)致胃生態(tài)改變，還是胃生態(tài)改變導(dǎo)致Hp感染？胃病(包括胃癌)的發(fā)生與胃生態(tài)演變密切相關(guān)，胃病患者胃內(nèi)微生物種類少于健康人群，微生物構(gòu)成也隨之發(fā)生改變，其發(fā)生機(jī)制遠(yuǎn)未明確。關(guān)于胃生態(tài)學(xué)的奧秘以及胃內(nèi)微生物與胃部疾病的關(guān)系，有待今后進(jìn)一步研究和探索。

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(2015-12-11收稿)

·特約文稿·

摘要本文旨在闡明目前幽門螺桿菌研究的聚焦點(diǎn)和進(jìn)展，主要包括以下三個(gè)方面：①挑戰(zhàn)幽門螺桿菌的耐藥性，探索幽門螺桿菌治療新路徑；在當(dāng)今幽門螺桿菌耐藥的形勢下，中醫(yī)中藥是一種新選擇；以菌制菌——關(guān)注益生菌對(duì)幽門螺桿菌的抑菌作用。②在中國自然人群中是否需要實(shí)行幽門螺桿菌干預(yù)治療？③幽門螺桿菌與胃生態(tài)學(xué)的研究現(xiàn)狀與展望。

關(guān)鍵詞幽門螺桿菌；抗菌藥；胃腫瘤；循證醫(yī)學(xué)；科赫法則；根除；胃生態(tài)學(xué)

Current Focus and Progress inHelicobacterpyloriResearchHUFulian.DepartmentofGastroenterology,PekingUniversityFirstHospital,Beijing(100034)

AbstractThe aim of this article is to clarify the current focus and progress in Helicobacter pylori research, which mainly includes the following aspects: 1) Facing the challenge of Helicobacter pylori drug resistance, exploring new approaches for Helicobacter pylori eradication; in case of Helicobacter pylori drug resistance, traditional Chinese medicine probably being a new therapeutic choice; “bacteria to bacteria” -- paying attention to the inhibitory role of probiotics on Helicobacter pylori. 2) Should Helicobacter pylori intervention being implemented in Chinese natural population? 3) Current status and prospect of research on Helicobacter pylori and gastric ecology.

Key wordsHelicobacter pylori;Anti-Bacterial Agents;Stomach Neoplasms;Evidence-Based Medicine;

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2015.12.001