心肺耦合分析：基于心電的睡眠分析方法

馬彥　孫書臣　Chung-Kang Peng

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心肺耦合分析：基于心電的睡眠分析方法

馬彥孫書臣Chung-Kang Peng

【摘要】隨著科技的發(fā)展和人們對睡眠醫(yī)學認識的深入，越來越多的便攜、家用、遠程的睡眠評估方法不斷問世且備受關注，雖然簡化了儀器，但是患者仍需克服一些不適。心肺耦合分析是一種簡化了信號收集和處理的過程，且可提供可靠、實用的睡眠評估報告，目前已在評估睡眠質量和判斷睡眠呼吸暫停事件發(fā)生等方面得到較好應用。本文旨在介紹這一方法的原理和機制，并簡要綜述其已有的臨床和科研應用。

【關鍵詞】心肺耦合分析；動態(tài)心電信號；睡眠醫(yī)學；睡眠質量；睡眠呼吸暫停

隨著當今生活節(jié)奏的加快及生活方式的改變，各種睡眠障礙性疾患日益成為一個突出的醫(yī)療及公共衛(wèi)生問題而得到人們的關注。曾被認為是新興的邊緣交叉學科的睡眠醫(yī)學近年來發(fā)展迅速，除了睡眠疾患的評估治療漸成體系外，很多學者也致力于推出更新的、更便捷的診療方法，促進這一學科的發(fā)展。

目前國際上最公認的失眠評估檢查方法是多導睡眠監(jiān)測(Polysomnography，PSG)，即在整夜睡眠過程中，連續(xù)并同步地描記腦電(分析睡眠結構)、眼電、下頜肌電、口鼻氣流和呼吸動度、心電、血氧、鼾聲、肢動、體位等多個參數(shù)，由專業(yè)技術人員進行整夜監(jiān)控及次日人工判讀并出具睡眠報告。通常，PSG主要用于監(jiān)測睡眠結構及異常腦電、睡眠呼吸紊亂及其類型和嚴重程度、異常肢體活動、睡眠過程中的心電圖等。但是，這種方法目前也存在著一些不便。

首先，這種實驗室的人工值守式睡眠監(jiān)測對于場地、設別、人員等都有一定的要求，即便在很多大型的睡眠中心，患者往往也需要預約后等待數(shù)周甚至數(shù)月后，才能安排檢查。對于級別較低的醫(yī)院或睡眠中心，或是一些偏遠貧困地區(qū)，硬件設備和人工成本也使得此方法不易推廣。其次，多導睡眠監(jiān)測過程中，患者需要在睡前貼上若干電極片以便記錄各項生物電信號，尤其是大量頭顱及頜面部的電極，會是患者在睡眠中的舒適感較差。而且PSG需要在醫(yī)院進行，首夜效應明顯。許多患者會隨著睡眠環(huán)境的改變發(fā)生睡眠行為的改變，檢測結果與平時睡眠行為存在差異。另外，即便PSG被認為是診斷一些睡眠疾患的金標準，但是由于睡眠本身的復雜生理病理特性，PSG的判讀規(guī)則和診斷條件等各方面還有待完善和改進[1]，近年來各項標準也在逐步更新中。因此，越來越多的學者致力于研究開發(fā)和推廣便攜、家用、遠程的睡眠評估方法。目前大量的便攜式睡眠監(jiān)測設備還是基于記錄整夜多導生物電信號后人工判讀或修正報告的方法，患者可以在家中進行睡眠監(jiān)測，雖然簡化了記錄電極和感應器，但患者仍然需要克服一些不適。

2005年，哈佛大學醫(yī)學院睡眠中心的R.J.Thomas與交叉醫(yī)學團隊的學者們提出了一種利用綜合考慮呼吸信號和ECG信號的算法，即心肺耦合分析方法(Cardiopulmonary Coupling，CPC)[2]。這一方法基于睡眠期間心率變異性與心電信號中提取呼吸信息的有機結合，用二者的耦聯(lián)強度量化評價睡眠期間的呼吸運動，克服了二者單獨應用時的缺陷。睡眠期間心電圖的CPC分析中，高頻、低頻與極低頻部分的能量不同，可以反映不同的睡眠深度及是否存在呼吸紊亂。目前已經(jīng)在評估睡眠質量和判斷睡眠呼吸暫停事件發(fā)生這一領域得到了較好的應用[3-5]。

1心肺耦合分析方法介紹

R.J.Thomas等提出的心肺耦合分析方法中所有相關參數(shù)都可以從動態(tài)心電記錄中獲取。首先進行QRS波群的識別，即在對原始心電進行分析時，首先檢測QRS波群，探測到R峰發(fā)生時刻，幅值等相關參數(shù)。再根據(jù)ECG信號得到呼吸信號(ECG-derived Respiration，EDR)的方法，獲取呼吸信息。因為隨著呼吸運動，胸腔表面的ECG電極相對心臟的位置也會發(fā)生變化，并且胸腔電阻抗也隨著肺部充盈與否發(fā)生變化。所以，如果能夠準確地測量到心電信號，就可以獲得相應的呼吸信號(EDR)，而且，這種方法即使是在心力衰竭患者中也可以測得呼吸信號[6]。

對R-R間期信號進行處理，排除早搏等異常情況后，得到正常心跳的間期(N-N interval)及EDR信號之后，對其進行插值重采樣，調整采樣頻率后計算NN間期以及EDR信號的互功率譜(cross spectrum)以及相干(coherence)從而得到心肺耦合CPC功率圖譜。低頻帶的功率過大與睡眠呼吸障礙(SDB)期間的周期性呼吸相關，而高頻帶過大的功率與生理性呼吸竇性心律失常和深度睡眠相關。醒和連續(xù)REM睡眠的耦合功率出現(xiàn)在超低頻帶(0.001～0.01 Hz)。破碎的REM睡眠出現(xiàn)在低頻帶(0.01～0.1 Hz)。CPC分析方法通過低頻耦合(LFC)的持續(xù)時間和平均頻率可以計算RDI(CPC-RDI)指數(shù)，并表示為次/h。由于只需要收集動態(tài)心電信號，因此利用心肺耦合分析的方法評估夜間睡眠比多導睡眠監(jiān)測容易得多，無論從電極數(shù)量和患者的舒適度等方面都有提升。CPC與PSG的機制不同，其分析結果報告不是基于傳統(tǒng)的NREM分期，而是將睡眠分為淺睡(不穩(wěn)定睡眠，DS，對應CPC分析中的LFC部分)，熟睡(穩(wěn)定睡眠，RS，對應CPC分析中的HFC部分)，以及覺醒或REM期睡眠(對應CPC分析中的VLFC部分)，同時分析出睡眠呼吸暫停事件(包括阻塞型和中樞型)，并可以計算出基于CPC算法的AHI指數(shù)。以睡眠呼吸暫?；颊邽槔?，圖1-1、1-3、1-4是整夜PSG所報告的睡眠分期、動態(tài)血氧變化，以及睡眠呼吸事件。圖1-2是當夜事件同步的CPC分析方法所報告的睡眠狀態(tài)以及標注的呼吸事件。由此可見，盡管CPC與傳統(tǒng)睡眠監(jiān)測所用的報告模式和參數(shù)指標有區(qū)別，二者之間有著很強的相關性和很高的判斷一致性。

圖1　CPC睡眠譜分析結果與標準睡眠監(jiān)測結果比較圖例

2心肺耦合分析方法的臨床應用

自2005年，Thomas RJ等驗證了這一方法與CAP(cyclic alternating pattern)和non-CAP(non-cyclic alternating pattern)的相關性后，又陸續(xù)有很多研究關注于CPC方法與傳統(tǒng)方法的比較。目前已經(jīng)有很多研究應用CPC方法篩查睡眠呼吸紊亂或評估睡眠睡眠質量，尤其以國外研究為主。本文回顧并納入綜述的文章皆為2005年至今已英文核心期刊中發(fā)表的關于CPC方法的有代表性的論文，包括了基礎研究、機制研究、臨床研究等，涉及成人年、老年人和兒童。由于CPC方法的簡便性和易操作性，特別是它在兒童、老年人，以及行動不便等人群中的應用有一定優(yōu)勢，這一方法正在被更多學者所研究或應用。近年來的研究已經(jīng)開始越來越多，而且開始涉及更多的方面。

2.1睡眠生理及睡眠機制的研究2005年，Thomas等[2]利用70例成人標準睡眠PSG數(shù)據(jù)中提取的ECG信號，進行心肺耦合分析后，證實單導ECG信號即可進行心肺耦合分析，且基于心電數(shù)據(jù)的睡眠分析與傳統(tǒng)PSG分析結果中CAP和non-CAP的相關性強于標準睡眠分期的相關性。2011年，Thomas等[7]再一次對生物信號耦合方法分析睡眠的機制進行闡述，與主要依賴于腦電圖波形分析睡眠階段的傳統(tǒng)方法相比，非腦電圖的方法可以為解讀睡眠的生理和病理提供全新的角度。其中一個例子就是根據(jù)心電圖得出睡眠譜圖，它計算心臟心率變異和心電圖R波的呼吸潮氣量影響的耦合性和連貫性。2013年美國一項名為“睡眠與心臟健康研究”(SHHS-I)的項目，對其數(shù)據(jù)庫中3 150例睡眠心電數(shù)據(jù)進行分析，發(fā)現(xiàn)腦電的慢波活動與基于心電信號的CPC分析中的高頻耦合部分(HFC)相關，相關系數(shù)為(0.40±0.18)(P=0.001)，表明夜間睡眠時神經(jīng)與心肺調節(jié)存在某種聯(lián)系[8]。

2.2睡眠質量的評估Schramm[9]對50名原發(fā)性失眠患者和36名健康對照進行連續(xù)2晚PSG睡眠監(jiān)測及CPC分析，發(fā)現(xiàn)PSG和CPC都顯示原發(fā)性失眠患者監(jiān)測首夜報告睡眠質量降低，健康對照者的睡眠質量的提高只在CPC分析中顯示。這種無需人工判讀的自動睡眠質量評估可以客觀地評價睡眠質量。Yeh GY等[10]將18名慢性穩(wěn)定性心力衰竭患者隨機分為太極組8例，對照組10例，太極組在12周太極訓練后，CPC報告的穩(wěn)定睡眠增加，不穩(wěn)定睡眠減少。睡眠質量改善與患者生活質量提高之間有統(tǒng)計相關性，從而證明太極訓練可以提高慢性心衰患者的睡眠穩(wěn)定性。Yang AC等[5]對100名重度抑郁癥患者和91名年齡、性別匹配的健康對照進行睡眠研究，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，未用藥治療的抑郁癥患者HFC(穩(wěn)定睡眠)顯著減少，LFC(不穩(wěn)定睡眠)和VLFC(覺醒和REM睡眠)增加。用藥治療的抑郁癥患者顯示穩(wěn)定睡眠比例與對照組相似。CPC分析可以為重性抑郁癥患者的嚴重失眠癥狀提供經(jīng)濟、便捷的客觀睡眠質量評價。Zhou J等[11]對40名健康志愿者研究粉紅噪聲對于腦電和睡眠的影響，利用EEG與CPC的數(shù)據(jù)分析，證明穩(wěn)定的粉紅噪聲可以顯著降低腦電波的復雜度，并可以促進穩(wěn)定睡眠，提高睡眠質量。Pogach MS等[12]對118名伴或不伴SDB的非糖尿病受試者進行糖耐量試驗及標準PSG監(jiān)測并進行CPC分析，證實基于ECG的睡眠頻譜分析睡眠質量與血糖-胰島素平衡有關，并認為這種評估睡眠質量的方法可以補充對睡眠和睡眠呼吸障礙與糖代謝的認識。Ibrahim LH等[4]對來自來自137個家庭的622名受試者進行標準PSG監(jiān)測并獲取心電信號，發(fā)現(xiàn)CPC分析中的e-LFC成分與家庭的相關性強于與體重指數(shù)(BMI)的相關性。對于不同特點和遺傳因素影響的睡眠呼吸暫停人群，以及其他疾病所表現(xiàn)出的睡眠片段化，心肺耦合分析可以提供新的表型和研究證據(jù)。

2.3睡眠呼吸暫停中的應用2007年，Thomas等[3]通過對70例睡眠呼吸暫停患者的PSG數(shù)據(jù)，15例CHF患者，77例實驗室分夜睡眠監(jiān)測數(shù)據(jù)進行心電譜的分析，發(fā)現(xiàn)CPC這種方法可以自動識別出上氣道阻塞引起的睡眠呼吸事件，并可以區(qū)分出阻塞型事件和中樞型事件，他們認為這種方法在臨床上可用于初篩和評估正壓通氣治療的預后。2009年，他們又對美國“睡眠與心臟健康研究”項目(SHHS-I)中的5 247例心電數(shù)據(jù)進行CPC分析[13]，發(fā)現(xiàn)低頻成分與睡眠呼吸暫停嚴重程度相關，認為這也許反應了睡眠呼吸暫停的病理性改變之一。雖然這一結論尚不明確，但他們證實了基于心電的頻譜分析結果與高血壓和中風的發(fā)病密切相關。2010年，他們對14例纖維肌痛患者與13例對照者進行標準PSG監(jiān)測并從中提取心電信號，發(fā)現(xiàn)研究對象并未在PSG結果上表現(xiàn)出差異，CPC睡眠頻譜上與手工判讀的呼吸暫停和低通氣事件相關的e-LFC部分，在纖維肌痛患者的分析結果中也顯著升高，HFC(穩(wěn)定睡眠)部分也較對照組減少。兩周的疼痛評分結果也與HFC和e-LFC相關。CPC方法也許可以作為現(xiàn)為肌痛患者評估睡眠質量的簡便、經(jīng)濟、實用的手段[14]。

此后，又有很多其他學者利用CPC方法研究睡眠呼吸暫停。Guo D等[15]對63名兒童進行PTT監(jiān)測并從中提取心電信號進行CPC分析，證實HFC與傳統(tǒng)的基于鼻氣流的睡眠呼吸紊亂指數(shù)(RDI)及氧減指數(shù)均呈負相關。CPC-RDI與傳統(tǒng)鼻氣流RDI成正相關(相關系數(shù)0.70)。RDI-CPC診斷的正確性平均值為85.7%，非重度組(10人)準確性為40%，重度組(53人)準確性為94.3%。隨后，Lee等[16]對37名睡眠呼吸暫停兒童在腺樣體切除術前和術后進行PSG監(jiān)測和CPC分析，也證實了對于兒童OSA，通過CPC評估的術后睡眠質量改善在比傳統(tǒng)的基于腦電的睡眠分期更敏感，他們認為CPC在兒童中的應用，以及對睡眠質量的評價有一定優(yōu)勢。Liu D等[17]對69例單導ECG應用CPC方法對睡眠呼吸暫停分析的準確性進行評價，提出基于希爾伯特-黃變換(HHT)的CPC分析可以表現(xiàn)出更準確的睡眠心肺耦合信息，也許可以進一步提高診斷的準確性。Schramm PJ等[18]的一項個案研究，通過10晚睡眠期間心電和體位監(jiān)測(每晚進行不同干預或處理)，發(fā)現(xiàn)CPC客觀評價睡眠質量，并可以分辨不同治療方法對輕度OSA患者的有效性。此外，CPC在復雜性睡眠呼吸暫停[19]的患者中也有很好的應用，例如Ramar K等[20]應用CPC對106名復雜性睡眠呼吸暫?；颊邞盟欧酵?ASV)的療效評價，盡管81%的復雜性睡眠呼吸暫?；颊邞肁SV治療有效，但是CPC結果與ASV治療的成功性相關性不大，可能不適用于預測ASV的治療有效性。

3討論

很早之前人們就已經(jīng)認識到心電信號(ECG)能夠反映自主神經(jīng)系統(tǒng)的動態(tài)變化，并有了很多關于心電的非線性動力學特征與疾病和健康狀態(tài)之間相關性的研究[21]，主要集中于分析心跳間期(R-R intervals或N-N intervals)的非線性動力學特征，以及高低頻成分之間與植物神經(jīng)活動之間的關系。比如，基于心律變異性(Heart Rate Variability，HRV)的研究發(fā)現(xiàn)HRV高頻成分(High Frequency Component，HF)與低頻成分(Low Frequency Component，LF)之間的比值和睡眠分期存在明顯的相關性，在睡眠程度較深的時候，HF成分較為高，提示副交感神經(jīng)活動相對較強，而在睡眠程度較淺的時候，LF成分較高，提示交感神經(jīng)活動增加[22]。其他研究[23]也證實，自主神經(jīng)系統(tǒng)動態(tài)變化特征與睡眠深度以及類型較為相關。最近幾年，更多的學者嘗試利用動態(tài)心電信號對睡眠質量進行定量評價。由于HRV這一指標受呼吸頻率的影響較大，在實際應用中不同睡眠狀態(tài)的詮釋可能不同[24]，并且在老年人等心率變異率較低以及嚴重心律不齊患者當中的人群中使用就會受到很大限制。若將心率變異性與心電信號中提取呼吸信息(EDR)有機結合，用二者的耦聯(lián)強度量化評價睡眠期間的呼吸運動，則可以克服二者單獨應用時的缺陷。

傳統(tǒng)的多導睡眠監(jiān)測是基于腦電圖(EEG)波形和其他導聯(lián)記錄的生物電信號波形，通過人工判讀的方式分析評估睡眠質量和睡眠呼吸事件，在睡眠醫(yī)學界一直被廣泛的應用，PSG的分期和事件判讀指南也一直在不斷更新變化中。雖然心肺耦合分析的技術應用的歷史并不是長，但是已經(jīng)有很多研究中從不同的角度對其進行了驗證，或者用它進行臨床評價。這種非腦電圖的方法可以為睡眠提供一個不同的視角，通過計算心率變異和心電圖R波的呼吸潮氣量影響分析心跳與呼吸之間的耦合性，從而推導出睡眠的連貫性。這種方法從另一個角度詮釋了睡眠的生理基礎和病理現(xiàn)象。CPC與PSG的不同測量模式可能反映出睡眠生理和病理的互補方面。例如，CPC與基于鼻氣流計算出的AHI或睡眠呼吸紊亂指數(shù)并不一定非常相關，但是它與傳統(tǒng)PSG分析結果中CAP和non-CAP的相關性很強。從心肺耦合分析這種方法本身來講，單導動態(tài)心電記錄信號就可以進行心肺耦合分析了，通過進一步分析心電頻譜，可以自動識別出上氣道阻塞引起的睡眠呼吸事件，并可以區(qū)分出阻塞型事件和中樞型事件，這從很大程度上為輔助臨床診療提供了便利，為初篩和評估正壓通氣治療的預后提供了簡便的方法，尤其是在兒童[25]、老年人，以及行動不便等人群中可能有更大的優(yōu)勢。

當然，基于ECG的CPC分析方法也有一些局限性，基于目前的研究，他在失眠和睡眠呼吸障礙這兩方面的證據(jù)最多，在其他睡眠疾患中的應用則少有研究報道。CPC結果中高頻耦合部分減少也可能是由其它常見疾病如阻塞性換氣不足造成的，因此并不具有疾病特異性。另外，目前CPC不能區(qū)分覺醒與REM期睡眠，但是增加一些其他的監(jiān)測或動態(tài)記錄手段能夠幫助克服這些局限。

4結論

心肺耦合分析技術是一種值得更多研究和推廣的便攜式睡眠評估方法，雖然存在一些局限性，但是可以在一定程度上彌補多導睡眠監(jiān)測的不足，尤其是它操作簡單、成本低、監(jiān)測過程舒適感提升等幾個方面。心肺耦合分析的結果可以反映出夜間睡眠狀態(tài)下自主神經(jīng)系統(tǒng)的功能狀態(tài)，從而可以更側重于睡眠生理和自主神經(jīng)機制等方面的研究。總體來講，心肺耦合分析這種方法在評估以失眠、睡眠呼吸障礙為主的睡眠疾患方面有潛在的應用價值。

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·流行病學調查·

作者單位：213003，常州，解放軍第102醫(yī)院全軍心理疾病防治中心(張理義)；徐州醫(yī)學院研究生學院(江坤鴻)；眉山77159部隊(宋文黨)；重慶解放軍第95661部隊后勤部(張信忠)；山東省淄博市張店區(qū)干休所衛(wèi)生隊(路芳)；寧波解放軍第92919部隊醫(yī)院心理科(張其軍)；石家莊解放軍第256醫(yī)院精神科(周小東)；南京海軍指揮學院衛(wèi)勤系(馬愛國)；寧波解放軍第92899部隊(蘇為吉)；煙臺解放軍第107醫(yī)院精神科(王麗杰)；烏魯木齊解放軍第23醫(yī)院精神科(孟新珍)；吉林解放軍第65328部隊衛(wèi)生隊(謝洪波)

Cardiopulmonary Coupling(CPC)：An ECG-based Analysis for Sleep

MA Yan,SUN Shuchen,Chung-Kang Peng.Division of Interdisciplinary Medicine and Biotechnology，Beth Israel Deaconess Medical Center，Harvard Medical School，Boston，MA，USA.02215(MA Yan,Chung-Kang Peng);Otolaryngology Department，Guang'anmen Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100053，China(SUN Shuchen)

Corresponding author：MA Yan，E-mail：dr.yan.ma@gmail.com；SUN Shuchen，E-mail:sunsc@163.com

【Abstract】Although polysomnography has been wildly used as a standard of sleep measurement，it has several disadvantages.With the development of technology and knowledge update on sleep medicine，increasingly more remote or portable deviceshave been developed.Cardiopulmonary coupling(CPC)analysis simplifies data collection and signal processing，meanwhile provide reliable sleep reports.This technique has been well applied to sleep quality evaluation and sleep apnea detection.In this article，we briefly introduced the mechanisms and reviewed present publications of CPC applications，aiming to inspire future practice and studies.

【Key Words】Cardiopulmonary Coupling; ECG; Sleep medicine; Sleep quality; Sleep apnea

通信作者：張理義，E-mail:zly102@126.com

基金項目：軍隊心理衛(wèi)生應用性科研課題專項課題(編號：12XLZ216)