中藥外用制劑治療癌性疼痛臨床研究現(xiàn)狀

譚橋秀 閻麗珠

·綜述·

中藥外用制劑治療癌性疼痛臨床研究現(xiàn)狀

譚橋秀 閻麗珠

癌性疼痛是中晚期癌癥患者的主要癥狀之一，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。中藥外用治療癌性疼痛療效確切，安全簡(jiǎn)便，副作用小。外治癌性疼痛常用活血化瘀、化痰、開(kāi)竅、清熱類中藥，使用劑型除傳統(tǒng)的散劑、膏劑、酊劑外，巴布劑、凝膠劑、涂膜劑、透皮貼劑等新劑型也得到逐漸推廣。中藥外用制劑單獨(dú)應(yīng)用有一定效果，與鎮(zhèn)痛藥物或其他療法聯(lián)合應(yīng)用，可以增強(qiáng)療效，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，值得推廣應(yīng)用。

癌性疼痛；中藥；外用制劑

疼痛是中晚期癌癥患者的主要癥狀之一，不僅造成軀體上的痛苦，而且造成心理、社會(huì)關(guān)系方面的困擾，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。1982年，世界衛(wèi)生組織(WHO)將緩解癌痛列為腫瘤綜合規(guī)劃的重點(diǎn)之一，并在全球范圍內(nèi)推廣“三階梯癌癥疼痛治療方案”，我國(guó)自1990年起開(kāi)展該方案，目前取得了較好的效果，但因長(zhǎng)期使用鎮(zhèn)痛藥物毒副作用大，有一定成癮性和依賴性，臨床應(yīng)用受限。中藥外用制劑不經(jīng)口服或注射給藥，直接用于皮膚、黏膜或腔道，其治療癌性疼痛具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，既可避免口服經(jīng)消化道吸收所遇到的多環(huán)節(jié)滅活作用，又減少部分藥物內(nèi)服帶來(lái)的不良反應(yīng)。近年中藥外用止痛研究取得了較大的發(fā)展，在癌痛治療中廣為應(yīng)用,以下就治療癌痛的中藥及其外用制劑研究現(xiàn)狀進(jìn)行概述。

1 外治癌痛的常用中藥

中醫(yī)認(rèn)為癌痛的基本病機(jī)為正氣不足，邪毒內(nèi)蓄，氣滯血瘀，經(jīng)脈阻塞，并與熱毒、痰濕等病理因素夾雜，互相凝結(jié)而發(fā)病，屬于“不通則痛”，當(dāng)治以活血化瘀、清熱解毒、通絡(luò)止痛之法。從文獻(xiàn)資料檢索來(lái)看［1-3］，外治癌性疼痛常用活血化瘀、化痰、開(kāi)竅、清熱類中藥，其次包括攻毒殺蟲(chóng)止癢、止血、理氣、溫里類等，活血化瘀藥物使用頻率最高,其使用頻率較高的前25味中藥為乳香、沒(méi)藥、冰片、延胡索、生川烏、血竭、莪術(shù)、蚤休、蟾酥、麝香、馬錢子、大黃、三棱、紅花、穿山甲、全蝎、蜈蚣、當(dāng)歸、細(xì)辛、地鱉蟲(chóng)、山慈菇、丹參、半夏、酒。對(duì)于不同部位的癌痛，治療胸痛常用外敷中藥有白芥子、薤白、蓽撥、丹皮、牙皂、細(xì)辛、烏頭等；脅痛常用外敷中藥有桃仁、青皮、柴胡、香附、佛手等；腹痛常用外用止痛中藥有烏藥、川椒、小茴香、三棱、畢澄茄、天南星等［4］。

2 癌痛治療常用中藥外用治劑劑型

治療癌痛傳統(tǒng)外用劑型主要有散劑、膏劑、酊劑等，隨著藥用高分子輔料的迅速發(fā)展和應(yīng)用，近年來(lái)出現(xiàn)的新劑型有巴布劑、凝膠劑、涂膜劑、透皮貼劑等。實(shí)際應(yīng)用可以根據(jù)處方組成、臨床適應(yīng)證、患者依從性、用藥經(jīng)驗(yàn)等，選擇合理的劑型，以滿足臨床用藥需求。

2.1 散劑 散劑是中藥外用制劑最古老的劑型，將中藥研制為細(xì)末，加水、蜂蜜、酒、醋等輔料調(diào)和而成，因其配制方便，廣泛應(yīng)用于臨床。王芬等［5］用溫經(jīng)通絡(luò)、解毒散結(jié)中藥(干姜、細(xì)辛、附子、干蟾皮、丁香、全蝎、浙貝母、半夏、白芍、炙甘草)打粉，以蜂蜜或姜汁調(diào)和后外敷于疼痛部位,治療癌性疼痛陰證50例，總有效率94%，療效顯著。

2.2 膏劑 膏劑包括軟膏劑和硬膏劑。軟膏劑是將藥物粉末或水醇提制浸膏加入適宜的基質(zhì)調(diào)勻制成的半固體制劑。硬膏劑根據(jù)基質(zhì)不同可分為鉛硬膏、樹(shù)脂硬膏及橡膠硬膏。橡膠硬膏使用時(shí)無(wú)需預(yù)熱軟化，粘性保持較長(zhǎng)，不污染衣服及皮膚，穩(wěn)定性好，且已實(shí)現(xiàn)機(jī)械化生產(chǎn)，其產(chǎn)量和應(yīng)用遠(yuǎn)超傳統(tǒng)的鉛硬膏。劉嘉湘等［6,7］將經(jīng)驗(yàn)方蟾酥膏(由蟾酥、生川烏、七葉一枝花、紅花、羲術(shù)、冰片等組成)加工制成的外用鎮(zhèn)痛橡皮膏，治療肺、肝、胃等多種癌性疼痛，與表面包裝相同的傷痛舒進(jìn)行雙盲對(duì)照觀察，結(jié)果顯示蟾酥膏鎮(zhèn)痛效果顯著,且無(wú)毒副反應(yīng)與成癮性；與三階梯鎮(zhèn)痛藥物進(jìn)行自身對(duì)照治療觀察，能明顯減少中重度疼痛患者曲馬多或鹽酸二氫埃托菲等鎮(zhèn)痛藥物的用量。郝迎旭等［8］用痛塊靈膏(由元胡、烏藥、地鱉蟲(chóng)、丹參、紅花、乳香、沒(méi)藥、徐長(zhǎng)卿、血竭、冰片等組成)外用治療多種癌痛，與強(qiáng)痛定對(duì)照，治療組83例，總有效率為49.40%，對(duì)照組33例，總有效率為72.73%，兩組結(jié)果差異顯著，痛塊靈膏外用止痛效果較強(qiáng)痛定略遜一籌，但其副作用輕微，無(wú)成癮性。張軍等［9］用復(fù)方麒麟膏(由血竭、乳香、沒(méi)藥、麝香、冰片、山慈姑、黃藥子、川烏、延胡索、重樓等組成)腹部腫瘤癌痛患者75例，與復(fù)方蟾酥膏、空白敷貼外敷對(duì)照，結(jié)果顯示復(fù)方麒麟膏組起效時(shí)間、持續(xù)止痛時(shí)間及疼痛改善程度均明顯優(yōu)于其他兩組。

2.3 酊劑 酊劑是將中藥浸入一定濃度的乙醇中或其他溶液中，經(jīng)浸提或溶解藥物制得澄清液體制劑。許蕾［10］觀察經(jīng)驗(yàn)方中藥五生町(由生附子、生半夏、生南星、生川烏、生草烏、冰片、沒(méi)藥、乳香、延胡索、王不留行、細(xì)辛、全竭打粉，經(jīng)75%乙醇浸潤(rùn)制得)外用配合WHO三階梯癌癥疼痛治療方案治療癌痛療效，與單獨(dú)應(yīng)用WHO三階梯癌癥疼痛治療方案對(duì)照，結(jié)果顯示對(duì)于輕度癌痛患者，中藥五生酊外用聯(lián)合三階梯止痛治療可能具有一定治療作用，對(duì)中、重度疼痛未能提高治療效果。俞珊等［11］使用通絡(luò)散結(jié)酊(由天南星、半夏、山慈菇、威靈仙等研粉，與 75%酒精充分混合,密閉浸泡后過(guò)濾制得)外用治療癌痛，與芬太尼透皮貼劑對(duì)照，治療組40例，總有效率87.5%，對(duì)照組23例，總有效率82.6%，兩組差異無(wú)顯著性。王凡星［12］應(yīng)用烏芎止痛酊(由生川烏、生草烏、川芎、乳香、沒(méi)藥、土鱉蟲(chóng)和冰片研末浸入75%的乙醇浸泡1周后回流提取)外涂于疼痛相應(yīng)的體表治療癌痛，與WHO三階梯癌癥疼痛治療給藥對(duì)照，治療組和對(duì)照組各30例，總有效率分別為93.33%，90.00%，兩組無(wú)顯著差異，但治療組生活質(zhì)量、血液流變學(xué)指標(biāo)改善明顯優(yōu)于對(duì)照組，且不良反應(yīng)發(fā)生明顯減少。

2.4 巴布(膏)劑 中藥巴布(膏)劑指將中藥提取物、藥物與適宜的親水性基質(zhì)混勻后，涂布于背襯材料上制成的貼膏劑，具有使用方便，不粘皮膚，無(wú)橡膠硬膏的皮膚過(guò)敏反應(yīng)，保濕性好等優(yōu)點(diǎn)。陶寰等［13］用癌痛寧巴布劑(由烏頭、魔芋、山豆根、丹參、莪術(shù)、紅花、嚼香、冰片組成)治療各類癌痛患者，貼敷于病痛部位和特殊腧穴，治療組105例,蟾酥膏對(duì)照組30例，嗎啡緩釋片對(duì)照組50例，對(duì)于輕、中、重度疼痛，癌痛寧巴布劑組的顯效率、總有效率均優(yōu)于蟾酥膏組，但均較嗎啡緩釋片組差。韓可麗等［14］用外用中藥止痛貼(由延胡索、制馬錢子、桃仁、紅花、青風(fēng)藤、丹參、薄荷腦、冰片等制成)治療瘀血阻絡(luò)證骨轉(zhuǎn)移癌痛，中藥止痛貼治療組和安慰劑對(duì)照組各24例，貼疼痛部位，連用7 d,結(jié)果顯示治療組NRS評(píng)分差、鎮(zhèn)痛滿意度差均較對(duì)照組高,嗎啡用量差、爆發(fā)痛次數(shù)均較對(duì)照組低。

2.5 凝膠劑 凝膠劑指將藥材提取物溶解或均勻分散于凝膠中制成的半固體或稠厚液體制劑。葉敏等［15］用消痰通絡(luò)凝膠(由天南星、半夏、山慈菇、威靈仙組成)治療癌性疼痛22例，與口服硫酸嗎啡控釋片對(duì)照，結(jié)果顯示兩組療效相近，但中藥組起效時(shí)間明顯縮短，且未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

2.6 涂膜劑 涂膜劑指用有機(jī)溶劑溶解成膜材料及藥物而制成的外用劑型。涂于患處時(shí)，溶劑揮發(fā)后形成薄膜以保護(hù)創(chuàng)面，同時(shí)逐漸釋放所含藥物，能夠避免口服給藥存在的胃腸道內(nèi)首過(guò)效應(yīng)，減輕藥物毒副作用［16］。賈英杰等［17］應(yīng)用化堅(jiān)拔毒膜(由木鱉子、姜黃、莪術(shù)、冰片等組成)治療中度癌痛80例，治療組采用化堅(jiān)拔毒膜按癌痛范圍涂于皮膚表面，對(duì)照組口服曲馬多，兩組治療鎮(zhèn)痛有效率無(wú)顯著差異,但治療組對(duì)肺癌、肝癌、乳腺癌及頸部、胸部、腹部的癌痛療效優(yōu)于對(duì)照組，且無(wú)惡心、嘔吐等副作用。

2.7 透皮貼劑 透皮貼劑指可粘貼在皮膚上，藥物經(jīng)皮膚吸收產(chǎn)生全身或局部治療作用的薄片狀制劑，常簡(jiǎn)稱為貼劑或貼片。楊明等［18］應(yīng)用博生癌寧透皮藥貼(由錢子堿、番木鱉堿、藤黃素、蟾毒靈等組成)治療癌痛患者32例，與三階梯給藥組30例對(duì)照，實(shí)驗(yàn)組鎮(zhèn)痛總有效率為96.9%，對(duì)照組為86.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

3 聯(lián)合應(yīng)用

3.1 聯(lián)合鎮(zhèn)痛藥物 孫金芳等［19］用痛舒膏(由馬陸、川草烏、獨(dú)角蓮、馬錢子、苦參和皂角刺等藥物組成)外敷聯(lián)合硫酸嗎啡治療癌性疼痛，與單純服用硫酸嗎啡對(duì)照，治療組41例，總有效率92.68%；對(duì)照組38例，總有效率76.32%,聯(lián)合用藥疼痛緩解總有效率明顯提高，不良反應(yīng)發(fā)生率降低。李宏良等［20］用中藥癌理通(由蟾酥、制馬錢子、康香、冰片、徐長(zhǎng)卿等組成)外敷聯(lián)合奧施康定治療中重度肝區(qū)癌痛患者39例，與安慰劑外敷聯(lián)合奧施康定對(duì)照，治療組平均鎮(zhèn)痛起效時(shí)間兩組無(wú)顯著差異，但鎮(zhèn)痛維持時(shí)間較對(duì)照組顯著延長(zhǎng)。張泉等［21］用止痛膏(由生川草烏、生半夏、生南星、白芷、血竭、細(xì)辛、干蟾皮、乳香、沒(méi)藥、徐長(zhǎng)卿等組成)外用配合曲馬多緩釋片治療中度疼痛患者，與單純服用曲馬多緩釋片對(duì)照，兩組各26例，治療組總有效率83.1%，對(duì)照組總有效率57.7%，聯(lián)合用藥組疼痛緩解總有效率明顯高于對(duì)照組，且患者主觀感受及生活質(zhì)量的改善均較對(duì)照組明顯。周素芳［22］用中藥敷臍防治鹽酸羥考酮緩釋片不良反應(yīng)，對(duì)照組21例,口服鹽酸羥考酮緩釋片，治療組22例，在鹽酸羥考酮緩釋片常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加生大黃、生白術(shù)、枳殼、黃芪、姜竹茹、玄明粉(除玄明粉外均為顆粒劑)醋調(diào)成糊狀，外敷臍部，兩組鎮(zhèn)痛療效無(wú)顯著差異，治療組便秘、惡心嘔吐、頭暈等不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對(duì)照組。

3.2 聯(lián)合放射治療 和勁光［23］應(yīng)用局部外敷中藥膏(由罌粟殼、延胡索、赤芍、白芍、紅花、莪術(shù)、薏苡仁組成)配合放射治療癌性骨轉(zhuǎn)移疼痛33例，與用單純放射治療33例對(duì)照，4周后治療組總有效率為84.85%，對(duì)照組總有效率為63.64%，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

3.3 聯(lián)合離子治療 張延艷等［24］用離子導(dǎo)入法配合中藥止痛散(由紅花、雞血藤、丹參、敗醬草、三棱、莪術(shù)、皂角刺、穿山甲、土元、延胡索組成)穴位貼敷治療癌性疼痛患者30例，將各藥研成細(xì)末，以香油或醋調(diào)成糊狀備用平攤于棉紙上，外敷于神闕穴或腫塊、疼痛處，上蓋敷料或棉墊,用膠布或繃帶固定，將離子導(dǎo)入機(jī)襯墊浸濕，緊貼敷藥部位皮膚，治療時(shí)間30 min，治療溫度 40℃，1次/d，經(jīng)2～7次治療后，西藥用量明顯減少，鎮(zhèn)痛和止痛效果更加持久。

4 討論

中藥外用歷史悠久，近年來(lái)隨著新材料和新技術(shù)的發(fā)展,中藥外治癌痛在理論研究、新劑型開(kāi)發(fā)等方面得到較快發(fā)展,并積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。通過(guò)閱讀文獻(xiàn)，從常用中藥方面分析，常用活血化瘀、開(kāi)竅、清熱解毒類中藥，其中活血化瘀藥物使用最頻繁，提示癌痛多夾血瘀、熱毒，治療以活血化瘀、清熱解毒、通絡(luò)止痛為主。從劑型的發(fā)展方面分析,中藥外用劑型不斷改進(jìn)，從傳統(tǒng)的膏、散、酊劑發(fā)展到現(xiàn)代新型制劑如涂膜劑、透皮貼劑、凝膠劑等，療效更加可靠,使用更加方便。同時(shí)，中藥外用制劑也逐漸配合新型止痛藥物及現(xiàn)代醫(yī)療手段進(jìn)行癌痛的控制和治療。

中藥外用制劑防治癌痛具有作用直接、療效確切、使用方便、副作用較小等優(yōu)勢(shì)，配合其他療法具有增效減毒、提高生存質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期的作用。但也存在較多問(wèn)題，主要集中在以下幾個(gè)方面，在今后工作中應(yīng)注意改進(jìn)：①許多研究為自擬處方，用藥各異，劑型各異，且部分中藥組成及劑量保密，缺乏量化指標(biāo)，難以在臨床推廣應(yīng)用。對(duì)此，應(yīng)綜合多名專家、多所醫(yī)院的經(jīng)驗(yàn)性治療方案，開(kāi)展對(duì)不同治法和不同制劑的療效對(duì)比研究，進(jìn)行大規(guī)模、多中心、隨機(jī)化臨床研究，提高研究結(jié)果的科學(xué)性、可靠性。②目前臨床使用的外用制劑多為自制劑型，基礎(chǔ)研究薄弱，透皮吸收機(jī)理研究不足，產(chǎn)生療效機(jī)制不明確，缺少系統(tǒng)、深入的藥理研究及評(píng)價(jià)體系。對(duì)此應(yīng)積極利用現(xiàn)代藥理學(xué)、分子生物學(xué)理論和技術(shù)，開(kāi)展藥理研究及作用機(jī)制探討，促進(jìn)外用中藥制劑的研發(fā)和應(yīng)用。③由于起效較緩慢等原因，中醫(yī)藥治療對(duì)中、重度疼痛止痛效果欠佳，但在減輕西藥毒副作用，改善生活質(zhì)量方面有一定優(yōu)勢(shì)。對(duì)此，對(duì)于輕度疼痛，可以中藥為主，輔以非甾體類止痛藥物，對(duì)于中、重度疼痛，以非甾體類及阿片類藥物為主，輔以中藥減輕不良反應(yīng)。同時(shí)，將生存質(zhì)量評(píng)價(jià)量表引入到癌癥療效評(píng)價(jià)系統(tǒng)中來(lái)，使中藥治療癌痛的價(jià)值得到更好地體現(xiàn)。

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300073 天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科