缺血缺氧導(dǎo)致心肌自噬的分子機(jī)制*

李興岳 郭潤(rùn)民 梁偉鈞

缺血缺氧導(dǎo)致心肌自噬的分子機(jī)制*

李興岳①郭潤(rùn)民①梁偉鈞①

自噬是自噬是細(xì)胞維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的重要方式之一，在各種生命活動(dòng)中扮演著十分重要的角色。在能量缺乏或者缺血缺氧的情況下，通過(guò)自噬能夠提供能量的中間產(chǎn)物以及降解異常的細(xì)胞器以維持細(xì)胞的正常生理活動(dòng)。適當(dāng)?shù)淖允杀Ｗo(hù)了在缺血缺氧情況下的細(xì)胞。本文在缺血缺氧情況下導(dǎo)致的心肌自噬的分子機(jī)制作一綜述。

自噬； 缺血； 缺氧； 心肌細(xì)胞； 分子機(jī)制

自噬（autophagy）是由 Ashford和Porter在1962年發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)有“自己吃自己”的現(xiàn)象后提出的，是指具有雙層膜結(jié)構(gòu)的自噬小泡將損害的蛋白或細(xì)胞器包裹后送至溶酶體中降解并完成細(xì)胞器更新的過(guò)程［1］。

1 自噬的過(guò)程

細(xì)胞自噬主要包括3類：微自噬（microautophagy）、巨自噬（macroautophagy）和分子伴侶介導(dǎo)的自噬（Chaperone-mediated autophagy）。其中大自噬就是通常所說(shuō)的自噬。自噬的發(fā)生一般經(jīng)過(guò)4個(gè)階段：首先發(fā)生的是自噬膜的發(fā)生，即是當(dāng)自噬信號(hào)傳至細(xì)胞時(shí)，在胞漿形成一個(gè)扁平的膜結(jié)構(gòu)，并不斷擴(kuò)張，類似于脂質(zhì)體，像一個(gè)由2層脂雙層組成的碗，被稱為自噬膜，這是細(xì)胞自噬的證據(jù)。其次是自噬體的形成，其過(guò)程是自噬膜繼續(xù)延伸，形成一個(gè)球狀自噬體，把胞漿需要降解的東西包裹。這是自噬發(fā)生的證據(jù)之二。再次是自噬體的運(yùn)輸、融合，在這一過(guò)程中，形成的自噬體可與胞漿中的溶酶體、吞噬泡等融合，形成一個(gè)大囊泡，當(dāng)然，這些情況在自噬過(guò)程不一定都經(jīng)過(guò)。最后的階段是自噬體的降解。這個(gè)過(guò)程就是將廢物再利用。形成的自噬體與溶酶體融合，自噬體內(nèi)容物會(huì)降解形成營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)再次輸送至胞漿為細(xì)胞提供養(yǎng)分，而不能利用的廢物則可能被輸送至胞外或者直接留在胞漿中。

2 缺血缺氧誘導(dǎo)心肌自噬的分子機(jī)制

2.1 缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1）與缺血缺氧導(dǎo)致的心肌自噬 缺氧誘導(dǎo)因子是哺乳動(dòng)物機(jī)體功能在缺氧條件下一個(gè)非常重要的轉(zhuǎn)調(diào)節(jié)因子。于1992年Semenza和Wang首先發(fā)現(xiàn)的，隨后確立了HIF-1的結(jié)構(gòu)。在正常發(fā)育或者病理的細(xì)胞中，當(dāng)其氧張力改變時(shí)，細(xì)胞的部分調(diào)節(jié)是由HIF完成的。HIF是DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子，通過(guò)轉(zhuǎn)錄激活多種基因編碼的蛋白質(zhì)，在缺氧的情況下減輕缺氧對(duì)細(xì)胞的損傷。人類有3種不同的亞型：HIF-1α，由HIF-1A編碼的；HIF-2α，由內(nèi)皮PAS1編碼的；和HIF-3α，它是由復(fù)合物HIF-3a剪接變異體的表達(dá)。HIF活性主要是通過(guò)翻譯后修飾和HIF-1α和HIF-2α蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性控制。HIF-1主要是由HIF-1α和HIF-1β兩個(gè)亞單位構(gòu)成的異源二聚體。在缺氧狀態(tài)下，1α和1β亞基結(jié)合形成有活性的HIF-1，并調(diào)節(jié)細(xì)胞核中多種基因轉(zhuǎn)錄。從基因調(diào)控研究中可見，心肌缺血時(shí)HIF-la表達(dá)增多主要對(duì)心肌起保護(hù)作用。Czibik等［2］研究通過(guò)預(yù)處理轉(zhuǎn)染HIF基因至小鼠的股四頭肌，形成小鼠心梗模型觀察心梗面積可發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)預(yù)處理的心梗面積減少以及心功能改善。Cai等通過(guò)小鼠肢體缺氧再灌注預(yù)處理觀察小鼠心肌梗死模型，發(fā)現(xiàn)小鼠心肌梗死面積縮小，其可能與HIF-1a激活相關(guān)，其誘導(dǎo)劑可能IL-10［3］；Zhao等［4］發(fā)現(xiàn)經(jīng)低氧后處理誘導(dǎo)的低氧誘導(dǎo)因子-1α表達(dá)上調(diào)減輕H9c2心肌細(xì)胞低氧/復(fù)氧損傷。從動(dòng)物和細(xì)胞缺血缺氧模型中均可發(fā)現(xiàn)HIF-la參與了心肌缺血預(yù)處理的保護(hù)作用。

2.2 AMPK與缺血缺氧導(dǎo)致的心肌自噬 AMPK，絲氨酸/蘇氨酸激酶，在真核生物中廣泛存在，目前研究發(fā)現(xiàn)冠心病、糖尿病等多種疾病的發(fā)生、發(fā)展均與AMPK異常有關(guān)。AMPK是由催化亞基a和調(diào)節(jié)亞基β、γ組成的異源三聚體。AMPK作為一種提高AMP和ADP的能量傳感器［5-6］。在營(yíng)養(yǎng)缺乏的情況下，AMPK能通過(guò)抑制代謝和分解途徑激活儲(chǔ)存的能量［7］。AMPK是能夠通過(guò)2個(gè)獨(dú)立的機(jī)制促進(jìn)啟動(dòng)自噬：1）抑制mTORC1通路和2）（ULK-1）磷酸化（自噬啟動(dòng)復(fù)雜物）。在第1種情況下，AMPK可以通過(guò)磷酸化或TSC2調(diào)節(jié)mTORC1的活性。TSC2通過(guò)磷酸化增加GAP的活性引起GTP酶的失活［5，8］。在第2種情況下，最近的研究已經(jīng)表明AMPK磷酸化和激活自噬的主要誘因是ULK1。Ulk1是許多其他的調(diào)節(jié)蛋白，包括Atg13，F(xiàn)IP200和Atg10，包括ULK1復(fù)雜物。其中ULK1復(fù)合物活動(dòng)依靠其磷酸化狀態(tài)，需取決于細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)條件。研究表明，Ulk1復(fù)雜物的活動(dòng)也受mTORC1調(diào)節(jié)。營(yíng)養(yǎng)豐富條件，mTORC1激活磷酸化Ulk1和Atg13，從而抑制ULK1激酶的活動(dòng)。相反，在營(yíng)養(yǎng)不足的情況下mTORC1失活，從而阻止它的激活磷酸化的ULK1［9-10］。氧和葡萄糖剝奪處理心臟組織都能刺激AMPK活性。一旦激活A(yù)MPK活性，上調(diào)自噬途徑刺激細(xì)胞代謝的糖酵解增加糖的攝入量［11-12］。有學(xué)者通過(guò)研究白藜蘆醇，發(fā)現(xiàn)其可以通過(guò)AMPK增強(qiáng)自噬作用來(lái)保護(hù)缺血的心肌，其途徑可能與抑制mTORC1通路相關(guān)［13］。

2.3 mTOR與缺血缺氧導(dǎo)致心肌自噬 mTOR是一種在真核生物中廣泛存在絲/蘇氨酸蛋白激酶，且其結(jié)構(gòu)十分保守。mTOR屬于PIKK超家族，最先在酵母中被發(fā)現(xiàn)。mTOR信號(hào)通路在酵母中的作用主要是通過(guò)感受酵母自身的營(yíng)養(yǎng)狀況控制細(xì)胞的生長(zhǎng)，在適宜條件下mTOR通路就會(huì)被激活促進(jìn)酵母細(xì)胞的生長(zhǎng)和出芽。mTOR通路最初在研究調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)與增殖時(shí)發(fā)現(xiàn)mTOR信號(hào)通路是其中的一個(gè)關(guān)鍵通路，可對(duì)細(xì)胞外包括生長(zhǎng)因子、胰島素、營(yíng)養(yǎng)素、氨基酸、葡萄糖等多種刺激產(chǎn)生應(yīng)答，并將其信號(hào)傳至細(xì)胞，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生理過(guò)程，其中包括細(xì)胞器的自我降解、蛋白質(zhì)的合成和分解等。mTOR表現(xiàn)為兩種不同的復(fù)合物形式：第1種為對(duì)雷帕霉素敏感的mTOR復(fù)合物1（mTOR complex1，mTORC1），第2種為對(duì)雷帕霉素不敏感的mTOR復(fù)合物2 （mTOR complex 2， mTORC2）。而mTORC1直接通過(guò)生長(zhǎng)因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路感知營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，另外，限制生長(zhǎng)的細(xì)胞同樣也能激活mTORC1；mTORC2尚未了解清楚，似乎只感知生長(zhǎng)因子。mTOR信號(hào)作為控制細(xì)胞的代謝和能量平衡的重要通路，若該通路調(diào)節(jié)失衡可引起自噬過(guò)程的不可控制，并能引起如癌癥、冠心病、高血壓等疾病的發(fā)生［14］。mTOR通路在自噬中最為復(fù)雜，在腫瘤領(lǐng)域報(bào)告較多，經(jīng)典途徑是主要通過(guò)P13K/Akt/mTOR途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)自噬的調(diào)控作用［15］。為了調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)，mTORC1通過(guò)直接磷酸化兩個(gè)蛋白質(zhì)翻譯的調(diào)節(jié)器，p70-S6 kinase 1（S6K1）和4E binding protein 1（4E-BP1）［16］。另外，mTORC1還通過(guò)直接磷酸化激酶UNC-51-樣（ULK1）負(fù)調(diào)節(jié)自噬控制細(xì)胞生長(zhǎng)［17］。相比mTORC1，目前研究發(fā)現(xiàn)mTORC2的功能和調(diào)節(jié)相當(dāng)少。生長(zhǎng)因子激活mTORC2至少部分是通過(guò)PI3K信號(hào)通路，但機(jī)制不明［18］。在缺血缺氧的研究中，Zhou等［19］研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)給予芪藶強(qiáng)心1 d后發(fā)現(xiàn)，小鼠的心肌梗死面積相比對(duì)照組明顯減少，免疫蛋白印跡結(jié)果表明心肌梗死面積的減少可能與mTOR通路激活有關(guān)。

2.4 線粒體自噬與缺血缺氧導(dǎo)致的心肌自噬 線粒體自噬是指機(jī)體通過(guò)自噬的方式降解或者清除受損和無(wú)用的線粒體的一個(gè)過(guò)程。線粒體影響細(xì)胞的存活［20］。線粒體的功能有很多，包括能量轉(zhuǎn)換、細(xì)胞增殖與細(xì)胞代謝的調(diào)控、控制細(xì)胞程序性死亡等。所以，線粒體受損可對(duì)細(xì)胞有害，可造成多種疾病的發(fā)生，如心衰、老年癡呆癥以及癌癥［21-22］。為了維持細(xì)胞的生理功能，線粒體自噬可以去除損傷或者無(wú)用的線粒體。線粒體為機(jī)體最為重要的細(xì)胞器之一，因此深入研究有維持線粒體功能的線粒體自噬的分子機(jī)制是目前細(xì)胞自噬的焦點(diǎn)。目前認(rèn)為，幾種蛋白質(zhì)受體，包括酵母Atg32以及哺乳動(dòng)物系統(tǒng)NIX/BNIP3L、BNIP3和FUNDC1都在線粒體自噬中直接發(fā)揮作用。其中Atg32與Atg8及Atg11在線粒體表面發(fā)生相互作用［23-25］，促進(jìn)了核心Atg組裝以實(shí)現(xiàn)線粒體自噬［26-27］。NIX/BNIP3L、BNIP3和FUNDC1則通過(guò)LC3互作區(qū)域（LIR）直接結(jié)合LC3（哺乳動(dòng)物中Atg8同系物）來(lái)激活線粒體自噬［28-29］。

2.5 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬與缺血缺氧導(dǎo)致的心肌自噬 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬是指細(xì)胞內(nèi)受損的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或無(wú)用內(nèi)質(zhì)網(wǎng)片段被細(xì)胞自噬選擇性清除的過(guò)程。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬作為選擇性自噬研究的新領(lǐng)域，目前研究尚未十分清楚。Bernales等［30］通過(guò)電鏡證實(shí)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的存在。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬主要通過(guò)兩種途徑選擇性將內(nèi)質(zhì)網(wǎng)選擇性清除。第1種途徑是自噬體識(shí)別并吞噬從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脫離的含有未折疊的蛋白的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)片段；第2種途徑是自噬體直接包裹破損的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)作為細(xì)胞內(nèi)分泌蛋白和膜蛋白的折疊、加工和修飾的一種重要細(xì)胞器。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的受到某種破壞，可引起一系列改變，例如消除未折疊蛋白反應(yīng)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬等。如果內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中仍存大量未能及時(shí)折疊的蛋白或者因某些原因而錯(cuò)誤折疊的蛋白時(shí)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)無(wú)法及時(shí)修復(fù)便可損失內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，繼而激活細(xì)胞的消除未折疊蛋白反應(yīng)。而在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上分布了3個(gè)應(yīng)激傳感蛋白，它們參與了消除未折疊蛋白反應(yīng)，分別是肌醇依賴酶1α（IRE-1α）、激活轉(zhuǎn)錄因子6（ATF6）和蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（PERK）。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在接受信號(hào)開始消除未折疊蛋白反應(yīng)時(shí)，會(huì)激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的應(yīng)激傳感蛋白，從而減少或降解未折疊的蛋白并改善蛋白折疊功能［31］。當(dāng)UPR無(wú)法明顯改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能時(shí)，細(xì)胞就會(huì)激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬，并導(dǎo)致細(xì)胞激活自我保護(hù)機(jī)制，如增強(qiáng)蛋白折疊能力，加速蛋白質(zhì)的降解等方式去除異常蛋白［32］。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬可以清除損傷的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和錯(cuò)誤加工的蛋白以維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)［33］。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬是個(gè)十分復(fù)雜的過(guò)程，可伴隨其他自噬共同存在，取決于自噬處于哪個(gè)階段。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和核糖體功能相似，當(dāng)細(xì)胞出現(xiàn)異常的核糖體時(shí)，可激活核糖體自噬以避免蛋白質(zhì)翻譯錯(cuò)誤。同樣，線粒體作為維持機(jī)體穩(wěn)定的重要細(xì)胞器，當(dāng)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)失衡時(shí)，常會(huì)伴有線粒體自噬。Rubio等［34］在研究小鼠纖維肉瘤L929細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的時(shí)候發(fā)現(xiàn)當(dāng)ROS誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)產(chǎn)生損傷6 h后，在電鏡下觀察自噬體，其內(nèi)含的破損的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的數(shù)量明顯多于所包含的線粒體的數(shù)量，但此時(shí)的線粒體的形態(tài)也同樣發(fā)生變化。而當(dāng)ROS損傷16 h后，自噬體含有的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的數(shù)量卻明顯少于線粒體的數(shù)量。這提示在ROS損傷小鼠纖維肉瘤L929細(xì)胞的早期，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬占主要作用，而隨著內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬作用的不斷增強(qiáng)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通過(guò)傳遞磷脂氫過(guò)氧化物損傷附近線粒體，從而激活線粒體自噬，因而在后期線粒體自噬占主導(dǎo)作用。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)，但是仍有很多問題沒有解決。在缺血缺氧的心肌中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)損害是必然的，通過(guò)研究?jī)?nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的機(jī)制有可能用于保護(hù)缺血缺氧心肌。

3 問題與展望

綜上所述，心肌自噬參與缺血缺氧情況下心肌所出現(xiàn)的生理病理改變，在一定程度保護(hù)缺血缺氧所致的心肌損害，其可能HIF，mTOR，AMPK，線粒體自噬和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬等機(jī)制相關(guān)。雖然自噬的研究不斷深入，但目前對(duì)缺血缺氧所致的心肌細(xì)胞自噬的具體分子機(jī)制仍不十分清楚，仍進(jìn)一步研究。調(diào)控心肌自噬，研究其具體的保護(hù)心肌的機(jī)制可能為缺血缺氧所致的心肌損害提供治療思路。

［1］ Thomas Ashford P，Keith Porter R.Cytoplasmic components in hepatic cell lysosomes［J］. J Cell Biol，1962，25（12）：198-202.

［2］ Czibik G， Gravning J， Martinov V，et al.Gene therapy with hypoxiainducible factor 1 alpha in skeletal muscle is cardioprotective in vivo［J］. Life Sci，2011，88（11-12）：543-550.

［3］ Martin-Puig S， Tello D， Aragon é s J.Novel perspectives on the PHDHIF oxygen sensing pathway in cardioprotection mediated by IPC andRIPC［J］.Front Physiol， 2015 ，20（6）：137.

［4］ Zhao Huan-Xin，Li Xiao-Yu，Yao Hong，et al.The up regulation of hypoxia inducible factor-1α by hypoxic postconditioning reduces hypoxia/reoxygenation-induced injury in heart-derived H9C2 cells［J］. Acta Physiologica Sinica，2013 ，65（3）：293-300.

［5］ Roach P J. AMPK→ULK1→autophagy［J］. Mol Cell Biol，2011，31（15）：3082-3084.

［6］ Gabernet-Castello C， O’Reilly A J， Dacks J B，et al. Evolution of Tre-2/Bub2/Cdc16 （TBC） Rab GTPase-activating proteins［J］. Mol Biol Cell，2013，24（10）：1574-1583.

［7］ Jewell J L， Guan K L. Nutrient signaling to mTOR and cell growth［J］. Trends Biochem Sci，2013 ， 38（5）： 233-242.

［8］ Wang S， Song P， Zou M H. AMP-activated protein kinase，stress responses and cardiovascular diseases［J］. Clin Sc（Lond） ，2012，122（12）： 555-573.

［9］ Mizushima N. The role of the Atg1/ULK1 complex in autophagy regulation［J］. Curr Opin Cell Biol， 2010，22（2）： 132-139.

［10］ Gammoh N， Florey O， Overholtzer M， et al. Interaction between FIP200 and ATG16L1 distinguishes ULK1 complex-dependent and -independent autophagy［J］. Nat Str Mol Biol，2013，20（2）： 144-149.

［11］ Raben N， Hill V， Shea L， et al. Suppression of autophagy in skeletal muscle uncovers the accumulation of ubiquitinated proteins and their potential role in muscle damage in Pompe disease［J］. Hum Mol Genet，2008，17（24）： 3897-3908.

［12］ Paiva M A， Rutter-Locher Z， Goncalves L M， et al. Enhancing AMPK activation during ischemia protects the diabetic heart against reperfusion injury［J］. Am J Physiol Heart Circ Physiol ，2011，300（6）： H2123-2134.

［13］ Yutaka Matsui，Hiromitsu Takagi.Resveratrol reverses remodeling in hearts with large， old myocardial infarctions through enhanced autophagy-activating AMP kinase pathway［J］.Am J Pathol，2013，182（3）：701-713.

［14］ Zoncu R， Efeyan A， Sabatini D M. mTOR： from growth signal integration to cancer， diabetes and ageing［J］.Nat Rev Mol Cell Biol，2011 ，12（1）：21-35.

［15］ Manning B D， Cantley L C.AKT/PKB signaling： navigating downstream［J］.Cell，2007，129（7）：1261-1274.

［16］ Ma X M， Blenis J.Molecular mechanisms of mTOR-mediated translational control［J］.Nat Rev Mol Cell Biol，2009，10（5）：307-318.

［17］ Ganley I G， Lamdu H， Wang J， et al.ULK1.ATG13.FIP200 complex mediates mTOR signaling and is essential for autophagy［J］.J Biol Chem，2009，284（18）：12 297-12 305.

［18］ Sparks C A， Guertin D A.Targeting mTOR： prospects for mTOR complex 2 inhibitors in cancer therapy［J］.Oncogene，2010，29（26）：3733-3744.

［19］ Zhou Y， Fang H， Lin S， et al.Qiliqiangxin protects against cardiac ischemia-reperfusion injury via activation of the mTOR pathway［J］. Cell Physiol Biochem，2015，37（2）：454-464.

［20］ Galluzzi L， Kepp O， Trojel-Hansen C， et al. Mitochon-drial control of cellular life， stress， and death［J］. Circ Res，2012 ，111（12）：1198-1207.

［21］ Palikaras K， Tavernarakis N. Mitophagy in neurodegeneration and aging［J］. Front Genet，2012，19（3）：297.

［22］ Taylor R， Goldman S J. Mitophagy and disease： new avenues for pharmacological intervention［J］. Curr Pharm Des，2011，17（15）：2056-2073.

［23］ Okamoto K， Kondo-Okamoto N， Ohsumi Y. Mitochondria-anchored receptor Atg32 mediates degradation of mitochondria via selective autophagy［J］. Dev Cell，2009，17（1）：87-97.

［24］ Novak I， Kirkin V， McEwan D G， et al. Nix is a selective autophagy receptor for mitochondrial clearance［J］. EMBO Rep，2010，11（5）：45-51.

［25］ Liu L， Feng D， Chen G， et al. Mitochondrial outer-membrane protein FUNDC1 mediates hypoxia-induced mitophagy in mammalian cells［J］. Nat Cell Biol，2012，22（14）：177-185.

［26］ Kondo-Okamoto N， Noda N N， Suzuki S W， et al. Autophagyrelated protein 32 acts as autophagic degron and directly initiates mitophagy［J］. J Biol Chem，2012 ，287（19）：10 631-10 638.

［27］ Aoki Y， Kanki T， Hirota Y， et al. Phosphorylation of Ser-ine 114 on Atg32 mediates mitophagy［J］. Mol Biol Cell，2011，22（9）：3206-3217.

［28］ Zhu Y， Massen S， Terenzio M， et al. Modulation of serines 17 and 24 in the LC3 interacting region of Bnip3 determines pro-survival mitophagy versus apoptosis［J］. J Biol Chem，2013，288（11）：1099-1113.

［29］ Chen G， Han Z， Feng D， et al. A regulatory signaling loop comprising the PGAM5 phosphatase and CK2 controls receptor-mediated mitophagy［J］. Mol Cell，2014，54（8）：362-377.

［30］ Bernales S， Schuck S， Walter P. ER-phagy： selective autophagy of the endoplasmic reticulum［J］. Autophagy， 2007，3（3）： 285-287.

［31］ Braakman I， Bulleid N J. Protein folding and modification in the mammalian endoplasmic reticulum［J］. Annual Review Biochem，2011， 80（8）： 71-99.

［32］ Pearson G L，Mellett N，Chu K Y，et al.Lysosomal acid lipase and lipophagy are constitutive negative regulators of glucose-stimulated insulin secretion from pancreatic beta cells［J］.Diabetologia，2014，57（1）：129-139.

［33］ Cebollero E， Reggiori F， Kraft C. Reticulophagy and ribophagy：regulated degradation of protein production factories［J］. Internat J Cell Biol， 2012， 2012（45）： 182 834.

［34］ Rubio N， Coupienne I， Di Valentin E， et al. Spatiotemporal autophagic degradation of oxidatively damaged organelles after photodynamic stress is amplified by mitochondrial reactive oxygen species［J］. Autophagy， 2012，8（9）：1312-1324.

The Molecular Mechanism of Myocardial Autophagy Induced by Ischemia and Hypoxia

LI Xing-yue，GUO Run-min，LIANG Wei-jun.//Medical Innovation of China，2015，12（36）：153-156

Autophagy is one of the important ways to maintain cellular homeostasis and plays a very important role all kinds of life activities. In the absence of energy or in the case of ischemia and hypoxia， It would maintain the normal physiological activity of the cells via autophagy which can provide the intermediate product for the energy and degrade the abnormal cells . Appropriate autophagy protects cells in the condition of ischemia and hypoxia. In this article， we summarize the molecular mechanism of myocardial autophagy caused by ischemia and hypoxia.

Autophagy； Ischemia； Hypoxia； Myocardia； Molecular mechanism

10.3969/j.issn.1674-4985.2015.36.050

2015-08-18） （本文編輯：蔡元元）

廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目（20110316）

①?gòu)V東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 廣東 湛江 524000通信作者：梁偉鈞

First-author’s address：Affiliated Hospital of Guangdong Medical College， Zhanjiang 524000 ，China