腦白質(zhì)疏松癥及相關(guān)認(rèn)知障礙的研究進(jìn)展*

李倩 胡風(fēng)云 趙路清

腦白質(zhì)疏松癥（Leukoaraiosis，LA）是1987年由Hachinski等[1]提出的影像學(xué)術(shù)語，其特征是在CT（computerized tomographic）上呈低密度灶，在磁共振成像（magnetic resonance imaging ，MRI）的T2加權(quán)像（T2-weighted imaging，T2WI）及液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid attenuated inversion recovery ，F(xiàn)LAIR）呈現(xiàn)高信號(hào)，T1加權(quán)像（T1-weighted imaging，T1WI）上則呈等信號(hào)或稍低信號(hào)，彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）無明顯高信號(hào)[2]。經(jīng)過20多年的研究發(fā)現(xiàn)，LA是一種很常見的腦小血管疾病[3]，在50歲以上的人群中發(fā)病率為40%~70%，在人群中的發(fā)病率為50%~100%[4]，獨(dú)立危險(xiǎn)因素是年齡增長(zhǎng)和高血壓[5-7]，其他危險(xiǎn)因素還有糖尿病、高同型半胱氨酸血癥、超敏C反應(yīng)蛋白、抽煙、高脂血癥等[2，8]。近年來顱腦成像技術(shù)廣泛應(yīng)用于臨床，提高了LA的診斷率，但LA的病理及發(fā)病機(jī)制仍有爭(zhēng)議。早期LA患者除原發(fā)病外可無臨床癥狀，隨著LA的進(jìn)展，會(huì)逐漸出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙、下肢功能障礙、尿失禁、抑郁癥等臨床表現(xiàn)[4]，所以，如何能夠發(fā)現(xiàn)早期的白質(zhì)損害并加以干預(yù)，從而延緩癡呆的進(jìn)展，顯得尤為重要。本文將對(duì)LA的病理生理機(jī)制及相關(guān)認(rèn)知障礙方面的研究進(jìn)展進(jìn)行回顧和展望。

1 LA的病理變化

LA提出早期就發(fā)現(xiàn)，病變白質(zhì)會(huì)不均勻縮小、血管密度減低，基本的病理學(xué)改變?yōu)樗枨噬n白化、血管周圍間隙增寬、膠質(zhì)細(xì)胞增生、軸突脫失、室管膜細(xì)胞喪失[9]。目前比較公認(rèn)LA是一種腦小血管疾病，無論是新出現(xiàn)的白質(zhì)病變還是原有病灶擴(kuò)大，均是一個(gè)循序漸進(jìn)的過程[10]。對(duì)不同等級(jí)LA進(jìn)行病理研究發(fā)現(xiàn)，病變的白質(zhì)部位血管改變逐漸為：血管壁玻璃樣增厚和粥樣硬化（也稱作小血管病變）到脂透明膜病變（血管壁可見雜亂無章的巨噬細(xì)胞）再到纖維素樣壞死，在無癥狀的老年人，大多數(shù)血管管壁呈透明樣增厚的同心圓狀粥樣斑塊形成[8]。然而，LA是否與大血管粥樣硬化有關(guān)仍存在爭(zhēng)議[7，11]。此外，LA也被認(rèn)為是散在的淀粉樣腦血管?。–ongophilic amyloid angiopathy，CAA）的一種特點(diǎn)，因?yàn)樾〈┲?dòng)脈周圍淀粉沉積比動(dòng)脈硬化的部位多見[8-9]。

2 LA的發(fā)病機(jī)制

有關(guān)LA的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚且爭(zhēng)議較多，主要學(xué)說有以下幾個(gè)。

2.1 缺血低灌注 腦室周圍深部白質(zhì)由穿支動(dòng)脈供血，所以當(dāng)大腦缺血或低灌注時(shí)很容易出現(xiàn)缺血改變。普遍認(rèn)為，與小動(dòng)脈急性閉塞引起的腔隙性梗死相比，LA為大腦白質(zhì)慢性缺血導(dǎo)致的不完全性梗死[12]，病變的白質(zhì)部位存在腦血流量（cerebral blood flow，CBF）和血管活動(dòng)性（cerebrovascular reactivity ，CVR）降低[13-14]。從分子病理學(xué)角度，LA部位存在免疫反應(yīng)性低氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxia-inducible factor-1α， HIF-1α）和HIF-2α升高及基質(zhì)金屬蛋白酶-7（ matrix metalloproteinase-7，MMP7）的表達(dá)[15]，HIFs持續(xù)表達(dá)可反映腦組織低灌注[16]。然而，有爭(zhēng)議的是分不清腦血流量降低是LA腦組織損傷的原因還是結(jié)果[8]。

2.2 血腦屏障完整性的破壞 血腦屏障完整性被破壞，引起血漿內(nèi)物質(zhì)如蛋白質(zhì)、細(xì)胞因子等外滲到腦實(shí)質(zhì)并引起細(xì)胞外基質(zhì)水縮合反應(yīng)增加，最終導(dǎo)致血管源性腦水腫和有害物質(zhì)釋放[2]。在LA患者的白質(zhì)及腦脊液中發(fā)現(xiàn)外滲血漿蛋白的數(shù)量及比例與LA程度相關(guān)，這提示血漿成分可能是通過血腦屏障滲透到白質(zhì)中的[8]。在輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment ，MCI）患者腦脊液中也發(fā)現(xiàn)存在τ蛋白、炎性介質(zhì)、C-反應(yīng)蛋白等物質(zhì)，并且它們和認(rèn)知功能障礙的嚴(yán)重性呈正相關(guān)。利用動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI對(duì)白蛋白進(jìn)行標(biāo)記也發(fā)現(xiàn)，廣泛腦白質(zhì)損害伴有血腦屏障的破壞[17]。

2.3 內(nèi)皮損傷 內(nèi)皮損傷學(xué)說或許可將缺血低灌注理論和血腦屏障破壞理論聯(lián)系起來。損傷的內(nèi)皮可導(dǎo)致血漿蛋白滲透到血管壁，使血管壁腫脹進(jìn)而出現(xiàn)玻璃樣變和纖維化、管壁增厚、管腔狹窄、血流速度減慢，最終導(dǎo)致由這些血管供血的腦組織局部缺血。同時(shí)，血管內(nèi)皮損傷可進(jìn)一步導(dǎo)致血腦屏障的破壞，使正常情況下不能透過血腦屏障的血漿成分進(jìn)入細(xì)胞間隙和腦實(shí)質(zhì)，損傷神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。所以，有學(xué)者認(rèn)為腦白質(zhì)病變的機(jī)制可能是慢性缺血、血管和血腦屏障破壞，或者是這兩種機(jī)制共同作用的結(jié)果，內(nèi)皮功能紊亂可能是小血管缺血發(fā)展過程中的第一步[18]。但也有學(xué)者提出，內(nèi)皮損傷亦可出現(xiàn)在其他腦血管疾病，不大可能是該疾病的獨(dú)特過程[19]。

2.4 炎癥和免疫反應(yīng) 最近的研究提出炎癥反應(yīng)和免疫機(jī)制在白質(zhì)損傷包括慢性腦供血不足中起重要作用，LA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，血清白介素-6（IL-6）水平與腦室周圍以及深部白質(zhì)高信號(hào)評(píng)分顯著相關(guān)，除IL-6外，其他炎性介質(zhì)還有腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-1等[17]。炎性因子的產(chǎn)生可導(dǎo)致局部灌注不足，腦小血管的缺血缺氧炎性反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的發(fā)生，并且加速其進(jìn)展，其中CD73水平增高起重要作用，它通過激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，釋放炎癥介質(zhì)如IL-1β、IL-6、TNF-α[20]。近期的基因?qū)W研究也支持炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答機(jī)制的存在，同時(shí)提到LA的遺傳可能性為55%-80%[4]。但是，炎癥和免疫反應(yīng)機(jī)制發(fā)生的具體過程目前仍不清楚，更缺乏相應(yīng)的數(shù)據(jù)資料。

3 LA相關(guān)認(rèn)知障礙

腦白質(zhì)主要起纖維聯(lián)系作用，將皮質(zhì)與皮質(zhì)下灰質(zhì)連接起來，構(gòu)成完整的功能系統(tǒng)，白質(zhì)病變可導(dǎo)致各功能區(qū)之間的纖維聯(lián)系中斷，引起相應(yīng)的功能障礙。LA在前期常無臨床癥狀，隨著時(shí)間的推移逐漸出現(xiàn)認(rèn)知障礙、步態(tài)障礙及跌倒、尿失禁、情緒障礙等，嚴(yán)重的白質(zhì)病變可導(dǎo)致姿態(tài)異常、上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元癥狀等[18-21]，其中對(duì)認(rèn)知功能的損害主要表現(xiàn)為信息加工處理速度和執(zhí)行功能的減退[22-23]。近年來，輕度白質(zhì)病變和MCI也成為研究的熱點(diǎn)，已有充分的證據(jù)證明，早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)LA，能夠控制甚至阻止白質(zhì)病變的進(jìn)展[21]。

3.1 LA相關(guān)認(rèn)知障礙的形成機(jī)制 大腦深部白質(zhì)束廣泛性損害可引起皮質(zhì)-皮質(zhì)或皮質(zhì)-皮質(zhì)下信息傳導(dǎo)的中斷，從而造成全腦認(rèn)知功能下降[3]，其中額葉和枕葉白質(zhì)損害多引起執(zhí)行功能、視空間能力和記憶力下降，頂葉白質(zhì)損害的體積與定向力障礙和語言障礙有關(guān)[17]。然而，相對(duì)于大腦其他部位，LA對(duì)額葉的損害可能更嚴(yán)重，其中前額葉皮質(zhì)（prefrontal cortex，PFC）在認(rèn)知功能調(diào)節(jié)過程中起到重要作用[24]。PFC背部參與工作記憶及情景記的形成，同時(shí)與PFC及其他腦區(qū)之間存在大量纖維連接，白質(zhì)損害所導(dǎo)致的纖維中斷最終引起執(zhí)行能力和記憶力的下降。此外，大腦額葉-紋狀體環(huán)路的破壞也可造成認(rèn)知功能障礙，傳入紋狀體的大部分纖維來自PFC，并且在腦室周圍白質(zhì)及大腦深部白質(zhì)區(qū)域走行很寬，這些纖維的破壞主要引起記憶力減退及信息加工傳遞速度減慢，其中尾狀核萎縮會(huì)導(dǎo)致執(zhí)行能力下降。

最近的研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重白質(zhì)損害的患者通常會(huì)有較嚴(yán)重的皮質(zhì)萎縮，額顳葉皮質(zhì)變薄與認(rèn)知功能下降有關(guān)。Anil等[25]采用圖表理論（Graph theory）構(gòu)建了皮質(zhì)的形態(tài)，可以評(píng)估皮質(zhì)萎縮的程度，同時(shí)獲取了腦區(qū)之間聯(lián)系的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，可得知不同腦區(qū)之間的關(guān)系。他們發(fā)現(xiàn)白質(zhì)損害越嚴(yán)重，額顳部皮質(zhì)厚度相對(duì)越薄，其病理生理學(xué)機(jī)制尚不清楚，相比而言，旁中央?yún)^(qū)的皮質(zhì)厚度反而相對(duì)增厚，可能是對(duì)WMH造成的損害的一種代償機(jī)制。同時(shí)他們發(fā)現(xiàn)胼胝體、內(nèi)囊、放射冠、丘腦后放射、上縱束和外囊區(qū)域的白質(zhì)損害程度與額顳部的皮質(zhì)厚度呈負(fù)相關(guān)。

3.2 神經(jīng)影像學(xué)的發(fā)展 目前各種磁共振成像技術(shù)已經(jīng)用于對(duì)LA的研究，DWI及DTI對(duì)大腦超微結(jié)構(gòu)的損害較為敏感，可對(duì)LA進(jìn)行量化[3]，DTI可通過纖維示蹤技術(shù)來重建大腦神經(jīng)纖維束的走行，是活體顯示神經(jīng)纖維束軌跡唯一的方法。用DTI對(duì)LA患者的白質(zhì)纖維重建發(fā)現(xiàn)，病變白質(zhì)區(qū)域存在大量神經(jīng)纖維束的中斷，與正常腦組織比，LA區(qū)域的平均彌散率（mean diffusivity，MD）相對(duì)較高、彌散各項(xiàng)異性（fractional anisotropy，F(xiàn)A）降低[26]。Dini等[27]已經(jīng)利用DTI重建了與額葉聯(lián)系的六個(gè)白質(zhì)纖維束，即上縱束、鉤狀束、額橋束、額枕下束、胼胝體膝部、弓狀束，Zemmoura等[28]首次結(jié)合核磁示蹤技術(shù)、激光掃描、FIBRASCAN（一種三維重建軟件）對(duì)大腦白質(zhì)纖維進(jìn)行了解剖。隨著對(duì)LA的認(rèn)識(shí)更深入，LA引起MCI也逐漸引起國(guó)內(nèi)外的重視，國(guó)內(nèi)學(xué)者Sun等[29]首次對(duì)MCI病變特點(diǎn)的研究發(fā)現(xiàn)，MCI患者在DTI上也會(huì)出現(xiàn)白質(zhì)束FA及MD的改變，可見輕度LA也會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)纖維微觀結(jié)構(gòu)的損害，如大腦半球之間、邊緣系統(tǒng)、額葉的白質(zhì)束等，同時(shí)發(fā)現(xiàn)，受損害的部位多在與額葉聯(lián)系的纖維。此外，磁共振波譜成像（Magnetic Resonance Spectroscopy，MRS）可無創(chuàng)性檢測(cè)活體組織內(nèi)化學(xué)物質(zhì)的動(dòng)態(tài)變化及代謝的改變，也用于LA的研究[30]，功能磁共振成像（Functional MR Imaging，fMRI）對(duì)研究運(yùn)動(dòng)功能傳導(dǎo)時(shí)大腦的生理學(xué)變化及神經(jīng)系統(tǒng)疾病如腦卒中、CADASIAL等的病理生理改變有重要意義[3]。

4 總結(jié)

LA是一種很常見的腦小血管疾病，也是老年MCI的主要原因。LA概念的提出距今已有二十多年，這期間有諸多爭(zhēng)議及富有成果的研究，在最近十余年中，一些爭(zhēng)議已經(jīng)有了結(jié)果，例如：LA的基本病理學(xué)改變已較明確，與認(rèn)知功能的關(guān)系已經(jīng)被證實(shí)，然而，其發(fā)病機(jī)制仍不十分清楚，但新的理論的不斷提出，如內(nèi)皮損傷學(xué)說、炎癥與免疫反應(yīng)機(jī)制等，使得對(duì)LA的認(rèn)識(shí)更加完善。與此同時(shí)，一些新的問題也逐漸引起重視，如為什么LA會(huì)同時(shí)出現(xiàn)在其他神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄅ两鹕　⒍喟l(fā)性硬化等）？老年和青年起病的LA發(fā)病機(jī)制是否相同？除了控制危險(xiǎn)因素有沒有更好地早期干預(yù)措施？這些問題的發(fā)現(xiàn)為將來的進(jìn)一步研究提供了方向。

綜上所述，LA遠(yuǎn)不是一個(gè)偶然無害的老齡化的結(jié)果，仍需要更進(jìn)一步的研究來完善對(duì)它的認(rèn)識(shí)，并且在臨床工作中如何能夠提高廣大患者重視并做好預(yù)防措施，依然任重而道遠(yuǎn)。

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