血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2-血管緊張素（1-7）-Mas軸在心血管和神經(jīng)系統(tǒng)的作用*

王晶晶 梁廣彬 鄧凡 盧悅 張良清

腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS），通過調(diào)節(jié)腎臟、心血管功能活動而維持體液平衡。在RAS中，血管緊張素Ⅰ（AngⅠ）被血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ（AngⅡ），其與血管緊張素1型受體（AT1R）結(jié)合后收縮血管使血壓升高、并通過腎臟和中樞維持電解質(zhì)和體液的平衡。然而過度激活A(yù)T1R，則會增加機(jī)體炎癥、細(xì)胞肥大、組織纖維化的發(fā)生，導(dǎo)致疾病發(fā)生病理生理學(xué)改變。

Ang（1-7）發(fā)揮著與AngⅡ拮抗的生物學(xué)效應(yīng)，不斷有研究者對Ang（1-7）的分子機(jī)制及其在心血管及神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用機(jī)制進(jìn)行探究。ACE2、Ang（1-7）和Mas組成了RAS的新的另一通路稱為ACE2-Ang（1-7）-Mas軸[1-2]。ACE2作為一種羧肽酶裂解縮血管物質(zhì)，可以將血管緊張素Ⅰ（AngiotensinⅠ，AngⅠ）水解為血管緊張素1-9（Ang1-9），也可以使AngⅡ羧基末端的苯丙氨酸產(chǎn)生舒血管肽血管緊張素1-7（Ang（1-7））。Ang（1-7）與其唯一的G蛋白偶聯(lián)受體Mas結(jié)合，可發(fā)揮與AT1R激活產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)相反的作用，在一些心腦血管疾病的病理變化過程中起到重要的調(diào)節(jié)作用。迄今為止，陸續(xù)有研究證明Ang（1-7）與其受體結(jié)合后通過某些分子通路或抑制某些炎性介質(zhì)的生成而發(fā)揮著心腦血管疾病的保護(hù)作用[3]。

1 ACE2-Ang（1-7）-Mas軸與心血管系統(tǒng)

1.1 血管功能調(diào)節(jié) ACE2的分布較為廣泛，主要表達(dá)于心臟的血管內(nèi)皮細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞，其對于血管內(nèi)皮功能維持起到了關(guān)鍵性的作用。

1.1.1 ACE2與高血壓 高血壓患者往往伴有內(nèi)皮功能損傷，內(nèi)皮功能障礙使高血壓病理生理過程中的自我調(diào)節(jié)功能失調(diào)，導(dǎo)致病情惡化。Rentzsch等[4]發(fā)現(xiàn)在血管中過表達(dá)ACE2可以降低血壓，并增強(qiáng)高血壓大鼠對抗血管內(nèi)皮功能障礙的調(diào)節(jié)能力。

1.1.2 Ang（1-7）與心血管功能 已有文獻(xiàn)報道，ACE2-Ang（1-7）-Mas軸的血管內(nèi)皮保護(hù)作用與eNOS密切相關(guān)。Ang（1-7）與其受體結(jié)合后，通過介導(dǎo)NO、前列腺素和內(nèi)皮源性超級化因子這3種內(nèi)皮依賴性介質(zhì)直接發(fā)揮擴(kuò)張血管的作用。據(jù)研究表明，NO的釋放與eNOS的激活息息相關(guān)，eNOS為內(nèi)皮型的一氧化氮合酶，它的激活可以催化NO的產(chǎn)生，而NO為內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的最強(qiáng)的舒血管因子，具有激活蛋白酪氨酸磷酸酶，降低MAPK的激活，抑制NADPH氧化酶源性ROS的生成，起到血管舒張、抗炎等作用[4-5]。此外，Ang（1-7）還通過與Mas結(jié)合后介導(dǎo)依賴Akt途徑激活內(nèi)皮型的eNOS發(fā)揮血管內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)作用[6-7]，對于內(nèi)皮功能平衡的調(diào)節(jié)也是至關(guān)重要，這進(jìn)一步完善了ACE2-Ang（1-7）-Mas軸的分子機(jī)制。

1.2 心功能調(diào)節(jié)

1.2.1 ACE2與心功能 ACE2被視為心功能調(diào)節(jié)中的一個極其重要的因子。大部分研究認(rèn)為，ACE2缺陷會加重心力衰竭。最初發(fā)現(xiàn)，敲除C57BL/6小鼠ACE2基因急劇降低了小鼠的心肌收縮力，導(dǎo)致了主動脈壓和心室壓下降[8]。在長期注射AngⅡ的大鼠模型、自發(fā)性高血壓大鼠以及心肌梗死大鼠的心臟中過表達(dá)ACE2可以減輕大鼠心肌重塑[9-11]。

ACE2-Ang（1-7）-Mas軸與 ACE/AngⅡ/AT1軸相互制約、保持著動態(tài)平衡。ACE/AngⅡ/AT1軸是內(nèi)皮功能失調(diào)發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵。其主要引起內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生ROS產(chǎn)物[12-13]。輕度心力衰竭患者的心肌中發(fā)現(xiàn)ACE/ACE2的表達(dá)比率較重度心力衰竭病人明顯降低，可以認(rèn)為這是輕度心力衰竭發(fā)生時的代償機(jī)制，然而ACE/ACE2的表達(dá)比率增加，會誘發(fā)中、重度心力衰竭病人的AngⅡ的過度激活，反而加速心室重塑?；加行难芗膊〉幕颊呖梢酝ㄟ^調(diào)節(jié)ACE/ACE2的表達(dá)比率來減緩心肌重塑這種不可逆的病理變化。

ACE2的表達(dá)與心臟疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。部分缺失ACE2的雜合子小鼠在壓力超負(fù)荷時出現(xiàn)了左心室擴(kuò)張、惡性的收縮和舒張功能不全，并且伴隨著心肌纖維化、心肌肥大和病理相關(guān)基因的表達(dá)上調(diào)，可以認(rèn)為ACE2的部分缺失會增加心臟疾病的易感性[12]。ACE2的過表達(dá)可以抑制高血壓患者心肌重塑的病理生理學(xué)改變，而ACE2過表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠所產(chǎn)生的心臟負(fù)性影響可能具有組織特異性[13]。

1.2.2 Ang（1-7）與心血管疾病的保護(hù) ACE2將AngⅡ水解為Ang（1-7）后發(fā)揮抗心血管疾病的保護(hù)作用。Mercure等人證實了心肌細(xì)胞過表達(dá)Ang（1-7）可以減輕AngⅡ?qū)π呐K的負(fù)性作用[14]。但是高濃度的Ang（1-7）則引起離體心臟發(fā)生心律失常，同時低濃度的Ang（1-7）則起到了抗心律失常作用，Ang（1-7）對心臟的作用有濃度依賴性[15]。Ang（1-7）起到的心臟保護(hù)作用是通過與Mas結(jié)合所實現(xiàn)的，并且與其下游通路有關(guān)。FVB/N小鼠的心肌細(xì)胞敲除Mas，影響了NO合酶的表達(dá)，Ang（1-7）不能增加NO的水平，并且損傷了鈣調(diào)節(jié)功能[16]?？梢奙as的缺失將導(dǎo)致Ang（1-7）信號通路損害，加重了心血管功能失調(diào)。據(jù)此，ACE2-Ang（1-7）-Mas軸具有抗心血管疾病的保護(hù)作用[17]。

2 神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)

2.1 ACE2-Ang（1-7）-Mas軸與腦卒中 ACE2-Ang（1-7）-Mas軸對神經(jīng)保護(hù)的相關(guān)研究引起越來越多的關(guān)注，主要集中于缺血或出血性腦卒中患者的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制。有研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞表達(dá)ACE2-Ang（1-7）-Mas復(fù)合物[18-19]。如腦卒中大鼠的延髓的腹內(nèi)外側(cè)AngⅡ水平增加[20]。Lu等[21]近來發(fā)現(xiàn)在48 h出血性腦卒中大鼠的出血皮質(zhì)區(qū)中Ang（1-7）、ACE2、Mas的作用水平增加。另一項研究是心源性腦卒中患者血清中，ACE2水平[18]。但至今尚未有研究證實ACE2-Ang（1-7）-Mas復(fù)合物的表達(dá)在腦卒中后續(xù)的發(fā)展過程中是否會有變化。有研究發(fā)現(xiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，Ang（1-7）/Mas軸的激活發(fā)揮重要的保護(hù)作用。將Ang（1-7）注射入腦梗大鼠腦室內(nèi)，發(fā)現(xiàn)大鼠神經(jīng)功能有更好的表現(xiàn)，而且還能減少50%的腦梗面積，這種保護(hù)作用能被MAS抑制劑A779 消除[22]。

2.2 ACE2-Ang（1-7）-Mas軸與神經(jīng)保護(hù) ACE2–Ang（1-7）–Mas軸對神經(jīng)保護(hù)作用的機(jī)制是復(fù)雜的、多途徑的。Regenhardt等給予出血性腦卒中的大鼠Ang（1-7）處理后發(fā)現(xiàn)，其能減少促炎性介質(zhì)的釋放，因此能夠減少神經(jīng)細(xì)胞的死亡[23]。在永久性腦缺血動物模型當(dāng)中，Mas的活化也有類似的影響效果，即減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，同時抑制NF-kB的活化和隨之發(fā)生TNF-α信號通路[24]。因此根據(jù)研究提出假說：Ang（1-7）是通過活化Mas發(fā)揮抗炎、抗氧化作用從而抵消AngⅡ與AT1R結(jié)合對細(xì)胞的毒性作用。另一方面，Ang（1-7）可能通過血管舒張增加腦血流，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)的作用[25]。這一猜想隨后經(jīng)實驗證實，ACE2-Ang（1-7）-Mas軸可以上調(diào)一氧化氮合酶的表達(dá)，使NO產(chǎn)生增加，并改善血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能[26-29]。

在大腦神經(jīng)元、小膠質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞和腦內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)的Mas可以和AT1R形成異二聚體化，拮抗AT1R與AngⅡ結(jié)合后產(chǎn)生的血管收縮、內(nèi)皮受損、神經(jīng)元的凋亡和活性氧的產(chǎn)生[30-32]。在腦梗死鼠模型中腦梗死面積明顯減少，可能原因是內(nèi)皮素介導(dǎo)的腦缺血造成的損害，能夠被Ang（1-7）或是ACE2減弱；另一個方面AT2R與Mas形成的復(fù)合物可以增強(qiáng)神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞中的某些配體結(jié)合和一些通路的激活從而起到保護(hù)作用[33-35]。通過AT2R與Mas直接結(jié)合，AT2R和Mas都可充當(dāng)AT1R受體的阻斷劑抑制G蛋白活化信號通路和減弱AngⅡ與AT1R受體的結(jié)合[36-37]。另外也有些證據(jù)表明Mas-AT2R的相互結(jié)合有獨(dú)立的神經(jīng)保護(hù)通路，但將AT2R敲除后發(fā)現(xiàn)，Ang（1-7）還能發(fā)揮自身作用[38-39]。另一項研究則表明在Mas缺失的小鼠，AT2R激動劑也能使血管擴(kuò)張[40]?？偠灾?，Mas-AT2R的直接相互作用或者二聚體化產(chǎn)生的保護(hù)作用也可能是激活A(yù)CE2–Ang（1-7）–Mas軸的結(jié)果。

3 總結(jié)

活化的 ACE2–Ang（1-7）–Mas軸具有心血管和神經(jīng)保護(hù)作用。對心血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用，是通過激活下游通路而產(chǎn)生一些抗炎抗氧化及舒張血管的作用。雖然目前關(guān)于ACE2–Ang（1-7）–Mas軸的研究大部分集中在動物實驗?zāi)Ｐ彤?dāng)中，但ACE2–Ang（1-7）–Mas軸的保護(hù)作用是穩(wěn)定的，并且是顯著的。然而關(guān)于ACE2–Ang（1-7）–Mas軸的保護(hù)作用確切的分子機(jī)制還需更進(jìn)一步的研究完善，以便能發(fā)現(xiàn)更為有利的治療靶點(diǎn)，而對臨床治療新藥的開發(fā)起到指導(dǎo)作用。

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