皮膚瘙癢神經(jīng)傳導介質(zhì)的研究進展

桑潔玉 鄭瑞

皮膚瘙癢是在皮膚黏膜上引起迫切搔抓欲望的不愉快感覺，是許多系統(tǒng)性疾病和皮膚疾病的主要癥狀，可以泛發(fā)全身，也可以局限于某些部位[1]。瘙癢的發(fā)生受到中樞和外周機制的雙重調(diào)控，研究已證實瘙癢介質(zhì)在瘙癢產(chǎn)生過程中起重要的作用，這些化學介質(zhì)通過刺激C類神經(jīng)纖維或通過與皮膚感覺神經(jīng)纖維上的受體結(jié)合而介導瘙癢。因此明確瘙癢的神經(jīng)傳導途徑和傳導介質(zhì)對于今后瘙癢的治療十分重要。本文將對瘙癢的神經(jīng)傳導途徑及傳導介質(zhì)作一概述。

1 瘙癢的神經(jīng)傳導途徑

1.1 中樞機制分析 根據(jù)Andrew等[2]的研究發(fā)現(xiàn)，一組組胺在貓脊髓活動中，通過特異的背側(cè)角神經(jīng)元投射到丘腦，然后這些神經(jīng)元通過對經(jīng)電離子透入療法進入皮膚的組胺選擇性的發(fā)生反應(yīng)，其瞬時放電頻率與健康人應(yīng)用的組胺刺激后的的平均瘙癢頻率是一致的，同時與外周性C類神經(jīng)纖維傳導瘙癢所需的時間相吻合。實驗證明：這些神經(jīng)元突出于丘腦的特殊部位，是由位于貓脊髓I層的脊髓丘腦束神經(jīng)元組成，對機械和熱刺激不敏感，因此向中樞和外周的傳導速度非常低。

1.2 外周機制分析 瘙癢感受器起源于真皮與表皮連接的研究發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)的瘙癢介質(zhì)，如組胺、血清素、乙酰膽堿等，通過刺激C類神經(jīng)纖維產(chǎn)生瘙癢；此外，在皮膚的感覺神經(jīng)纖維上也發(fā)現(xiàn)有阿片樣肽、香草基衍生物等瘙癢介質(zhì)的受體存在，這些介質(zhì)可能通過與皮膚感覺神經(jīng)纖維上的受體結(jié)合介導瘙癢處游離神經(jīng)末梢，然后經(jīng)感覺神經(jīng)向心性傳導到神經(jīng)節(jié)背根、脊索。這種一級神經(jīng)元存在于神經(jīng)節(jié)背根，在到達脊索后，通過神經(jīng)突觸連接的二級神經(jīng)元，將其軸突交叉至對側(cè)，而后經(jīng)過脊髓丘腦束到達丘腦板層核，最后到達大腦皮質(zhì)，引起癢覺[3]。

2 瘙癢傳導介質(zhì)

2.1 組胺 組胺作為一種化學介質(zhì)貯存在人體的嗜堿性粒細胞和肥大細胞內(nèi)的異染性顆粒中，當機體受到免疫或非免疫因素的刺激后細胞就會發(fā)生脫顆粒而釋放組胺[4]。組胺有H1-H4四種受體，其中發(fā)揮促炎和免疫調(diào)節(jié)作用最常見的兩種受體是H1和H2型組胺受體，此外還有H3和H4型組胺受體。

H1、H2受體表達于感覺神經(jīng)末梢，當組胺釋放后，會借助于氨基末端和感覺神經(jīng)纖維的組胺1型和組胺2型受體結(jié)合而引起瘙癢[5]。作用于H1受體的組胺在表皮或基膜中會引起癢感，產(chǎn)生的癢感會通過提高神經(jīng)元內(nèi)環(huán)磷腺苷（cAMP）的濃度起作用，通常伴有潮紅和風團，而釋放到真皮則會引起疼痛和水腫（血管性水腫）[6]。組胺還能通過與神經(jīng)纖維上的組胺3型受體結(jié)合來調(diào)節(jié)P物質(zhì)的釋放。Dunford等[7]的研究表明，對皮內(nèi)注射組胺引起的小鼠皮膚瘙癢，組胺4型受體拮抗劑的抑制作用達80%，而具有中樞作用的組胺1型受體拮抗劑的抑制作用僅10%，聯(lián)合應(yīng)用這兩種拮抗劑，可改善小鼠的瘙癢癥狀。在引起瘙癢的通路上，組胺4型受體是位于下游的重要元件。

2.2 乙酰膽堿 乙酰膽堿是一種常見的神經(jīng)遞質(zhì)，常位于交感和副交感神經(jīng)的節(jié)前和節(jié)后神經(jīng)元間、副交感神經(jīng)的節(jié)后神經(jīng)元和效應(yīng)器細胞之間[8]。此外人表皮的角質(zhì)形成細胞也可以釋放乙酰膽堿。乙酰膽堿能特異性結(jié)合毒蕈堿（M1-M5）和煙堿型受體，其中位于人和小鼠表皮中的角質(zhì)形成細胞及傳入C神經(jīng)纖維末梢M3型膽堿能受體可能與瘙癢的產(chǎn)生有關(guān)。M3型膽堿能受體激動劑為碳酰膽堿，可以引起小鼠的搔抓的行為。注射特異性M3膽堿能受體拮抗劑4-二苯乙酰氧-N-甲基哌啶甲碘化物能夠顯著抑制小鼠的搔抓行為，而其他的M型受體拮抗劑則無此功效[9]。

2.3 5-羥色胺 5-羥色胺廣泛存在于外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，是一種重要的炎癥介質(zhì)。當它被注入皮內(nèi)后能興奮C纖維，可引起瘙癢和疼痛，其原理為5-羥色胺的3型受體經(jīng)膜去極化而興奮皮膚感覺神經(jīng)纖維而引發(fā)瘙癢[10]。

2.4 蛋白酶和蛋白酶相關(guān)受體 蛋白酶為龐大的蛋白家族，它不但可以作用于C型纖維末梢，而且能直接激活中樞感受器引起劇烈瘙癢[11]，其中類胰蛋白酶和糜蛋白酶是表達于人類肥大細胞的兩種蛋白酶。

Steinhoff等[11]提出，在家兔皮膚上的傷害感受器和肥大細胞類胰蛋白酶間存在著某種關(guān)聯(lián)，肥大細胞激活后釋放類胰蛋白酶，類胰蛋白酶激活C類神經(jīng)纖維末梢的蛋白酶激活受體2（PAR-2），最終將信號傳到大腦中樞而產(chǎn)生癢感。

2.5 細胞因子 白介素-2可以引起輕微癢感，常發(fā)生在特應(yīng)性皮炎患者中，也可以發(fā)生在皮內(nèi)注射白介素-2的正常人以及靜脈注射白介素-2治療的癌癥患者中。其中在癌癥患者中應(yīng)用白介素-2進行免疫治療

2~3 d后患者皮膚即可出現(xiàn)紅斑、瘙癢和燒灼感，皮損可局限于頭、頸部，也可發(fā)展至全身[12]。同時白介素-2還可參與銀屑病皮損部位的免疫反應(yīng)[13]。在轉(zhuǎn)基因鼠中高表達的白介素-4可引起類似人類特應(yīng)性皮炎的瘙癢性皮膚病[14]。白介素-31是一種來源于T淋巴細胞的致癢源。白介素-31的OSMR-β受體蛋白表達在真皮和脊髓上，T淋巴細胞中過度表達的白介素-31以及原發(fā)性家族淀粉樣變都會引起瘙癢癥狀。

2.6 阿片樣肽 上世紀70年代發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性阿片樣肽主要包括腦啡肽、β-內(nèi)啡肽和強啡肽，在調(diào)節(jié)神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫等生理活動中有著十分重要的作用。這些物質(zhì)與阿片受體（μ、k、δ）結(jié)合后通過中樞或外周機制導致瘙癢。通過Stander研究表明，人類皮膚感覺神經(jīng)纖維上的μ-阿片肽受體，存在于含有降鈣素相關(guān)因子的感覺神經(jīng)纖維上，它主要通過作用于外周 μ-阿片肽受體產(chǎn)生瘙癢。在動物中樞系統(tǒng)中，k-阿片受體是瘙癢感的調(diào)節(jié)因子，而k-受體激動劑則可以止癢，選擇性的δ受體激動劑不能止癢[15]。

2.7 香草基衍生物及其受體 香草基衍生物及其受體通過CMR1和VR1兩種亞型表達于人類皮膚感覺神經(jīng)纖維上，其中一亞型是非選擇性的熱激活陽離子通道，可被外源性辣椒素、內(nèi)源性大麻酚樣物質(zhì)和42℃以上溫度激活，激活后可以導致感覺神經(jīng)纖維的分泌顆粒內(nèi)的P物質(zhì)和降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）等神經(jīng)肽釋放[16]。另一種作為瞬時感受器的電位離子通道家族成員之一，可在8~28 ℃和50 ℃時被激活。

2.8 前列腺素 前列腺素是由花生四烯酸經(jīng)環(huán)氧化酶途徑生成，存在于愈合傷口中的一種血管舒張劑。前列腺素本身不是致癢源，但它可以通過增強對組胺、蛋白酶、血清素等介質(zhì)的敏感性而對瘙癢的產(chǎn)生起到協(xié)同作用。前列腺素E1能降低癢感閾值和增強由組胺產(chǎn)生的癢感。而前列腺素E2也被證實對正常或特應(yīng)性皮炎患者的皮膚有較弱致癢作用[17]。

2.9 神經(jīng)肽 神經(jīng)肽包括P物質(zhì)，降鈣素基因相關(guān)肽、血管活性肽等，是由神經(jīng)細胞產(chǎn)生、廣泛存在于神經(jīng)組織并參與神經(jīng)系統(tǒng)功能的內(nèi)源性活性物質(zhì)。其中P物質(zhì)是目前發(fā)現(xiàn)最早、分布最廣的一種神經(jīng)肽，它能使肥大細胞脫顆粒釋放組胺，引起瘙癢和皮膚紅斑、水腫、炎癥，并釋放白介素-1、前列腺素和溶酶體酶，但很快在真皮中降解。此外含P物質(zhì)的感覺神經(jīng)纖維末梢具有雙向傳導功能，一方面向中樞傳遞刺激信息，另一方面在局部釋放P物質(zhì)，參與瘙癢的啟動過程[18]。

2.10 白三烯 白三烯是從花生四烯酸在白細胞中代謝產(chǎn)物分離得到的一種不飽和酸，它是哮喘等疾病發(fā)病的最重要炎癥介質(zhì)之一[19]。其中的白三烯B4可以通過致敏皮膚C類神經(jīng)纖維的傷害感受器而直接作用于皮膚感受傷害的無髓鞘C類神經(jīng)纖維末梢，從而介導癢感的產(chǎn)生。白三烯B4是一個強效的白細胞趨化劑，它可以作用于白細胞或皮膚的其它細胞而釋放致癢介質(zhì)。Andoh等[20]研究白三烯B4在小鼠皮膚瘙癢中的作用，皮下注射低劑量的白三烯B4（0.03 nmol/部位）可以誘發(fā)小鼠的搔抓行為。進一步研究發(fā)現(xiàn)，背根神經(jīng)節(jié)表達白三烯B4受體，刺激白三烯B4受體可以引起背根神經(jīng)節(jié)Ca離子內(nèi)流，證實白三烯B4是一種重要的內(nèi)源性致癢介質(zhì)。

2.11 血小板活化因子 血小板活化因子是一種有強烈炎癥原活性的脂類介質(zhì)，其在體內(nèi)可通過神經(jīng)元激活作用的通路引起組胺釋放[21]，從而誘發(fā)瘙癢。

2.12 緩激肽 緩激肽是一種其能與緩激肽受體B1和B2結(jié)合的激肽，皮膚注射緩激肽后通過與神經(jīng)纖維的緩激肽受體B2結(jié)合引起瘙癢和疼痛，也可以引起肥大細胞脫顆粒釋放組胺，通過緩激肽預處理后可增加組胺反應(yīng)性，同時緩激肽也能顯著增加P物質(zhì)、降鈣素以及前列腺素E2的釋放[22]。

2.13 內(nèi)皮素 內(nèi)皮素是由內(nèi)皮細胞產(chǎn)生，內(nèi)皮素1-3能夠刺激傷害感受器，誘發(fā)神經(jīng)遞質(zhì)和一氧化氮的釋放，引起燒灼性的瘙癢[23]。

2.14 神經(jīng)生長因子 神經(jīng)生長因子（NGF）是一種多肽激素，是皮膚中感覺神經(jīng)元和交感神經(jīng)元存活、分化和發(fā)揮功能所需要的營養(yǎng)性多肽，在神經(jīng)受損后生長和重塑過程中起重要的作用。神經(jīng)生長因子與瘙癢的發(fā)生有關(guān)，它可由角質(zhì)形成細胞、肥大細胞、和成纖維細胞釋放。它作用于感覺神經(jīng)的高親和力受體并激活，導致周圍神經(jīng)出芽生殖及上調(diào)敏感性[24]。

3 總結(jié)

綜上所述，瘙癢具有特異性的神經(jīng)傳導途徑，而瘙癢介質(zhì)在瘙癢傳導中具有十分重要的作用，通過對瘙癢神經(jīng)傳導及傳導介質(zhì)的深入了解，為今后臨床科研、治療提供了新的理論依據(jù)。

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