中醫(yī)藥通過(guò)相關(guān)基質(zhì)金屬蛋白酶途徑干預(yù)心肌梗死后心室重塑的研究進(jìn)展※

徐亞洲 李 彬 王幼平 謝世陽(yáng) 高 原 朱明軍*

（1河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科，鄭州450000；2河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室，鄭州450000）

中醫(yī)藥通過(guò)相關(guān)基質(zhì)金屬蛋白酶途徑干預(yù)心肌梗死后心室重塑的研究進(jìn)展※

徐亞洲1李 彬1王幼平2謝世陽(yáng)2高 原2朱明軍1*

（1河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科，鄭州450000；2河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室，鄭州450000）

左心室重塑是一個(gè)由神經(jīng)激素、機(jī)械因素及基因等多因素調(diào)控的，心室大小、形態(tài)及功能不斷發(fā)生改變的過(guò)程?；|(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）是一組重要的蛋白水解酶家族，是降解細(xì)胞外基質(zhì)的主要介質(zhì)，MMPs的正常表達(dá)及MMPs/TIMP（組織金屬蛋白酶抑制劑）適當(dāng)?shù)谋壤蔷S持心肌心臟結(jié)構(gòu)正常的重要因素。近年來(lái)，不少研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥通過(guò)多途徑、多靶點(diǎn)綜合干預(yù)心梗后心室重塑的發(fā)生發(fā)展方面取得了一些進(jìn)展，有效逆轉(zhuǎn)或改善了心室重塑，進(jìn)一步研究MMPs將為臨床實(shí)踐提供新的理論基礎(chǔ)。

中藥藥理；基質(zhì)金屬蛋白酶；心肌梗死；心室重塑；綜述

急性心肌梗死（Acute Myocardial Infarction，AMI）是嚴(yán)重威脅人們生命健康的疾病，心肌梗死后可繼發(fā)心室重塑，AMI后心室重構(gòu)主要指心肌梗死后心室的大小、形態(tài)、結(jié)構(gòu)及功能出現(xiàn)變化，主要包括心肌壞死膨脹、間質(zhì)纖維化、心室壁擴(kuò)張變厚導(dǎo)致心室的擴(kuò)張以及心功能的降低［1］。心室重塑受炎癥反應(yīng)、血流動(dòng)力學(xué)負(fù)荷的改變、分子（神經(jīng)激素激活及細(xì)胞因子產(chǎn)生）變化以及基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix Metalloproteinases，MMPs）等因素的影響。MMPs是一組重要的蛋白水解酶，心肌中的MMPs能特異性地降解細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）。MMPs活性升高可致ECM成分減少、心臟支撐結(jié)構(gòu)破壞及心室進(jìn)行性擴(kuò)張。研究發(fā)現(xiàn)，人工合成的MMPs抑制劑可明顯抑制左室擴(kuò)張及左室重塑，使心功能得到改善，因此，通過(guò)抑制MMPs的表達(dá)及活性改善心梗后心室重塑為臨床治療提供了一種思路。近年來(lái)，不少研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥通過(guò)多途徑、多靶點(diǎn)綜合干預(yù)心梗后心室重塑的發(fā)生發(fā)展方面取得了一些進(jìn)展，有效逆轉(zhuǎn)或改善了心室重塑，現(xiàn)擬就中醫(yī)藥通過(guò)相關(guān)MMPs途徑干預(yù)心梗后心室重塑綜述如下。

1 單味藥研究

1.1 太子參太子參為石竹科植物異葉假繁縷的塊根。具有補(bǔ)氣健脾，生津潤(rùn)肺之功效。現(xiàn)代藥理表明［2］，太子參具有抗應(yīng)激、抗疲勞、降血糖、降血脂、增強(qiáng)免疫功能、改善心肌梗死所致的慢性心衰等藥理作用。沈祥春等［3］通過(guò)結(jié)扎大鼠冠狀動(dòng)脈誘導(dǎo)慢性心衰動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，太子參對(duì)大鼠急性心肌梗死后的慢性心衰有防治作用，其作用機(jī)制可能與其抑制MMPs的表達(dá)與活性，改善細(xì)胞外基質(zhì)病變及心肌纖維化狀態(tài)，從而改善心功能相關(guān)。

1.2 三七三七為五加科植物的干燥根，可化瘀止血，活血定痛。三七中含有皂甙、多糖、三七素、脂肪酸、揮發(fā)油、氨基酸、植物甾醇、黃酮苷等現(xiàn)代藥物成分，三七總皂苷是其主要有效成分［4］?，F(xiàn)代藥理發(fā)現(xiàn)［5］，三七具有抗血栓、抗腫瘤、抗炎、降血糖、免疫調(diào)節(jié)等作用。郭潔文等［6］通過(guò)建立大鼠急性心肌梗死模型實(shí)驗(yàn)研究顯示，三七總皂苷能夠抑制急性心肌梗死后左室重構(gòu)大鼠血清MMP-2的分泌與釋放，降低病鼠血清中MMP-2濃度，提高了左室收縮和舒張功能，降低了外周阻力，減輕了急性心肌梗死后左室重構(gòu)大鼠的心肌缺血再損傷，從而達(dá)到改善大鼠急性心肌梗死后左室重構(gòu)、保護(hù)和改善其心功能的目的。

1.3 黃芪黃芪為豆科植物蒙古黃芪或膜莢黃芪的根，其主要功效為：補(bǔ)中健脾，升陽(yáng)舉陷，益衛(wèi)固表，利尿，托毒生肌。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)［7］，黃芪主要含皂苷類(lèi)、多糖、黃酮、氨基酸、微量元素等；黃芪甲苷為黃芪皂苷的主要成分，已成為評(píng)價(jià)黃芪藥材質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)；且黃芪甲苷具有抗炎、抗腫瘤、抗氧化、降血糖及改善心血管疾病等生物活性。許曉樂(lè)等［8］用異丙腎上腺素致大鼠心梗后心室重構(gòu)模型試驗(yàn)研究顯示，黃芪甲苷可通過(guò)抑MMP-2，MMP-9表達(dá)與活性，顯著降低左室舒張末期直徑、左室收縮末期直徑，防止左室擴(kuò)張，從而達(dá)到有效逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)、改善心功能的目的。

1.4 牡丹皮牡丹皮為毛莨科植物牡丹的干燥根皮，具有清熱涼血、活血祛瘀的功效。丹皮酚是其所含重要成分之一?，F(xiàn)代藥理發(fā)現(xiàn)［9］，牡丹皮及丹皮酚都具有抗菌消炎、抗過(guò)敏、抗心律失常、保護(hù)心血管、保肝護(hù)腎、神經(jīng)保護(hù)、降血糖、增強(qiáng)免疫力等作用。周曉慧等［10］通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，丹皮酚可通過(guò)抑制NF-KB信號(hào)通路下調(diào)MMP-9的表達(dá)，從而改善大鼠心梗后的心室重構(gòu)。

1.5 人參人參為五加科植物人參的根，具有大補(bǔ)元?dú)猓a(bǔ)脾益肺，生津，安神益智之功效。人參皂甙為其主要成分，人參二醇組皂苷是以20（S）-Protoparaxadiol為甙元的人參皂苷?，F(xiàn)代藥理研究顯示［11］，人參具有增強(qiáng)記憶力，改善心血管，延緩衰老，提高免疫力及抗腫瘤等作用。有研究顯示［12］，人參二醇組皂苷能明顯降低心室重構(gòu)大鼠左室舒張末內(nèi)徑，升高心室重構(gòu)大鼠射血分?jǐn)?shù)（ejection fraction，EF）及短軸縮短率（fractional shortening，F(xiàn)S），降低心室重構(gòu)大鼠心肌間質(zhì)膠原含量及I/III型膠原比例，減少心室重構(gòu)大鼠心肌間質(zhì)MMP-2，9表達(dá)，增加（tissue-inhibitors of metalloproteinase1 messenger RiboNucleic Acid，TIMP-1mRNA表達(dá)，改善心肌舒縮功能，從而對(duì)大鼠心肌梗死后心室重構(gòu)具有保護(hù)作用。

2 中藥復(fù)方研究

2.1 心衰康顆粒心衰康顆粒由紅參、熟附片、黃芪、丹參、赤芍、紅花、茯苓、車(chē)前子、葶藶子等組成，具有益氣溫陽(yáng)，化瘀利水之功效。有研究發(fā)現(xiàn)［13］，心衰康顆粒能夠降低心肌梗死后心力衰竭患者血清MMP-2水平，升高TIMP-2水平，從而起到抑制左室重構(gòu)、防治心力衰竭的作用。

2.2 益氣活血方益氣活血方具有益氣活血、化瘀止痛之功效。張會(huì)超等［14］通過(guò)益氣活血方（紅參、黃芪、黃精、赤芍、西紅花）實(shí)驗(yàn)研究顯示，益氣活血方干浸膏（紅參、黃芪、黃精、赤芍、西紅花）可抑制心肌MMP-2蛋白表達(dá)，增加心肌TIMP-2蛋白表達(dá)，降低MMP-2/TIMP-2比值，可能是其抑制左室重構(gòu)、防治心梗后心衰的作用機(jī)制之一。宋希新［15］益氣活血方浸膏（黃芪、黨參、五味子、川芎、赤芍、丹參等）減輕或逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)的機(jī)制可能是其對(duì)TIMP-1促生作用以及對(duì)MMP-9的表達(dá)活性的抑制相關(guān)。

2.3 參附養(yǎng)心顆粒參附養(yǎng)心顆粒（附子、桂枝、人參、葶藶子、丹參等）具有益氣溫陽(yáng)，化瘀利水之功效。李華等［16］通過(guò)現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，參附養(yǎng)心顆?？山档托墓：蟠笫笱錗MP-2水平，升高TIMP-2水平，從而達(dá)到抑制左室重構(gòu)、防治心力衰竭的作用。

2.4 益氣溫陽(yáng)活血利水方黃平東［17］等運(yùn)用中藥治療選用益氣、溫陽(yáng)、活血、利水四大治法的代表藥組方，益氣法選用人參、黃芪，溫陽(yáng)法選用熟附子、桂枝，活血法選用益母草、毛冬青，利水法選用車(chē)前子、葶藶子，分為益氣溫陽(yáng)活血利水組、益氣溫陽(yáng)組、活血利水組，實(shí)驗(yàn)結(jié)果研究提示，這三組中藥組與陽(yáng)性對(duì)照組比較，MMP-9活性均明顯降低（P＜0.05），抑制心肌基質(zhì)金屬蛋白酶活性可能是其抑制心室重塑的可能機(jī)制之一。

3 中成藥研究

3.1 芪藶強(qiáng)心膠囊芪藶強(qiáng)心膠囊主要由黃芪、丹參、人參、附片、葶藶子、玉竹、桂枝、澤瀉、紅花、香加皮、陳皮組成，可益氣溫陽(yáng)，化瘀利水［18］。李婭等［19］通過(guò)建立大鼠急性心肌梗死模型的研究實(shí)驗(yàn)提示，芪藶強(qiáng)心膠囊抑制心室重構(gòu)，改善AMI大鼠的心功能。其作用機(jī)制可能與其抑制梗死后大鼠局部心肌MMP-2和MMP-9的活性、減低胚胎基因表達(dá)相關(guān)。

3.2 肉蔻五味丸蒙藥肉蔻五味丸主要有肉豆蔻，廣棗、木香、土木香、蓽茇組成?？蓽刂行袣庵雇?。郝雷等［20］通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，蒙藥肉蔻五味丸可延緩或減輕心室重塑的發(fā)生，對(duì)MMPs活性的抑制可能是其發(fā)揮作用的機(jī)制之一。

3.3 麝香保心丸麝香保心丸是由人參提取物、蟾酥、人工麝香、人工牛黃、冰片、蘇合香脂、肉桂等組成的中成藥，具有芳香溫通，益氣強(qiáng)心的功效?，F(xiàn)代研究顯示［21］，麝香保心丸具有抑制和減輕心梗后心衰心肌細(xì)胞外間質(zhì)重構(gòu)作用，其機(jī)制可能與其降低心肌中MMP-9/TIMP-1 mRNA表達(dá)水平、保持兩者比值動(dòng)態(tài)平衡相關(guān)。

3.4 參芪扶正注射液參芪扶正注射液主要有黨參、黃芪組成，具有益氣扶正之功效?，F(xiàn)代研究表明［22］，參芪扶正注射液還可抑制心肌細(xì)胞凋亡，降低基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，減少心肌損傷后膠原纖維增生，使心肌梗死后殘存心肌細(xì)胞周?chē)z原組織明顯減少，從而阻抑心室重構(gòu)的發(fā)生。

3.5 丹蔞片丹蔞片主要由瓜蔞皮、丹參、薤白、赤芍、郁金、黃芪、骨碎補(bǔ)、川芎、澤瀉、葛根等10味中藥組成，具有寬胸通陽(yáng)，化痰散結(jié)，活血化瘀之功能。紅梅［23］運(yùn)用丹蔞片對(duì)異丙腎上腺素致AMI大鼠心肌梗死面積和MMP-2，MMP-9及TIMP-1蛋白表達(dá)的影響的試驗(yàn)研究顯示，丹蔞片可減少心肌梗死面積、促進(jìn)梗死愈合，防治早期心室重塑。其機(jī)制可能與抑制MMP-2及MMP-9蛋白表達(dá)相關(guān)。

4 問(wèn)題與展望

綜上所述，大多數(shù)臨床及實(shí)驗(yàn)研究表明，部分中醫(yī)藥可通過(guò)相關(guān)MMPs途徑干預(yù)或改善心梗后心室重塑。但尚存在不足之處：①對(duì)中藥通過(guò)相關(guān)MMPs途徑干預(yù)或改善心梗后心室重塑的作用機(jī)制研究尚處于推測(cè)和探索階段；②中藥心梗后心室重塑的研究起步較晚，缺乏多中心、大規(guī)模的臨床循證學(xué)研究支持；③中藥干預(yù)心梗后心室重塑未予中醫(yī)藥理論有效結(jié)合；盡管如此，有理由相信，通過(guò)努力，中醫(yī)藥通過(guò)相關(guān)MMPs途徑干預(yù)或改善心梗后心室重塑的機(jī)制將會(huì)進(jìn)一步明確，且研究中藥通過(guò)多途徑、綜合干預(yù)心梗后心室重塑將成為今后努力的方向。因此，運(yùn)用理論為指導(dǎo)，運(yùn)用中醫(yī)藥干預(yù)心梗后心室重塑將具有廣泛的前景。

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The Research Progress on through Relevant Matrix Metalloproteinases Way of Traditional Chinese Medicine Intervention in Ventricular Remodeling after Myocardial Infarction

XU Yazhou，LI Bin，WANGYouping，XIE Shiyang，GAOYuan，ZHU Mingjun
（1.Department of Cardiology，TheFirst AffiliatedHospitalof HenanUniversityof TraditionalChineseMedicine，Zhengzhou450000，China；2.CentralLaboratory，TheFirst AffiliatedHospitalof HenanUniversityof TraditionalChineseMedicine，Zhengzhou450000，China）

Left ventricular remodeling is the process by which ventricular size，shape，and function are regulated by different mechanical，neurohormonal，and genetic factors.Matrix metalloproteinases is an important proteinase family which is primary mediator to degrade the extracellular matrix.The normal expression of matrix metalloproteinases and a appropriate MMPs/TIMPs（tissue inhibitors of the matrix metalloproteinases）ratio are important factors to maintain natural cardiac structure.In recent years，many studies have found that traditional Chinese medicine made some progress through many channels，multiple targets for comprehensive intervention in the occurrence of ventricular remodeling after myocardial infarction development，effectively reversal or improve the ventricular remodeling，and further research of MMPs would provide the new theory basis for clinical practice.

pharmacology of Chinese materia medica；matrix metalloproteinases；myocardial infarction；ventricular remodeling；review

10.3969/j.issn.1672-2779.2015.15.073

1672-2779（2015）-15-0145-03

：蘇玲本文校對(duì)：朱明軍

2015-06-01）

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（No：81173410）；河南省創(chuàng)新型科技團(tuán)隊(duì)（No：C20130050）；河南省高?？萍紕?chuàng)新團(tuán)隊(duì)支持計(jì)劃（No：13IRTSTHN012）

*通訊作者：zhumingjun317@163.com