肝癌肝移植手術(shù)前后靶向及免疫治療的指征及時(shí)機(jī)探討

李克躍 魏國(guó)微 黎濤 王春林 湯可立 張毅 劉延

肝移植是治療早期肝細(xì)胞癌（肝癌）的重要措施之一，其療效已獲得國(guó)內(nèi)外一致認(rèn)可，肝移植不僅能將整個(gè)病變的肝臟移除，理論上也能消除局部的致瘤環(huán)境。如同肝部分切除術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)一樣，腫瘤復(fù)發(fā)亦是影響肝癌肝移植受者預(yù)后的重要因素，國(guó)外報(bào)道肝癌肝移植術(shù)后的平均復(fù)發(fā)率為16%，中位復(fù)發(fā)時(shí)間超過1年[1]，并且肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)受者的中位生存期僅為 10.6～12.2個(gè)月[2]?？寡苌砂邢蛩幬铮╝ntiangiogenic targeted drug，AATD）如酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）、貝伐珠單抗等聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）方案治療晚期不可切除肝癌顯示出令人鼓舞的結(jié)果，但AATD及ICI在肝癌肝移植受者中的使用尚未形成普遍共識(shí)，本文對(duì)肝癌肝移植手術(shù)前后靶向及免疫治療的指征及時(shí)機(jī)展開綜述，闡述相關(guān)臨床進(jìn)展。

1 肝癌靶向及免疫治療的進(jìn)展

1.1 肝癌靶向及免疫治療的效果

1.1.1 肝癌的靶向治療效果 索拉非尼是最早被批準(zhǔn)應(yīng)用于晚期肝癌一線治療的TKI，近年來在全世界被廣泛應(yīng)用。隨后，侖伐替尼、多納非尼、卡博替尼、阿帕替尼、瑞戈非尼等TKI獲批用于治療不可切除的肝癌。

對(duì)于合并大血管侵犯的晚期肝癌，有報(bào)道顯示采用索拉非尼治療的患者中位無進(jìn)展生存期為4.4個(gè)月，中位總生存期為13.0個(gè)月[3]。在未經(jīng)治療的晚期肝癌中，侖伐替尼在總生存期上不遜于索拉非尼，侖伐替尼組中位無進(jìn)展生存期顯著優(yōu)于索拉非尼組，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降34%[4]。在中晚期肝癌患者使用阿帕替尼治療后6周首次隨訪，31例患者中有10例（32%）、15例（48%）和6例（19%）分別獲得部分緩解、病情穩(wěn)定、疾病進(jìn)展，客觀有效率和疾病控制率分別為32%和81%，中位疾病進(jìn)展時(shí)間為4.8個(gè)月，6個(gè)月和12個(gè)月的總生存率分別為73.8%和55.4%[5]。與安慰劑相比，阿帕替尼顯著延長(zhǎng)晚期肝癌患者的中位總生存期，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降52.9%，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低21.5%[6]。采用多納非尼治療的肝癌患者中位總生存期（12.1個(gè)月比10.3個(gè)月，P=0.024 5）和中位無進(jìn)展生存期（3.7個(gè)月比 3.6個(gè)月，P=0.057 0）均優(yōu)于采用索拉非尼治療的患者，客觀有效率有優(yōu)于索拉非尼組的趨勢(shì)（4.6%比2.7%，P=0.244 8）[7]。在先前接受治療的晚期肝癌患者中，盡管卡博替尼組的高度不良事件發(fā)生率大約是安慰劑組的兩倍，但卡博替尼組的中位總生存期優(yōu)于安慰劑組（10.2個(gè)月比8.0個(gè)月，P=0.005）、中位無進(jìn)展生存期顯著延長(zhǎng)（5.2個(gè)月比1.9個(gè)月，P＜0.001）[8]。一項(xiàng)對(duì)使用索拉非尼治療肝癌期間出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者評(píng)估瑞戈非尼的療效和安全性的研究（RESORCE研究）提示，與安慰劑組相比，瑞戈非尼組患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降54%，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低37%，瑞戈非尼已被美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局、中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局在內(nèi)的全球50多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)作為肝癌患者的二線系統(tǒng)治療藥物[9-10]。

1.1.2 肝癌的免疫治療效果 ICI對(duì)于肝癌的治療有較大的應(yīng)用前景，原因包括：（1）肝癌對(duì)傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性化學(xué)藥物治療（化療）反應(yīng)不佳；（2）肝癌是在潛在的慢性肝炎背景下發(fā)展起來的，這可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的耗竭和免疫逃逸；（3）肝臟擁有大量的常駐免疫細(xì)胞；（4）肝臟被認(rèn)為是相對(duì)免疫豁免的，因此腫瘤免疫在一定程度上受到抑制[11]。目前國(guó)內(nèi)外批準(zhǔn)用于肝癌的程序性細(xì)胞死亡蛋白配體1（programmed cell death protein-ligand 1，PD-L1）抗體有阿替利珠單抗（atezolizumab）；批準(zhǔn)用于肝癌的程序性細(xì)胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）抗體包括納武單抗（nivolumab）、替雷利珠單抗（tislelizumab）、卡瑞利珠單抗（camrelizumab）、帕博利珠單抗（pembrolizumab）、信迪利單抗（sintilimab）、特瑞普利單抗（toripalimab）等；批準(zhǔn)用于肝癌的細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T lymphocyte- associated antigen 4，CTLA-4）抗體有伊匹單抗（ipilimumab）。

一項(xiàng)包括2 402例患者的系統(tǒng)性分析提示，在2 376例接受ICI治療的不可切除肝癌患者中，2 116例患者對(duì)于ICI的反應(yīng)可進(jìn)行評(píng)估：客觀有效率和疾病控制率分別為22.7%和60.7%，平均總生存期為15.8個(gè)月，納武單抗（846例）的客觀有效率、疾病控制率和總生存期分別為19.7%、51.1%和18.7個(gè)月；帕博利珠單抗（435例）的客觀有效率、疾病控制率和總生存期分別為20.7%、64.6%和13.3個(gè)月；阿替利珠單抗和貝伐珠單抗聯(lián)合治療（460例）的客觀有效率和疾病控制率分別為30.0%和77.0%，因不良事件而中斷治療的總比例為14.9%[12]。

在既往接受過系統(tǒng)抗腫瘤治療的中國(guó)肝癌患者中，卡瑞利珠單抗治療的12個(gè)月生存率為55.9%，6個(gè)月生存率為74.4%，客觀有效率為14.7%[13]。替雷利珠單抗應(yīng)用于不可切除的肝癌患者，研究提示中位無進(jìn)展生存期為2.7 個(gè)月，中位總生存期為 13.2 個(gè)月，其中接受過一線治療患者和二線及以上治療患者的中位總生存期分別為13.8個(gè)月和12.4個(gè)月[14]。對(duì)于不可切除肝癌，信迪利單抗治療的中位總生存期為3.0個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期為2.0個(gè)月，疾病控制率的中位持續(xù)時(shí)間為2.0個(gè)月[15]。雷莫蘆單抗對(duì)于血清甲胎蛋白≥400 μg/L的肝癌患者具有一定的療效[16]。

1.1.3 肝癌的靶向聯(lián)合免疫治療效果 IMbrave150研究證實(shí)，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗在肝癌治療中具有良好的有效性及安全性，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗組的中位總生存期和無進(jìn)展生存期較索拉非尼組均明顯延長(zhǎng)，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低35%，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低34%，對(duì)于中國(guó)亞群人群，聯(lián)合治療組與索拉非尼組相比疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低40%，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低47%[17-18]。阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗已被推薦為肝癌的一線治療方案，并開啟了靶向聯(lián)合免疫治療肝癌的新時(shí)代。

KEYNOTE 524研究發(fā)現(xiàn)，侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療巴塞羅那臨床肝癌（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）-B/C 期肝癌表現(xiàn)出令人鼓舞的療效，中位總生存期為22.0個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期為9.3個(gè)月，客觀有效率為46%[19]。安羅替尼聯(lián)合派安普利單抗治療不可切除肝癌的結(jié)果提示疾病控制率為82.8%，客觀有效率為31.0%，中位無進(jìn)展生存期和疾病進(jìn)展時(shí)間均為8.8個(gè)月，12個(gè)月的總生存率為69.0%，僅有19%（6/31）的患者出現(xiàn)3～4級(jí)治療相關(guān)不良事件[20]。

ORIENT-032研究提示，不同劑量貝伐珠單抗生物類似藥（IBI305）聯(lián)合信迪利單抗治療晚期肝癌時(shí)，低劑量組客觀有效率為24.1%，高劑量組客觀有效率為33.3%，6個(gè)月無進(jìn)展生存率分別為60.5%和75.8%，并且聯(lián)合治療安全性高[21]。信迪利單抗加TKI對(duì)于不可切除的肝癌具有良好的療效和耐受性[22]。與索拉非尼相比，信迪利單抗聯(lián)合IBI305明顯改善肝癌患者（中位隨訪期為10.0個(gè)月）的中位總生存期[尚未達(dá)到中位數(shù)比10.4個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）0.57，P＜0.001]，延長(zhǎng)中位無進(jìn)展生存期（4.6個(gè)月比2.8個(gè)月，HR0.56，P＜0.001），并具有更高的客觀有效率（21%比4%，P＜0.001），聯(lián)合方案安全性較好，聯(lián)合治療組最常見的不良反應(yīng)為蛋白尿、血小板減少、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高、高血壓和甲狀腺功能減退等[23]。對(duì)于晚期肝癌，信迪利單抗聯(lián)合索拉非尼及經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）三聯(lián)療法、信迪利單抗聯(lián)合索拉非尼雙聯(lián)療法和信迪利單抗組的中位總生存期分別為13.0個(gè)月、9.0個(gè)月和3.0個(gè)月（P＜0.000 1），而相應(yīng)的中位無進(jìn)展生存期為5.0個(gè)月、4.0個(gè)月和2.0個(gè)月，與信迪利單抗組相比，三聯(lián)療法組的疾病控制率和臨床受益率較高，三聯(lián)療法組疾病控制的中位持續(xù)時(shí)間為4.0個(gè)月，長(zhǎng)于雙聯(lián)療法組（2.0個(gè)月）和信迪利單抗組（2.0個(gè)月）[15]。

RESCUE研究表明，阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療不可切除肝癌，對(duì)一線患者的客觀有效率為34.3%，而二線患者的客觀有效率為22.5%，兩個(gè)組的中位無進(jìn)展生存期分別為5.7個(gè)月和5.5個(gè)月，12個(gè)月總生存率分別為74.7%和68.2%，提示阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗在晚期肝癌患者的一線和二線治療中顯示出良好的有效性[24]。對(duì)大血管侵犯的肝癌患者接受PD-1抑制劑聯(lián)合侖伐替尼治療的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，治療后整體客觀有效率為45%（15/33），疾病控制率為82%（27/33），依據(jù)轉(zhuǎn)化成功標(biāo)準(zhǔn)，基于影像學(xué)評(píng)估的轉(zhuǎn)化成功率為42%（14/33），實(shí)際手術(shù)率為30%（10/33），術(shù)后6個(gè)月無復(fù)發(fā)率為60%（6/10）[25]。阿替利珠單抗聯(lián)合卡博替尼、特瑞普利單抗聯(lián)合侖伐替尼、CS1003（PD-1單抗）聯(lián)合侖伐替尼等一線免疫聯(lián)合靶向治療肝癌的Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行[26]。

越來越多的研究提示ICI聯(lián)合AATD治療晚期肝癌具有協(xié)同增效的機(jī)制，在改善免疫微環(huán)境的同時(shí)促進(jìn)免疫活性細(xì)胞功能，達(dá)到了“1+1＞2”的治療效果。研究發(fā)現(xiàn)，AATD可以通過抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）介導(dǎo)的樹突狀細(xì)胞成熟，促進(jìn)T 細(xì)胞對(duì)腫瘤抗原的免疫應(yīng)答[27-28]，抗VEGF治療可以增加T細(xì)胞在腫瘤內(nèi)的浸潤(rùn)[29]。ICI聯(lián)合AATD有較高的客觀反應(yīng)率，用藥方式簡(jiǎn)便，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低，且多數(shù)不良反應(yīng)通過停藥或簡(jiǎn)單的對(duì)癥治療后能減輕及恢復(fù)，顯著提高不可切除肝癌的轉(zhuǎn)化治療成功率，使更多患者獲益[30-31]。ICI聯(lián)合AATD為晚期肝癌的轉(zhuǎn)化治療帶來希望，已經(jīng)使許多不可切除的肝癌患者獲得了手術(shù)切除的機(jī)會(huì)[32-33]。

1.2 靶向聯(lián)合免疫治療的不良反應(yīng)

靶向聯(lián)合免疫治療的不良反應(yīng)主要有以下幾個(gè)方面：（1）皮膚，皮疹、黏膜炎；（2）消化道，惡心、嘔吐、腹瀉、結(jié)腸炎；（3）心血管，血壓升高、免疫性心肌炎；（4）內(nèi)分泌，甲狀腺功能減退、甲狀腺炎、甲狀腺功能亢進(jìn)；（5）肺部，免疫性肺炎；（6）肝臟，肝功能異常；（7）腎臟，腎功能不全。主要通過患者癥狀，血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶、甲狀腺功能等生化指標(biāo)，心電圖、X線胸片、尿常規(guī)等評(píng)估可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)[30]。大部分患者不良反應(yīng)程度較輕，通過對(duì)癥處理就能好轉(zhuǎn)，只有極少數(shù)患者需要藥物減量或停藥。

1.3 靶向聯(lián)合免疫治療的評(píng)估方法

靶向聯(lián)合免疫治療的評(píng)估方法包括：（1）一般狀況評(píng)估，如臨床癥狀、體力狀態(tài)、精神狀態(tài)、食欲及體質(zhì)量變化等。（2）影像學(xué)評(píng)估，一般采用改良的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（modified response evaluation criteria in solid tumors，mRECIST ）及美國(guó)放射學(xué)會(huì)發(fā)布的肝臟影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（Liver Imaging Reporting and Data System，LI-RADS），兩者對(duì)肝癌治療反應(yīng)的評(píng)估基本一致[34]。功能性肝臟體積測(cè)量以增強(qiáng)MRI或增強(qiáng)CT等影像學(xué)檢查為基礎(chǔ)，并借助各類數(shù)字影像軟件對(duì)肝臟進(jìn)行三維重建，從而測(cè)量功能性肝臟體積。（3）血液評(píng)估，甲胎蛋白、肝功能、腎功能、血常規(guī)、凝血四項(xiàng)及異常凝血酶原等的評(píng)估。

2 靶向及免疫治療在肝癌肝移植中的作用及時(shí)機(jī)

2.1 肝癌肝移植術(shù)前的靶向及免疫治療時(shí)機(jī)

一項(xiàng)納入789 例超米蘭標(biāo)準(zhǔn)肝癌肝移植受者的研究發(fā)現(xiàn)，超米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝癌患者通過TACE、消融等綜合轉(zhuǎn)化治療，降期至米蘭標(biāo)準(zhǔn)后行肝移植，腫瘤復(fù)發(fā)率顯著低于超米蘭標(biāo)準(zhǔn)未行降期治療而直接行肝移植治療的患者，術(shù)后1、3、5年腫瘤復(fù)發(fā)率分別為7.6%比 14.7%、15.1%比 27.1%、18.7%比 32.1%（P＜0.001）[35]。超米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝癌患者經(jīng)過轉(zhuǎn)化治療，降期至米蘭標(biāo)準(zhǔn)后再行肝移植，與初始即符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)直接行肝移植患者的生存獲益相當(dāng)[36]。因此，對(duì)于肝移植術(shù)前超出肝移植標(biāo)準(zhǔn)的肝癌患者，術(shù)前的橋接治療或降期治療非常重要。

由于肝癌肝移植術(shù)前的橋接及降期治療一般都是采用多種方法的綜合治療，肝癌肝移植術(shù)前單獨(dú)應(yīng)用TKI的報(bào)道較少。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于等待肝移植時(shí)間＞6個(gè)月的肝癌患者，術(shù)前使用索拉非尼治療能夠獲益[37]，但對(duì)于等待肝移植時(shí)間為3個(gè)月的肝癌患者，術(shù)前使用索拉非尼治療獲益不明顯[38]。

ICI在肝移植術(shù)前作為橋接或降期治療已有報(bào)道，但經(jīng)驗(yàn)仍然相當(dāng)有限。限制ICI使用的一個(gè)主要問題是ICI可能增加急性排斥反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并導(dǎo)致移植物功能喪失[39-40]。對(duì)10例肝癌患者肝移植術(shù)前使用PD-1抗體，8例患者（80%）出現(xiàn)部分緩解，疾病控制率為100%，活檢證實(shí)的急性排斥反應(yīng)發(fā)生率為30%（3/10），2例死于急性排斥反應(yīng)，表明在密切的臨床監(jiān)測(cè)下，新輔助PD-1聯(lián)合TKI在移植受者中顯示出良好的療效和可耐受的病死率[41]，但是，從最后一次使用ICI到肝移植之間的間隔時(shí)間顯然是一個(gè)需要考慮的重要因素。尼伏單抗（nivolumab）的血清半衰期為12～20 d，但在單次輸注2個(gè)月后觀察到PD-1在循環(huán)T細(xì)胞上的持續(xù)占有率＞70%。在一些患者中，PD-1的占有率可以在重復(fù)輸液后的最后一次給藥后保持在50%以上200 d[42]。接受ICI治療的患者往往延遲出現(xiàn)不良反應(yīng)，這支持了ICI的這種長(zhǎng)期效應(yīng)[43]。由于ICI的使用可能會(huì)對(duì)肝移植受者的免疫系統(tǒng)造成較深遠(yuǎn)的影響，ICI用于肝癌肝移植術(shù)前及術(shù)后的治療仍需慎重，使用特瑞普利單抗、納武單抗等都可能會(huì)引起致命性急性肝壞死[44-46]。

2.2 肝癌肝移植術(shù)后的靶向及免疫治療時(shí)機(jī)

肝移植術(shù)后是否需要預(yù)防性全身治療，國(guó)內(nèi)外未形成一致意見。報(bào)道顯示預(yù)防性使用索拉非尼并未提高肝癌肝移植受者的抗腫瘤能力[47]。對(duì)于高危乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）相關(guān)性肝癌肝移植受者，侖伐替尼在延長(zhǎng)無病生存期和降低復(fù)發(fā)率方面可能具有潛在的益處[48]。

肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)患者，當(dāng)復(fù)發(fā)局限于可切除區(qū)域時(shí)，應(yīng)選擇手術(shù)治療。腎上腺、肺、淋巴結(jié)等多個(gè)復(fù)發(fā)部位不是根治性手術(shù)的禁忌證，肝內(nèi)復(fù)發(fā)切除移植物是最有利于生存的手術(shù)。對(duì)移植后無法切除的晚期肝癌病灶，TACE、射頻消融、微波消融、立體定向放射治療等局部治療可能是肝內(nèi)和肝外復(fù)發(fā)的替代方法，如果是全身性疾病，索拉非尼應(yīng)該是首選藥物[49]。一項(xiàng)單中心研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的受者，索拉非尼治療組受者存活時(shí)間更長(zhǎng)（中位數(shù)為14.2個(gè)月比6.8個(gè)月，P=0.01）[50]。索拉非尼可提高肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)受者的生存率，其療效優(yōu)于最佳支持治療[51]，但索拉非尼在移植術(shù)后受者中的使用通常受到不良反應(yīng)的限制，有研究表明高達(dá)50%的受者需要減少劑量[52]。一項(xiàng)薈萃分析也提示，索拉非尼治療肝移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)受者似乎是安全可行的，并顯示出較好的生存獲益[53]。肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)受者使用侖伐替尼后，部分緩解率為20%，病情穩(wěn)定率為50%，疾病控制率為70%，中位無進(jìn)展生存期、治療失敗時(shí)間和總生存期分別為3.7、3.6和16.4個(gè)月，并且侖伐替尼對(duì)于肝癌肝移植受者和非肝移植患者的療效及安全性具有可比性[54]。在對(duì)28例肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)并接受索拉非尼進(jìn)展試驗(yàn)的肝移植受者進(jìn)行的多中心回顧性研究中，受者對(duì)瑞戈非尼耐受性良好，28例受者中有24例進(jìn)展，由瑞戈非尼開始治療的中位總生存期為12.9個(gè)月[55]。因此，肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)受者使用TKI可能是安全有效的，可能使受者獲益。

在美國(guó)梅奧診所報(bào)道的一項(xiàng)研究中，7例接受過PD-1 抑制劑治療且有肝移植病史的轉(zhuǎn)移性癌癥患者（肝癌5例，黑色素瘤2例）被納入，3例患者不得不提前停止治療（2例是由于移植物排斥反應(yīng)，1例是由于與治療無關(guān)的多器官衰竭），該研究報(bào)道的移植物排斥反應(yīng)發(fā)生率為25%～54%，在發(fā)生排斥反應(yīng)的患者中（免疫治療開始后8～19 d），移植物排斥反應(yīng)的發(fā)展相對(duì)較快[56-57]。由于患者例數(shù)相對(duì)較少，研究也各不相同，對(duì)于最有可能避免移植物排斥反應(yīng)的免疫抑制方案，以及針對(duì)排斥反應(yīng)的最佳治療方案，目前還沒有達(dá)成共識(shí)，因此，ICI用于肝癌肝移植受者術(shù)前及術(shù)后的治療仍需慎重。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，術(shù)前采用TACE、消融治療、立體定向放射治療、AATD等聯(lián)合治療能降低肝癌分期，從而使肝移植受者獲益。對(duì)于超出肝移植標(biāo)準(zhǔn)的肝癌患者，術(shù)前采用綜合的降期治療非常重要，對(duì)于等待肝移植時(shí)間＞6個(gè)月的肝癌患者，術(shù)前單獨(dú)使用索拉非尼等AATD可能使其獲益，但對(duì)于等待肝移植時(shí)間為3個(gè)月的肝癌患者，術(shù)前單獨(dú)使用AATD能否使其獲益尚未有確切依據(jù)。此外，肝癌肝移植術(shù)后預(yù)防性使用AATD能否使受者獲益尚未有確切循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，但針對(duì)肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)使用AATD有可能使受者獲益，同時(shí)AATD劑量可能需要減量。由于ICI的使用可能會(huì)對(duì)肝移植受者的免疫系統(tǒng)造成較深遠(yuǎn)的影響，ICI用于肝癌肝移植術(shù)前及術(shù)后的治療仍需慎重。未來，隨著腫瘤增殖和遷移機(jī)制的深入研究，將形成一個(gè)科學(xué)、有效的肝癌肝移植免疫及靶向治療規(guī)范。