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    瞬時受體電位陽離子通道蛋白6在缺血-再灌注損傷中的作用研究進展

    2022-11-30 14:22:58郭文文袁圓魏華鋒羅豪李靈玉呂興華
    器官移植 2022年5期
    關(guān)鍵詞:白藜蘆醇靶點選擇性

    郭文文 袁圓 魏華鋒 羅豪 李靈玉 呂興華

    缺血-再灌注損傷(ischemia-reperfusion injury,IRI)是指缺血組織或器官血液供應恢復導致的再灌注損傷,其特點是發(fā)生氧化應激、炎癥和細胞凋亡[1]。在器官移植、創(chuàng)傷性休克、外科手術(shù)、血栓等發(fā)生血液循環(huán)障礙時,均會出現(xiàn)IRI,嚴重時可引起多器官功能障礙綜合征,病死率極高。缺血和隨后的再灌注引起受影響組織器官的各種代謝改變,缺血期影響細胞三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)水平和細胞內(nèi)pH值,通過損害ATP酶依賴的離子運輸,導致細胞內(nèi)和線粒體鈣水平增加(Ca2+超載)。ATP的缺乏也會破壞細胞調(diào)節(jié)機制,導致細胞器和質(zhì)膜的裂解。盡管再灌注是挽救缺血組織所必需的,但會加速活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)的產(chǎn)生,導致促炎細胞的形成、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激、細胞內(nèi)離子和pH穩(wěn)態(tài)的改變,進一步加重組織損傷[2]。

    瞬時受體電位陽離子通道蛋白6(transient receptor potential canonical,TRPC)6是一種受體激活的非選擇性陽離子通道,在整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織中均有表達[3]。已有研究表明TRPC6是IRI發(fā)病機制中上調(diào)的差異表達基因,提示其可能是治療IRI的新靶點[4]。因此,本文對TRPC6在IRI中的研究進展做一簡要總結(jié),以期為改善器官移植過程中IRI提供參考。

    1 TRPC6的概述及功能

    瞬時受體電位(transient receptor potential,TRP)通道是一組主要位于多種細胞質(zhì)膜上的離子通道,對陽離子具有較大的非選擇性滲透[5]。哺乳動物TRP通道家族共有28個成員,分為6個亞家族:TRPA、TRPC、TRPM、TRPML、TRPP和TRPV,彼此之間具有一定的結(jié)構(gòu)相似性[6]。TRP通道是感覺信號的重要媒介,對細胞功能和信號通路有顯著影響。編碼TRP通道的基因突變是導致人類幾種遺傳性疾?。═RP通道?。┑脑颍@些疾病影響心血管、腎臟、骨骼和神經(jīng)系統(tǒng)[6]。TRPC是TRP家族中一組由受體控制的Ca2+滲透非選擇性陽離子通道。哺乳動物TRPC的7個成員,根據(jù)其氨基酸序列和功能相似性,可進一步分為4個亞群(TRPC1、TRPC2、TRPC4/5和TRPC3/6/7),具有廣泛的細胞功能和生理作用[7]。其中TRPC6在胎盤、心臟、肺、胰腺、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)和大腦的許多區(qū)域高度表達[2],通過調(diào)節(jié)細胞內(nèi)游離Ca2+,參與調(diào)節(jié)氧化應激,跨內(nèi)皮細胞遷移、趨化、吞噬和細胞因子釋放的免疫應答[8-9]。

    2 TRPC6與缺血-再灌注損傷

    2.1 TRPC6與腎缺血-再灌注損傷

    腎IRI是一種以腎功能受損為特征的嚴重綜合征,與慢性腎病的高發(fā)生率相關(guān),并可能發(fā)展為終末期腎病,導致多器官衰竭而增加病死率[10]。已有研究表明,氧化應激、Ca2+超載和線粒體功能障礙是IRI期間細胞損傷和凋亡的關(guān)鍵因素。因此,減輕Ca2+超載誘導的細胞凋亡,可促進腎小管上皮細胞完整性和功能的恢復[11]。TRPC6是一種非選擇性Ca2+通道,是維持正常腎功能的重要蛋白,對腎IRI有保護作用[12-13]。

    Hou等[14]研究發(fā)現(xiàn)腎IRI后TRPC6表達增加,導致Ca2+過度內(nèi)流,減輕腎小管上皮細胞的保護性自噬,從而增加IRI作用下的細胞凋亡。TRPC6敲除增強了自噬水平,減輕了線粒體功能障礙和細胞凋亡,顯著降低蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)和細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracelluar regulated protein kinase,ERK)1/2的磷酸化水平。這些發(fā)現(xiàn)提示敲除TRPC6可通過降低Ca2+超載,參與下調(diào)磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)/Akt和 ERK信號,顯著改善腎IRI。Shen等[13]研究結(jié)果顯示,腎IRI后HK-2細胞的凋亡和壞死明顯增加,TRPC6表達顯著上調(diào),誘導受體相互作用蛋白(receptorinteracting protein,RIP)1、多聚二磷酸腺苷核糖聚合 酶(poly adenosine-diphosphate-ribose polymerase,PARP)-1和沉默信息調(diào)節(jié)因子(sirtuin)-2蛋白的表達,用壞死性凋亡抑制劑necrostatin-1(Nec-1)治療后,可以顯著抑制IRI誘導的細胞壞死性凋亡。而敲除TRPC6進一步增強了IRI誘導的RIP1表達上調(diào),逆轉(zhuǎn)了IRI誘導的PARP-1的表達,但對IRI后sirtuin-2的表達沒有影響,表明TRPC6參與了IRI后的壞死性凋亡。進一步使用TRPC6激動劑OAG后,顯著減輕了IRI后壞死性凋亡,然而使用TRPC6抑制劑SKF96365后,細胞壞死性凋亡加重,提示TRPC6可能通過阻斷腎IRI誘導的壞死性凋亡,在腎IRI中發(fā)揮保護作用。該課題組進一步研究發(fā)現(xiàn)TRPC6為微小核糖核酸(microRNA,miR)-26a的直接靶基因,miR-26a不僅與缺氧誘導因子(hypoxia inducible factor,HIF)-α作用形成正反饋環(huán),而且還直接抑制TRPC6活性,首次證明Nec-1可通過抑制壞死性凋亡、氧化應激和炎癥等途徑有效保護腎IRI,并可能是通過HIF-1α/miR-26a/TRPC6/PARP-1信號通路發(fā)揮作用[15]。

    2.2 TRPC6與心肌缺血-再灌注損傷

    心肌IRI在急性心肌梗死、心臟驟停、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療和心臟手術(shù)中較常見,其病死率較高。在心肌IRI過程中,線粒體中Ca2+積累可導致線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(mitochondrial permeability transition pore,mPTP)的激活。mPTP激活后,線粒體迅速膨脹并釋放凋亡和壞死因子,激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(cysteine aspartic acid protease,Caspase)依賴性和非依賴性的細胞死亡,從而引起心肌功能障礙。因此,減少Ca2+進入,切斷Ca2+超載是減輕心肌IRI的一種有效方法[16]。已有研究表明,使用SKF96365或敲除TRPC6可以保護心肌H9c2細胞免受缺氧-復氧損傷[17]。

    Yang等[18]研究發(fā)現(xiàn),七氟醚預處理可上調(diào)間充質(zhì)干細胞(mesenchymal stem cell,MSC)中的TRPC6、HIF-1α、CXC趨化因子受體(CXC chemokine receptor,CXCR)4和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的表達,以及缺氧-復氧條件下MSC中VEGF的釋放,通過小干擾核糖核酸(small interfering RNA,siRNA)敲除TRPC6可逆轉(zhuǎn)這一過程。此外,與缺氧-復氧組比較,MSC移植組和七氟醚預處理的MSC移植組小鼠再灌注后3 d左心室射血分數(shù)、左心室短軸縮短率明顯改善,梗死面積減小,血清乳酸脫氫酶、心肌肌鈣蛋白I水平降低,血清白細胞介素(interleukin,IL)-10水平顯著升高,IL-1β和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α水平顯著降低,表明七氟醚預處理通過激活TRPC6調(diào)節(jié)的HIF-1α/CXCR4/VEGF軸,促進MSC誘導的血管生成,改善損傷小鼠左心室收縮功能,減輕心肌梗死和炎癥,增強對心肌IRI的保護作用。Ramez等[19]研究發(fā)現(xiàn),即使是短期的有氧運動訓練也可以顯著提高血漿Klotho水平,而Klotho是一種抗衰老蛋白,可抑制心肌IRI過程中TRPC6的表達,減小梗死面積,保護心臟免受IRI,可作為治療和預防心肌IRI的靶點。

    2.3 TRPC6與腦缺血-再灌注損傷

    腦IRI是指缺血性腦卒中患者缺血區(qū)域恢復血流后并不能恢復缺血區(qū)組織功能,反而加重了缺血區(qū)損傷和功能障礙的現(xiàn)象,具有發(fā)生率高、致殘率高、病死率高的特點[20]。Ca2+超載是腦IRI的關(guān)鍵因素,大量Ca2+內(nèi)流可導致線粒體功能障礙和ROS的產(chǎn)生,破壞細胞結(jié)構(gòu),誘導自由基生成,最終導致氧化應激和神經(jīng)元凋亡[21]。越來越多的證據(jù)表明,TRPC6在腦IRI中發(fā)揮重要作用[22]。TRPC6作為Ca2+內(nèi)流的調(diào)節(jié)因子,參與神經(jīng)元存活、突觸形成、神經(jīng)元生長引導和感覺傳導[23]。增加TRPC6的表達可保護缺血神經(jīng)元,抑制TRPC6的表達可誘導神經(jīng)元凋亡,因此TRPC6已成為缺血性腦卒中潛在的治療靶點[21]。

    Liu等[24]研究了TRPC6在氧糖剝奪細胞模型和大腦中動脈閉塞小鼠腦卒中模型中的作用,發(fā)現(xiàn)在IRI時TRPC6顯著下調(diào),HYP99(選擇性TRPC6激動劑)可減輕缺血后小鼠腦梗死病變、減少星形細胞凋亡及皮質(zhì)中IL-6和IL-1β的釋放,而SKF96365則加重了損傷。此外,TRPC6的過表達降低了IRI誘導的Ca2+進入星形膠質(zhì)細胞,減輕星形膠質(zhì)細胞的凋亡、細胞毒性、炎癥反應和核因子(nuclear factor,NF)-κB磷酸化,表明TRPC6可作為一個潛在的靶點,在IRI中降低星形膠質(zhì)細胞的炎癥反應和凋亡,進而減輕缺血性腦損傷。Wang等[25]通過建立大鼠中動脈閉塞IRI模型和皮層神經(jīng)元氧糖剝奪模型,探討骨髓間充質(zhì)干細胞(bone marrow stromal cell,BMSC)聯(lián)合奧拉西坦治療急性腦IRI的療效,發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組TRPC6表達增加,神經(jīng)元細胞死亡減少,梗死面積縮小,缺血腦組織的功能恢復顯著改善,提示TRPC6在BMSC和奧拉西坦聯(lián)合治療中發(fā)揮重要作用。進一步研究發(fā)現(xiàn)BMSC在TRPC6通路的激活中發(fā)揮作用,奧拉西坦可以通過抑制TRPC6降解來保護TRPC6神經(jīng)元存活通路的完整性,表明TRPC6神經(jīng)元存活通路在BMSC聯(lián)合奧拉西坦治療急性腦IRI的保護作用中發(fā)揮了重要作用。

    2.4 TRPC6與肺缺血-再灌注損傷

    肺IRI在肺移植、急性肺栓塞術(shù)后較常見,常引起急性肺損傷,可導致死亡。肺IRI通常導致微血管內(nèi)皮的大規(guī)模損傷、肺水腫和嚴重的器官功能障礙,其與氧化應激、Ca2+超載、炎癥反應等有關(guān)[26]。最近的研究表明,TRPC6在肺中高表達,Ca2+通過TRPC6進入對增加內(nèi)皮細胞通透性和損害肺血管屏障功能至關(guān)重要[27]。

    Weissmann等[28]研究發(fā)現(xiàn),TRPC6是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase,NOX)2產(chǎn)生ROS的一個靶點,OAG顯著增強了野生型小鼠肺IRI后的血管通透性,TRPC6敲除小鼠肺血管內(nèi)皮細胞中Ca2+的水平降低,從而保護受損肺組織。在野生型和NOX2缺陷小鼠肺IRI后,野生型小鼠肺血管通透性增強,肺重量顯著增加,毛細血管過濾系數(shù)增加,而NOX2缺陷小鼠肺組織幾乎完全不受影響,表明NOX2和TRPC6在小鼠肺IRI的過程中具有不可或缺的作用。另有研究發(fā)現(xiàn)SH045(選擇性TRPC6抑制劑)能減少小鼠離體肺組織的水腫,治療肺IRI引起的水腫[29]。因此,TRPC6可作為治療肺IRI的一個有效靶點。

    2.5 TRPC6與視網(wǎng)膜缺血-再灌注損傷

    已有研究發(fā)現(xiàn)TRPC6在哺乳動物視網(wǎng)膜中高表達,表明TRPC6參與了視網(wǎng)膜正常生理功能的調(diào)節(jié)[30]。Wang等[31]研究發(fā)現(xiàn)TRPC6信使核糖核酸(messenger RNA,mRNA)和蛋白在大鼠視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞層選擇性富集,視網(wǎng)膜缺血60 min可誘導TRPC6 mRNA和蛋白升高,再灌注后24 h達到峰值。TRPC6激動劑可顯著提高視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞存活率,抑制劑可降低視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞細胞密度。進一步研究發(fā)現(xiàn),阻斷TRPC6后腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子前體在24 h內(nèi)增加,表明TRPC6的保護作用可能是通過腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子依賴途徑介導的。

    3 TRPC6靶向藥物在IRI中的治療前景

    IRI可引起一系列嚴重的臨床問題,目前尚無有效的解決辦法。TRPC6是Ca2+可滲透的非選擇性陽離子質(zhì)膜通道,作為治療IRI潛在靶點而獲得了相當大的關(guān)注[22]。TRPC6是開發(fā)治療IRI藥物的一個很有前途的分子靶點,關(guān)于調(diào)節(jié)TRPC6活性的藥物已有大量研究,具有巨大的臨床應用潛力。

    3.1 金絲桃素及其衍生物

    金絲桃素是貫葉連翹的提取物,具有神經(jīng)保護和抗抑郁樣特性[32]。在不同的嚙齒動物缺血性卒中模型中,金絲桃素已被證明能促進卒中后神經(jīng)和血管生成[33]。Lin等[34]研究發(fā)現(xiàn)金絲桃素及其衍生物可以特異性激活TRPC6,抑制鈣蛋白酶(calpain)介導的TRPC6降解,進而通過RAS/MEK/ERK和鈣調(diào)蛋白/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅳ途徑增加環(huán)磷酸腺苷反應元件結(jié)合蛋白(cAMP response element-binding protein,CREB)的磷酸化,參與缺血性腦卒中后的神經(jīng)保護。但是金絲桃素被認為與細胞色素P450(cytochrome P450,CYP)3A4的誘導有關(guān),表明它可能存在不良反應和藥物間的相互作用,且其不易合成,光照不穩(wěn)定,對胃腸道有刺激性,這些不良反應可能限制使用金絲桃素作為TRPC6激動劑[35]。

    3.2 白藜蘆醇

    白藜蘆醇存在于葡萄、漿果、花生和其他植物中,是具有抗氧化和免疫調(diào)節(jié)活性的天然化合物之一,被認為是TRPC6的間接正調(diào)節(jié)劑。在大鼠腦IRI模型中,白藜蘆醇通過抑制鈣蛋白酶活性,可顯著減小腦梗死面積,發(fā)揮神經(jīng)保護作用[36-37]。Li等[38]發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可通過降低谷胱甘肽過氧化物酶4和鐵蛋白重鏈1的表達,增強轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1的表達,減輕氧化應激和鐵死亡,減輕心肌IRI。另有研究表明白藜蘆醇和槲皮素聯(lián)合治療可以減輕心臟組織損傷和減小梗死面積,發(fā)揮心臟保護作用[39]。此外白藜蘆醇對腹主動脈瘤破裂IRI模型誘導的肝、肺損傷發(fā)揮保護作用[40-41],并可通過多種途徑減輕視網(wǎng)膜、脊髓IRI[42-43]。盡管白藜蘆醇通常被認為是無毒的治療藥物,但高劑量白藜蘆醇可抑制CYP3A4活性,從而抑制藥物代謝清除,增加藥物的生物利用度和毒性,因而在臨床中應避免高劑量使用產(chǎn)生的不利影響[44]。

    3.3 哌嗪類衍生物

    Sawamura等[45]發(fā)現(xiàn)了一組基于哌嗪類化合物的TRPC3/6/7強效激動劑,在受體操作模式下發(fā)揮作用,對不同的通道亞型具有不同的選擇性。曲美他嗪(trimetazidine)是一種哌嗪類衍生物,作為抗心絞痛藥物已廣泛應用于臨床[46]。Chen等[47]發(fā)現(xiàn)曲美他嗪可通過靶向Gasdermin D(GSDMD)抑制焦亡,減輕心肌IRI。另有研究證明曲美他嗪具有抗氧化作用,通過隔離脂質(zhì)過氧化發(fā)生改善腎IRI[48]。沃替西?。╲ortioxetine)是治療抑郁癥的新藥,是小分子哌嗪類硫化物,Emam等[49]首次證實了沃替西汀是一種有效的神經(jīng)保護劑,可通過抑制氧化應激、細胞凋亡、炎癥反應和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激減輕腦IRI。阿魏酸哌嗪(piperazine ferulate)目前已用于各類伴有鏡下血尿和高凝狀態(tài)的腎小球疾病,以及冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、腦梗死、脈管炎等的輔助治療。Lei等[50]發(fā)現(xiàn)阿魏酸哌嗪可通過抑制NOD樣受體蛋白3(NOD-like receptor protein 3,NLRP3)炎癥小體活化和焦亡,減輕大鼠心肌IRI。然而哌嗪類衍生物作為大多數(shù)TRPC6激動劑,可與TRPC3和TRPC7發(fā)生交叉反應,限制了它們作為特異性TRPC6調(diào)節(jié)劑的使用[45]。

    此外幾種內(nèi)源性物質(zhì)如甘油二酯、溶血磷脂酰膽堿和花生四烯酸的代謝物20-羥-二十烷四烯酸已被證實可激活TRPC6,然而它們對IRI的作用及機制仍需進一步研究[35]。TRPC6在結(jié)構(gòu)上與TRPC3和TRPC7相似,因此大多數(shù)化合物不能選擇性地作用于這3種異構(gòu)體中的任何一種,這使得開發(fā)高選擇性和特異性TRPC6新型藥物變得困難。此外,一些TRPC6調(diào)節(jié)劑對其他細胞靶點具有交叉反應性,也限制了它們的應用[35]。

    4 小結(jié)與展望

    綜上所述,TRPC6在機體各個組織器官中均表達,在維持細胞正常生物學功能中發(fā)揮重要作用,以TRPC6為靶點的化合物可能具有作為預防和治療IRI的新型藥物的臨床潛力。然而TRPC6在人體組織中廣泛分布,應用TRPC6的激動劑和拮抗劑可能會帶來一些系統(tǒng)性的不良反應。因此,在研究開發(fā)以TRPC6為靶點的新型藥物之前,需要充分考慮上述因素。目前關(guān)于TRPC6在IRI中的研究取得了很大進展,然而有關(guān)TRPC6在IRI中的調(diào)節(jié)作用和確切機制仍有待進一步研究,以實現(xiàn)基礎(chǔ)研究向臨床研究轉(zhuǎn)化,為IRI的靶向治療提供新的思路。

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