蒿甲醚治療重癥瘧疾的Meta分析

單琳琳，尚曉鵬，宋世震，梅勇，盧星星，曾周，劉艷茹，萬力

（1.武漢科技大學醫(yī)學院公共衛(wèi)生學院，武漢 430065；2.浙江省疾病預防控制中心，杭州 310051）

蒿甲醚治療重癥瘧疾的Meta分析

單琳琳1，尚曉鵬2*，宋世震1，梅勇1，盧星星1，曾周1，劉艷茹1，萬力1

（1.武漢科技大學醫(yī)學院公共衛(wèi)生學院，武漢 430065；2.浙江省疾病預防控制中心，杭州 310051）

瘧疾是一種傳播快、易復發(fā)的傳染病，在全球108個國家或地區(qū)流行傳播，約10億人居住在瘧疾高風險地區(qū)，撒哈拉以南非洲是目前瘧疾感染最嚴重的地區(qū)。據(jù)WHO發(fā)布的2010年瘧疾報告[1]，2009年全球瘧疾發(fā)病2.25億例，死亡78.1萬例，重癥瘧疾是導致死亡的主要原因。及時確診并能給予恰當?shù)乃幬镏委熓欠乐沃匕Y瘧疾，降低病死率的關(guān)鍵。

目前治療重癥瘧疾常用藥氯喹和磺胺多辛－乙胺嘧啶在多數(shù)瘧疾流行地區(qū)已產(chǎn)生耐藥，青蒿素耐藥惡性瘧原蟲也已在柬埔寨和泰國邊境地帶發(fā)現(xiàn)[2]，蒿甲醚和青蒿琥酯作為治療重癥瘧疾的備選藥物將發(fā)揮重要作用。蒿甲醚為我國自行研制的青蒿素衍生物，它主要是干擾瘧原蟲的表膜－線粒體功能。青蒿素通過影響瘧原蟲紅內(nèi)期的超微結(jié)構(gòu)，使其膜系結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，瘧原蟲因損失大量胞漿和營養(yǎng)物質(zhì)而很快死亡。蒿甲醚的抗瘧活性比青蒿素高6倍，對紅內(nèi)期瘧原蟲有較強的殺滅作用，能迅速控制臨床發(fā)作與癥狀[3]。蒿甲醚不會造成血象及生化改變，副作用少，且可在任何水平下進行治療，被認為是治療中度和重度瘧疾的一種有潛力的藥物[4]，且目前尚無瘧原蟲對青蒿素衍生物有抗藥性的報道。

通過檢索發(fā)現(xiàn)迄今為止有2篇文獻系統(tǒng)評價了蒿甲醚治療重癥瘧疾的研究，且僅對蒿甲醚和奎寧的治療效果進行了比較[5?6]。本研究收集19篇相關(guān)文獻，對蒿甲醚治療重癥瘧疾的療效做全面評價，旨在探討蒿甲醚較其他抗瘧藥是否更能有效降低重癥瘧疾病例的病死率并改善其臨床癥狀，為完成2015年全球消除瘧疾死亡病例計劃提供用藥參考依據(jù)。

材料與方法

1 文獻納入標準

研究類型為2011年12月前用中文或英文發(fā)表的比較蒿甲醚與其他抗瘧藥物治療重癥瘧疾病例的隨機對照試驗（RCT）；研究對象為符合WHO重癥瘧疾診斷標準[7,8]的人群；文獻對樣本大小有明確的規(guī)定；資料有原始數(shù)據(jù)。

文獻質(zhì)量評價要素：隨機序列產(chǎn)生的方法，隨機化方案隱藏，盲法，隨訪完整性/失訪、退出情況。

結(jié)局指標：包括主要指標（病死率）和次要指標（寄生蟲清除時間、退熱時間、昏迷清醒時間等）。

2 文獻排除標準

參考Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 5.1 RCT的質(zhì)量評價標準[9～11]，對篩選的RCT進行方法學質(zhì)量評分，剔除質(zhì)量差、重復報告、報告信息少、數(shù)據(jù)描述不詳以及研究人群不符合入選標準的文獻。

3 檢索策略

以“重癥瘧疾”、“蒿甲醚”、“隨機”等為關(guān)鍵詞檢索中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）和中國萬方數(shù)據(jù)庫。以“severe malaria”、“artemether”和“trials”等為關(guān)鍵詞檢索MEDLINE?Elsevier SDOL?Springer LINK online Journals?Embase和EBSCO ASP。同時輔以文獻追溯檢索的方法，從相關(guān)論文的引文中查找相關(guān)文獻。

4 文獻質(zhì)量評價

4.1 文獻提取 根據(jù)已確定的檢索策略，對每篇RCT的題目和摘要進行審查和評價，確定符合入選標準的文獻。

4.2 偏倚風險評估 根據(jù)Cochrane協(xié)助網(wǎng)推薦的偏倚風險評估方法對納入RCT逐一進行評估。評估的方法學標準：1）隨機方法合適；2）隨機分配隱藏；3）對全體參與者實施盲法；4）對結(jié)果評估實施盲法；5）結(jié)果數(shù)據(jù)不完整；6）選擇性的結(jié)果報告；7）影響真實性的其他潛在危險。偏倚風險評估風險分為：1）低偏倚風險；2）高偏倚風險；3）不清楚。

5 資料提取和統(tǒng)計學分析

對納入文獻進行數(shù)據(jù)提取，采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)RevMan5.1.7軟件進行統(tǒng)計分析。二分類變量采用相對危險度（RR）作為療效分析的統(tǒng)計量，以95%CI表示。若P>0.10，表明多個同類研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并結(jié)果；當P<0.10時，說明研究間存在異質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析，謹慎解釋結(jié)果；對不能合并的數(shù)據(jù)，則進行描述性分析。潛在的發(fā)表偏倚采用倒漏斗圖形進行分析。

結(jié)果

1 納入文獻情況

通過閱讀摘要初始篩選相關(guān)文獻32篇。進一步閱讀全文，排除重復報道以及數(shù)據(jù)不全、質(zhì)量差的文獻，最終確定19篇文獻，共21個RCT試驗納入本研究。其中納入蒿甲醚與奎寧治療重癥瘧疾病死率比較的RCT14個，納入蒿甲醚與青蒿琥酯治療重癥瘧疾病死率比較的RCT4個，納入蒿甲醚與青蒿素栓劑、蒿甲醚與蒿甲醚加奎尼酸和蒿甲醚與氯喹治療重癥瘧疾病死率比較的RCT各1個（表1）。

2 納入RCT偏倚風險評估

根據(jù)Cochrane協(xié)助網(wǎng)推薦的偏倚風險評估方法對納入RCT分別評估，結(jié)果見圖1～4。其中按計算機產(chǎn)生的隨機數(shù)字或類似方法生成隨機序列的有7篇；有2篇采用了雙盲，其余均為開放性試驗；分配隱藏方案恰當?shù)挠?1篇。所有文獻中均描述了失訪／退出的人數(shù)及原因。對于納入蒿甲醚與青蒿素栓劑、蒿甲醚與蒿甲醚加奎尼酸和蒿甲醚與氯喹治療重癥瘧疾的病死率比較的RCT，由于數(shù)量少，僅做文字描述，未做偏倚風險圖。

根據(jù)Review Manager version 5.1.7分析軟件繪制的漏斗圖觀察蒿甲醚與奎寧和蒿甲醚與青蒿琥酯2個Meta分析中納入文獻的偏倚情況。結(jié)果顯示，漏斗圖呈倒置漏斗狀、數(shù)據(jù)分布集中而變窄分布在圖形的中上部，但是下部分布不對稱，提示納入文獻存在一定的發(fā)表偏倚（圖5?圖6），可能與陰性結(jié)果未發(fā)表有關(guān)。

3 療效評價

3.1 蒿甲醚與奎寧療效比較 共14篇文獻[12～25]，均描述了瘧疾病死率指標。經(jīng)統(tǒng)計學分析，14個研究間的異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學意義（χ2=14.65，df=13，P=0.33）。合并結(jié)果顯示，用肌注蒿甲醚比胃腸外（靜注和肌注）用奎寧治療重癥瘧疾的病死率低[RR=0.82，95%CI（0.67，0.99），P=0.04]（圖7）。

奎寧用藥包括靜注和肌注兩種方式，涉及到靜注用藥的有12個RCT共935例。其中有10個RCT研究比較了重癥瘧疾的瘧原蟲消除時間，因數(shù)據(jù)類型不同而無法合并。多數(shù)研究表明肌注蒿甲醚比靜注奎寧治療重癥瘧疾的瘧原蟲消除時間短，文獻[13，15，17，21]報道肌注蒿甲醚與靜注奎寧的瘧原蟲中位數(shù)消除時間差異有統(tǒng)計學意義（分別為28 h與40 h，P<0.01；39.5 h與48.0 h，P<0.05；32 h與40 h，P<0.05；54 h與78 h，P<0.05。文獻[14]報道肌注蒿甲醚與靜注奎寧瘧原蟲消除50%的平均時間為14.02h和22.02 h（P<0.05）。文獻[19，23]報道肌注蒿甲醚與靜注奎寧的瘧原蟲平均消除時間為32 h與56 h（P<0.05）和37.74 h與78.82 h（P<0.05）。而文獻[12,16,18]報道使用上述2種藥物后的瘧原蟲消除時間差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

有8個RCT比較了退熱時間，因數(shù)據(jù)不同無法合并。有3個研究指出肌注蒿甲醚比靜注奎寧治療重癥瘧疾的退熱時間短。文獻[16，19]報道肌注蒿甲醚和靜注奎寧的中位數(shù)退熱時間分別為32 h與48 h（P<0.05）和32 h與48 h（P<0.05）。文獻[23]報道肌注蒿甲醚與靜注奎寧的平均退熱時間為31.26 h與46.85 h（P<0.05）。文獻[12，15，17，18，21]報道這2種藥物治療重癥瘧疾的退熱時間差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

有5個RCT比較了患者昏迷清醒時間，因數(shù)據(jù)描述不同無法合并。其中文獻[13]報道肌注蒿甲醚比靜注奎寧治療重癥瘧疾的昏迷清醒時間短，中位數(shù)時間分別為8 h和14 h（P<0.05）。其余4個RCT均表明兩者之間差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

有2篇文獻的2個RCT比較了肌注蒿甲醚與肌注奎寧的療效，共納入1136例。這2個RCT均表明肌注蒿甲醚比肌注奎寧治療重癥瘧疾的瘧原蟲消除時間短。文獻[24]報道肌注蒿甲醚和肌注奎寧的瘧原蟲消除的中位數(shù)時間為72 h和90 h（P<0.05）；文獻[25]報道肌注蒿甲醚和肌注奎寧的瘧原蟲消除的中位數(shù)時間為48 h和60 h（P<0.05）。比較退熱時間，2個RCT有著不同的結(jié)果。其中文獻[24]報道肌注蒿甲醚和肌注奎寧的中位數(shù)退熱時間為127 h和90 h（P<0.05），文獻[25]報道兩者的退熱時間差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。比較昏迷清醒時間，2個RCT均表明肌注蒿甲醚比肌注奎寧治療重癥瘧疾的效果好。文獻[24，25]報道肌注蒿甲醚和肌注奎寧的昏迷清醒時間分別為66 h與48 h（P<0.05）和26 h與20 h（P<0.05）。

3.2 蒿甲醚與青蒿琥酯療效比較 共納入3篇文獻的4個RCT，病例618例，均比較病死率。結(jié)果表明4個研究間的異質(zhì)性無統(tǒng)計學意義（χ2=3.22，df=3，P=0.36）。合并結(jié)果顯示，肌注蒿甲醚與青蒿琥酯治療重癥瘧疾的病死率差異無統(tǒng)計學意義[RR=1.35，95%CI（0.83，2.19），P>0.05]（圖8）。

有2個RCT[26,27]比較了肌注蒿甲醚與肌注青蒿琥酯的瘧原蟲消除時間、退熱時間和昏迷清醒時間，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。有1個RCT[27]比較了肌注蒿甲醚和靜注青蒿琥酯后的上述指標差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。有1個RCT[28]比較了肌注蒿甲醚和青蒿琥酯栓劑差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

3.3 蒿甲醚與青蒿素栓劑療效比較 有1個RCT[27]納入，病死率分別為11.1%和17.6%，兩者間無統(tǒng)計學差異；兩者在瘧原蟲清除時間中位數(shù)，退熱時間中位數(shù)，昏迷清醒時間中位數(shù)的比較上均無統(tǒng)計學差異。

3.4 蒿甲醚與蒿甲醚加奎尼酸療效比較 納入1個RCT[29]，為肌注蒿甲醚和肌注蒿甲醚加靜注奎尼酸治療重癥瘧疾，病死率分別為4.92%和1.64%，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；7 d治愈率分別為87.2%和96.5%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；瘧原蟲清除時間分別為52 h和30 h，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；退熱時間分別為48 h和24 h，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

3.5 蒿甲醚與氯喹療效比較 納入1個RCT[30]，為肌注蒿甲醚和肌注氯喹治療重癥瘧疾，病死率分別為9.5%和27.3%，瘧原蟲清除時間中位數(shù)分別為48 h和54 h，退熱時間中位數(shù)分別為30h和30h，昏迷清醒時間分別為16 h和18 h，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

討論

對病死率?瘧原蟲消除時間?退熱時間以及昏迷清醒時間Meta分析，表明蒿甲醚治療重癥瘧疾的效果優(yōu)于腸外使用奎寧，這與多數(shù)單個RCT試驗的結(jié)果一致。在描述神經(jīng)學后遺癥方面，兩者間差異無統(tǒng)計學意義。文獻[31]研究表明肌注蒿甲醚治療重癥瘧疾并不產(chǎn)生相關(guān)的神經(jīng)毒性作用，治療劑量的蒿甲醚不會損傷人類神經(jīng)系統(tǒng)。比較不良反應(yīng)發(fā)生情況，奎寧組不良反應(yīng)發(fā)生率較蒿甲醚組高，主要包括惡心?嘔吐和厭食等胃腸道反應(yīng)，頭痛?耳鳴?眩暈以及低血糖癥?循環(huán)衰竭等。文獻[16]報道奎寧治療重癥瘧疾經(jīng)常出現(xiàn)低血糖癥，而低血糖癥是威脅生命的潛在因素，尤其在遠離醫(yī)療機構(gòu)的地區(qū)，由于不容易發(fā)現(xiàn)和治療，常會導致患者死亡。綜合考慮以上因素，肌注蒿甲醚治療重癥瘧疾相對于奎寧療效更好。

對于重癥瘧疾病例來說，由于病情嚴重，常伴有嘔吐?昏迷等癥狀，限制了口服藥物的使用，使得注射給藥成為主要的治療方式。蒿甲醚與青蒿琥酯均為青蒿素類衍生物，治療重癥瘧各有所長，納入的RCT研究表明兩者的療效均較好，且病人均表現(xiàn)出較好的耐受性。因此可根據(jù)當?shù)貙嶋H條件選擇使用。蒿甲醚與氯喹的療效相近因只納入單個RCT，尚不具說服力，建議做進一步研究。

目前世衛(wèi)組織正在組織開展一項努力控制瘧疾耐藥性的行動，呼吁停止青蒿素單一用藥，使用復方制劑將減緩瘧疾對青蒿素類藥物耐藥性的產(chǎn)生[2]。如蒿甲醚與苯芴醇?萘酚喹?甲氟喹?奎尼酸配伍使用，能延緩耐藥性的產(chǎn)生，效果也比單一用藥的效果要好。文獻[29]的研究證明蒿甲醚與奎尼酸的合用比單一使用蒿甲醚療效要好。

本研究的局限性在于未用GRADE系統(tǒng)對整體RCT的質(zhì)量進行評估，漏斗圖未進行統(tǒng)計學檢驗，可能存在一定的發(fā)表偏倚。

綜上所述，治療重癥瘧疾，尤其是耐氯喹和奎寧重癥瘧疾，可首選注射蒿甲醚。為取得更好的療效以及防止產(chǎn)生耐藥性，蒿甲醚與其他藥物配伍使用必將成為臨床用藥最佳選擇。

摘編自《中國病原生物學雜志》2013年第7期：611～616頁，圖、表、參考文獻已省略。