貝伐單抗聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期結(jié)直腸癌的臨床療效觀察

韓志軍

（唐山市豐潤區(qū)人民醫(yī)院 河北唐山 064000）

結(jié)直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一。近年來結(jié)直腸癌的發(fā)病率在我國呈上升趨勢尤其是晚期結(jié)直腸癌仍占較大比例［1］。目前結(jié)直腸癌的治療主要是以手術(shù)為主結(jié)合放化療的綜合治療，然而晚期患者多失去了根治性手術(shù)切除腫瘤的機(jī)會(huì)，化療本身的不良反應(yīng)較大，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。隨著對腫瘤細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路研究的不斷深入，針對細(xì)胞受體、血管生成等作用的分子靶向治療為晚期結(jié)直腸癌患者帶來新的希望，在化療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合靶向藥物可以進(jìn)一步延長患者的生存期［2］。貝伐單抗是一個(gè)重組單克隆抗體，可與血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）結(jié)合，阻礙VEGF與其受體在內(nèi)皮細(xì)胞表面相互作用，從而抑制新生血管的形成，減少腫瘤的血供而抑制腫瘤的生長［3～5］。本研究收集整理我院貝伐單抗聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期結(jié)直腸癌患者的臨床資料，以評(píng)價(jià)其療效及其安全性?，F(xiàn)將治療結(jié)果總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2007年7月至2011年7月我院確診的晚期結(jié)直腸癌患者87例，按治療方案不同分為實(shí)驗(yàn)組（42例）和對照組（45例）。其中男46例，女41例；年齡26～81歲，中位年齡58歲；結(jié)腸腺癌35例，直腸腺癌52例。入組標(biāo)準(zhǔn)：病理學(xué)確診的晚期結(jié)直腸癌；患者一般情況較好；腎功能、血常規(guī)及骨髓造血功能可；預(yù)計(jì)生存期＞5個(gè)月，ECOG評(píng)分0～2分；簽署知情同意書。實(shí)驗(yàn)組與對照組的性別構(gòu)成比、年齡分布、病程等指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 研究對象的一般情況比較

1.2 治療方法 實(shí)驗(yàn)組：貝伐單抗（5mg／kg，靜脈輸注 每2周1次）＋FOLFOX4方案（奧沙利鉑85 mg／m2，靜脈滴入，每日1次；亞葉酸鈣 200mg／m2，靜脈滴注，每日1～2次；氟尿嘧啶400mg／m2，靜脈滴入，每日1～2次，600mg／m2持續(xù)靜脈滴注22h，每2周重復(fù)1次）。對照組：FOLFOX4方案（與實(shí)驗(yàn)組相同）。

1.3 療效與生存評(píng)估 ①近期療效評(píng)價(jià)：根據(jù)疾病控制情況的等級(jí)進(jìn)行分組計(jì)數(shù)，完全緩解 （CR），部分緩解（PR），疾病穩(wěn)定 （SD）和疾病進(jìn)展 （PD）。有效例數(shù)（RR）計(jì)數(shù)為CR＋PR，疾病控制例數(shù)（DCR）計(jì)數(shù)為：CR＋PR＋SD。②遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)：無進(jìn)展生存期 （PFS）為由入組開始到疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間，總生存期 （OS）為從入組開始到死亡或末次隨訪的時(shí)間。兩治療組每4周為一個(gè)周期，每個(gè)周期結(jié)束后行CT／MRI對腫瘤病灶評(píng)價(jià)療效并復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能及心電圖。③不良反應(yīng)：每完成1周期化療后進(jìn)行不良反應(yīng)評(píng)價(jià)。按照美國國立癌癥研究所 （NCI-CTC 3.0）毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)對不良反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)，分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)。

1.4 隨訪 所有病例均采用電話隨訪，每2個(gè)月隨訪1次，隨訪日期截至2013年7月1日，實(shí)驗(yàn)組失訪2例，對照組失訪1例。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料進(jìn)行t檢驗(yàn)分析，計(jì)數(shù)資料中有序數(shù)據(jù)如兩組近期療效（CR、PR、SD、PD）的分布差異進(jìn)行Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，無序數(shù)據(jù)如疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展 （PD）進(jìn)行卡方檢驗(yàn)分析。遠(yuǎn)期療效采用生存分析的Kaplan-Meier法估計(jì)生存率，并采用log-rank法對兩組生存率差別進(jìn)行比較。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效評(píng)價(jià) 實(shí)驗(yàn)組：CR 2例，PR 15例，SD 13例，PD 12例，有效率（RR）為40.5%，疾病控制率為71.4%；對照組：CR 0例，PR 7例，SD 12例，PD 25例，有效率（RR）為17.8%，疾病控制率為44.4.%，實(shí)驗(yàn)組的近期療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），DCR實(shí)驗(yàn)組為71.4%，對照組為44.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.2 遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià) 實(shí)驗(yàn)組中位總生存期和中位無進(jìn)展生存期分別為15.6個(gè)月和8.9個(gè)月，明顯優(yōu)于對照組的10.6個(gè)月和5.8個(gè)月，經(jīng)生存分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 不良反應(yīng) 治療期間兩組患者的主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為腹瀉和惡心嘔吐，多為I～Ⅱ級(jí)，與對照組相比，實(shí)驗(yàn)組增加的不良反應(yīng)主要是出血、高血壓、蛋白尿和心臟毒性等，但這些不良反應(yīng)均可控制，實(shí)驗(yàn)組出現(xiàn)不良反應(yīng)10例，占23.81%，對照組為13例，占28.89%，經(jīng)檢驗(yàn)χ2＝0.288，P＝0.591，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討 論

腫瘤區(qū)域的血管與惡性腫瘤的生長轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）可與血管內(nèi)皮細(xì)胞特異結(jié)合，直接促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，從而促進(jìn)腫瘤新生血管的形成。大多數(shù)結(jié)直腸癌組織中VEGF呈高表達(dá)狀態(tài)，而在正常的腸黏膜呈低表達(dá)或不表達(dá)［6］?？筕EGF單克隆抗體通過阻斷VEGF與其受體結(jié)合，抑制腫瘤血管新生，同時(shí)阻止腫瘤細(xì)胞進(jìn)入脈管系統(tǒng)，達(dá)到治療結(jié)直腸癌的目的［7］。

貝伐單抗是一種重組人源化，人鼠嵌合抗VEGF的單克隆抗體。主要作用機(jī)制是以VEGF為靶點(diǎn)，與腫瘤細(xì)胞的內(nèi)源性的VEGF結(jié)合并防止其與內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體Flt-1和KDR結(jié)合，抑制內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂，減少腫瘤新生血管的形成。與其他靶向VEGF途徑比較，它對VEGF的直接抑制具有更高的精確性，因此可避免產(chǎn)生不必要的VEGF介導(dǎo)的抑制效應(yīng)。貝伐單抗在與化療藥物聯(lián)合使用時(shí)，還可以使血管的通透性增加，促進(jìn)藥物向腫瘤內(nèi)滲透，達(dá)到增敏的效果。因此，貝伐單抗聯(lián)合化療可顯著提高腫瘤患者的療效和生存期，起到協(xié)同作用［8］。

2006年，ASCO會(huì)議報(bào)道的TREE臨床試驗(yàn)［9］結(jié)果確立了貝伐單抗在晚期結(jié)直腸癌一線治療中的地位。試驗(yàn)結(jié)果顯示貝伐單抗分別聯(lián)合FOLFOX方案、b-FOL方案和CapeOx方案，與單用化療相比，提高了ORR，延長了中位PFS和OS。Galfrascoli［10］等對貝伐單抗聯(lián)合化療及單純化療的療效進(jìn)行了系統(tǒng)分析和評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合化療明顯提高了晚期結(jié)直腸癌患者的總生存期（OS）及無進(jìn)展生存期（PFS）。

本研究結(jié)果顯示：實(shí)驗(yàn)組貝伐單抗聯(lián)合FOLFOX4方案治療組的有效率和疾病控制率分別為40.5%和71.4%，對照組單用FOLFOX4方案有效率和疾病控制率分別為17.8%和44.4%，實(shí)驗(yàn)組近期療效評(píng)價(jià)明顯優(yōu)于對照組，與Giantonio［11］等研究中的結(jié)果基本一致。另外，本研究中實(shí)驗(yàn)組的中位總生存期和無進(jìn)展生存期明顯高于對照組，證實(shí)了貝伐單抗聯(lián)合FOLFOX4方案可以明顯提高晚期結(jié)直腸癌患者的遠(yuǎn)期療效。

雖然貝伐單抗聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期結(jié)直腸癌療效較好，但因其抑制血管生成而帶來的相關(guān)不良反應(yīng)，如高血壓、出血、蛋白尿和心臟毒性等，也應(yīng)得到足夠的重視。本研究中實(shí)驗(yàn)組和對照組不良反應(yīng)主要為腹瀉和惡心嘔吐，大多數(shù)為I～Ⅱ級(jí)，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但貝伐單抗組增加了出血、高血壓和心臟毒性等不良反應(yīng)，經(jīng)積極對癥治療后均得到緩解，大多數(shù)患者對不良反應(yīng)耐受性較好［12］。

綜上所述，貝伐單抗聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期結(jié)直腸癌有較好的近期療效和遠(yuǎn)期療效，耐受性良好。但由于本實(shí)驗(yàn)研究病例有限，更多的結(jié)果需要進(jìn)一步證實(shí)。對于貝伐單抗如何與化療方案更好的聯(lián)合，如何與外科手術(shù)聯(lián)合，是否有更多、更準(zhǔn)確的分子標(biāo)志物預(yù)測療效將是今后臨床研究的熱點(diǎn)。

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