尿酸性腎結(jié)石發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

許金梅 唐瑩瑩 郭 敏 李 明 趙青松 陳 娟 成志鋒

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院內(nèi)分泌科，黑龍江哈爾濱 150001

近年來腎結(jié)石發(fā)病率明顯升高，其中尿酸性腎結(jié)石占有很大比例，僅次于鈣鹽結(jié)石。在中國尿酸性腎結(jié)石發(fā)病率占腎結(jié)石發(fā)病率的8%～10%。約20%的原發(fā)性痛風(fēng)患者合并尿酸性腎結(jié)石，而繼發(fā)性痛風(fēng)可達(dá)40%[1]；在美國尿酸性腎結(jié)石約占全部腎結(jié)石的10%，并且存在地域與種族差異[2]；日本尿酸性腎結(jié)石所占比例約為16%[3]；德國尿酸性腎結(jié)石所占比例約為25%[4]；中東部國家的尿酸性腎結(jié)石占比要高得多，例如以色列的比例約為40%[2]。雖然尿酸性腎結(jié)石的發(fā)病率存在全球差異性，但是其發(fā)病率均處于逐年升高的階段，給患者帶來的危害很大。因此對(duì)于尿酸性腎結(jié)石的研究是十分必要的。目前為止尿酸性腎結(jié)石的發(fā)病機(jī)制尚未完全揭示。致使尿酸性腎結(jié)石形成的病理生理學(xué)機(jī)制有許多，可能包括先天性、獲得性及特發(fā)性[5]。高尿酸尿癥、低尿量、持續(xù)低尿液pH值是已明確的造成尿酸性腎結(jié)石的危險(xiǎn)因素[6]。幾乎所有尿酸性腎結(jié)石的患者都有持續(xù)性酸性尿，有一部分患者有高尿酸尿癥[7]。近期出現(xiàn)了大量關(guān)于尿酸性腎結(jié)石與ZNF365基因以及代謝綜合征等相關(guān)性的研究，這使尿酸性腎結(jié)石的發(fā)病機(jī)制被進(jìn)一步了解，為今后的研究提供了重要的思路。

1 高尿酸尿癥

高尿酸尿癥定義為尿液的尿酸排泄超過700 mg/d[8]。眾所周知尿酸是嘌呤代謝的終產(chǎn)物，主要由腎臟近端小管分泌[9]。尿酸是爬行動(dòng)物和鳥類排泄多余氮的一種形式，對(duì)于低等哺乳動(dòng)物來說尿酸僅是尿液代謝的一種終產(chǎn)物，并且由尿素酶轉(zhuǎn)化成尿囊素后排出體外。雖然在進(jìn)化過程中高等靈長(zhǎng)類動(dòng)物，包括人類，由于缺失了這種酶，而導(dǎo)致相對(duì)尿酸水平升高，但這一變化有利于其生存與進(jìn)化。與此同時(shí)，這種情況同時(shí)也成為了痛風(fēng)以及尿酸性腎結(jié)石等疾病的最初階段[10]。各種遺傳因素與環(huán)境因素的改變均會(huì)增加尿液尿酸的排泄。尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體URAT1變異會(huì)導(dǎo)致腎性少尿，而腎性少尿與低血漿尿酸水平及尿酸鹽清除增加有關(guān)[8，11]。先天性代謝綜合征與尿酸的過度產(chǎn)生，繼發(fā)性高尿酸血癥以及高尿酸尿癥均相關(guān)。高尿酸尿癥也發(fā)生于一些罕見的遺傳性酶代謝異常性疾病，例如Lesch-Nyhan綜合征、糖原累積病等[12]。飲食不均衡（高嘌呤飲食）和一些藥物（如洛沙坦、丙磺舒和高劑量的水楊酸鹽等）的使用會(huì)導(dǎo)致尿酸過度排泄，從而阻礙了腎小管對(duì)于尿酸的重吸收并且增加了嘌呤的分解[13-14]。事實(shí)上，如果尿酸沒有達(dá)到一定水平并且在機(jī)體沒有出現(xiàn)低尿液pH值時(shí)，高尿酸尿癥也不足以導(dǎo)致尿酸性腎結(jié)石的產(chǎn)生。

2 低尿量

低尿量（尿量＜2000 mL/d）增加了尿液中構(gòu)成腎結(jié)石的成分的飽和度，從而導(dǎo)致導(dǎo)致腎結(jié)石的形成，其中包括尿酸性腎結(jié)石[15]。由于尿酸的溶解度是有限的，高濃度尿酸鹽可以導(dǎo)致尿酸鹽沉積。任何形式的尿量減低，例如大量出汗、慢性腹瀉等都可能會(huì)導(dǎo)致尿酸性腎結(jié)石的形成[11，16]。

3 持續(xù)低尿液pH值

過度酸性尿是尿酸性腎結(jié)石形成的最重要的機(jī)制。酸性環(huán)境促使更多的尿酸鹽變成相對(duì)不溶解的尿酸，從而導(dǎo)致尿酸沉積。24 h尿液pH值＜5.5是尿酸性腎結(jié)石形成的最主要的原因，尿酸性腎結(jié)石患者尿液的尿酸排泄可以在正常的范圍內(nèi)[17-18]。當(dāng)尿液pH值＜5.5時(shí)，尿酸?尿酸鹽+H+（尿酸pKa=5.5）這一平衡將向左移動(dòng)，增加尿酸濃度，減少尿酸鹽，而尿酸是相對(duì)不溶解的，所以這一變化會(huì)導(dǎo)致更多的尿酸沉積。

研究表明導(dǎo)致酸性尿的條件包括堿流失（例如慢性腹瀉），尿酸生成增加或者內(nèi)源性生成的以及通過腸道攝入的酸性飲食[19]。腹瀉會(huì)導(dǎo)致碳酸氫鹽的流失，從而致使尿液酸化，同時(shí)腹瀉還會(huì)通過減少尿容量及增加尿飽和度進(jìn)一步導(dǎo)致結(jié)石的形成[20]。同樣的，劇烈運(yùn)動(dòng)會(huì)產(chǎn)生的大量乳酸，并且排汗也會(huì)導(dǎo)致尿液pH值的降低[21]。含有大量動(dòng)物蛋白的飲食會(huì)增加人體酸負(fù)荷，從而導(dǎo)致尿液酸度增加而引發(fā)高尿酸尿癥[19]。與此同時(shí)，酸性尿也與原發(fā)性痛風(fēng)相關(guān)。1976年，Yu等[22]發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)患者中無論有無腎結(jié)石，其92%以上尿液pH值均低于5.6。關(guān)于痛風(fēng)患者的研究發(fā)現(xiàn)合并結(jié)石患者的尿液pH值的平均值為5.4，未合并結(jié)石患者的尿液pH值的平均值為5.6[23]。然而還有許多尿酸性腎結(jié)石患者不屬于這些類別，因此被稱為特發(fā)性尿酸性腎結(jié)石（IUAN），之前被稱為“痛風(fēng)體質(zhì)”。

4 ZNF365基因?qū)τ谀蛩嵝阅I結(jié)石的影響

2001年，Ombra等[24]首次在撒丁島人群中發(fā)現(xiàn)ZNF365基因與尿酸性腎結(jié)石的發(fā)病相關(guān)。而之前人們普遍認(rèn)為尿酸性腎結(jié)石的形成是受飲食與環(huán)境因素共同影響的，自此之后關(guān)于尿酸性腎結(jié)石與遺傳因素相關(guān)聯(lián)的研究陸續(xù)增多。2003年，Gianfrancesco等[25]再次在塔拉納人群中證明了ZNF365基因與尿酸性腎結(jié)石的關(guān)系。2004年，Maalouf等[14]在美國人群中驗(yàn)證了ZNF365基因與尿酸性腎結(jié)石之間的關(guān)系。2005年，F(xiàn)ernando-Gianfrancesco[26]研究人類基因組序列時(shí)也發(fā)現(xiàn)位于10q21-q22染色體的一個(gè)位點(diǎn)突變與尿酸性腎結(jié)石的形成密切相關(guān)，即ZNF365基因的位點(diǎn)突變。時(shí)至今日，國內(nèi)外專家陸續(xù)驗(yàn)證了尿酸性腎結(jié)石與遺傳因素密切相關(guān)。

據(jù)文獻(xiàn)描述ZNF365基因位于10q21-q22，與尿酸性腎結(jié)石相關(guān)[27-28]。ZNF365基因，分為15個(gè)外顯子，跨度為300 kb，編碼至少 4 種蛋白質(zhì)（407、333、462 和 216 氨基酸），其中1種蛋白質(zhì)與尿酸性腎結(jié)石形成有關(guān)。單核苷酸Ala62Thr突變使第12外顯子錯(cuò)譯，與尿酸性腎結(jié)石的形成相關(guān)，同時(shí)Ala62Thr修飾蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)與尿酸性腎結(jié)石的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。然而ZNF365基因編碼的蛋白質(zhì)是否影響尿液pH值以及尿酸的生理功能仍不清楚。但是這為今后對(duì)于尿酸性腎結(jié)石發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步研究奠定了基礎(chǔ)。

5 代謝綜合征對(duì)于尿酸性腎結(jié)石的影響

2011年，Maalouf[27]研究發(fā)現(xiàn)代謝綜合征與尿酸性腎結(jié)石的形成密切相關(guān)。2013年，Mosli等[29]研究表明尿酸性腎結(jié)石與肥胖，2型糖尿病及代謝綜合征存在必然的聯(lián)系。據(jù)統(tǒng)計(jì)2型糖尿病患者合并尿酸性腎結(jié)石的比例要遠(yuǎn)高于其他人群[30]，而肥胖人群也具有較高的尿酸性腎結(jié)石發(fā)病率[31]。研究表明高BMI與2型糖尿病是尿酸性腎結(jié)石的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[31]，而肥胖、胰島素抵抗、高血壓以及高脂血癥統(tǒng)稱為代謝綜合征[32]。2013年，Kim等[33]研究發(fā)現(xiàn)尿酸性腎結(jié)石與高血壓密切相關(guān)。近期研究表明很大比例的尿酸性腎結(jié)石患者都合并不同程度的代謝綜合征。

研究表明代謝綜合征的患者與非代謝綜合征的患者相比，無論在是否控制飲食及酸攝入量的情況下都存在低尿液pH值[34]。代謝綜合征與嚴(yán)重的尿酸性腎結(jié)石相關(guān)聯(lián)，并且降低尿酸的排泄[35]。2型糖尿病患者因胰島素抵抗會(huì)導(dǎo)致尿液酸化從而降低尿液pH值，因此促進(jìn)尿酸性腎結(jié)石的形成。肥胖也會(huì)降低尿液pH值并且增加鈣鹽、草酸鹽以及尿酸的排泄，從而導(dǎo)致尿酸性腎結(jié)石的形成[36-37]。目前認(rèn)為胰島素抵抗及肥胖導(dǎo)致過度酸性尿的機(jī)制有兩種，即增加尿酸凈分泌量以及通過減少尿液中氨的分泌從而破壞尿液緩沖系統(tǒng)。最新的觀點(diǎn)認(rèn)為這些變化與腎臟胰島素表達(dá)改變相關(guān)聯(lián)[38]。

綜上所述，由于尿酸性腎結(jié)石的發(fā)病率逐年升高，并且給患者帶來極大的痛苦，因此應(yīng)重視這一疾病。大量研究新近發(fā)現(xiàn)ZNF365基因與尿酸性腎結(jié)石的形成密切相關(guān)。代謝綜合征在尿酸性腎結(jié)石形成過程中也起了重要的作用。這為進(jìn)一步的防治工作提供了重要線索。目前主要治療尿酸性腎結(jié)石的手段包括堿化尿液，黃嘌呤氧化酶抑制劑，低嘌呤飲食，大量飲水以及手術(shù)治療[39-40]。更深層次的研究仍需進(jìn)行以便進(jìn)一步完善尿酸性腎結(jié)石的防治工作，并且可以做到預(yù)防為主，治療為輔。尿酸性腎結(jié)石最初被認(rèn)為是一種由于過度酸性尿?qū)е碌哪蛩嵩谀蚵烦练e的疾病。通過過去幾十年的研究，從尿酸性腎結(jié)石的流行病學(xué)、病理生理學(xué)、診斷及治療等多個(gè)方面對(duì)其進(jìn)行了闡述，發(fā)現(xiàn)尿酸性腎結(jié)石不單純是一種獨(dú)立的尿酸代謝異常性疾病，而是一種與遺傳因素及代謝因素均相關(guān)的復(fù)雜疾病。目前仍有許多相關(guān)機(jī)制尚未揭示，因此對(duì)于尿酸性腎結(jié)石的研究仍是十分必要的，以達(dá)到更好的理解、預(yù)防及治療尿酸性腎結(jié)石。

[1]Deng YL，Ye ZQ，Li CY.Update on the calcium oxalate nephrolithiasis:the problems and the direction [J].Zhonghua Wai Ke Za Zhi，2009，47（4）：241-243.

[2]Cameron MA，Sakhaee K.Uric acid nephrolithiasis[J].The Urologic clinics of North America，2007，34（3）：335-346.

[3]Hossain RZ，Ogawa Y，Hokama S，et al.Urolithiasis in Okinawa，Japan：a relatively high prevalence of uric acid stones [J].International journal of urology：Official Journal of the Japanese Urological Association，2003，10（8）：411-415.

[4]Hesse A，Schneider HJ，Berg W，et al.Uric acid dihydrate as urinary calculus component[J].Investigative Urology，1975，12（5）：405-409.

[5]Sakhaee K.Recent advances in the pathophysiology of nephrolithiasis[J].Kidney Int，2009，75（6）：585-595.

[6]Dardamanis M.Pathomechanisms of nephrolithiasis[J].Hippokratia，2013，17（2）：100-107.

[7]Fu W，Li Q，Yao J，Zheng J，et al.Protein expression of urate transporters in renal tissue of patients with uric acid nephrolithiasis[J].Cell Biochemistry and Biophysics，2014，70（1）：446-454.

[8]Pak CY，Skurla C，Harvey J.Graphic display of urinary risk factors for renal stone formation [J].The Journal of Urology，1985，134（5）：867-870.

[9]Fathallah-Shaykh SA，Cramer MT.Uric acid and the kidney[J].Pediatric Nephrology（Berlin，Germany），2014，29（6）：999-1008.

[10]Moe OW.Uric acid nephrolithiasis：proton titration of an essential molecule?[J].Current Opinion in Nephrology and Hypertension，2006，15（4）：366-373.

[11]Ichida K，Hosoyamada M，Hisatome I， et al.Clinical and molecular analysis of patients with renal hypouricemia in Japan-influence of URAT1 gene on urinary urate excretion[J].Journal of the American Society of Nephrology，2004，15（1）：164-173.

[12]Moe OW，Abate N，Sakhaee K.Pathophysiology of uric acid nephrolithiasis[J].Endocrinology and Metabolism Clinic of North America，2002，31（4）：895-914.

[13]Fellstrom B，Danielson BG，Karlstrom B，et al.The influence of a high dietary intake of purine-rich animal protein on urinary urate excretion and supersaturation in renal stone disease[J].Clinical Science，1983，64（4）：399-405.

[14]Maalouf NM，Cameron MA，Moe OW，et al.Novel insights into the pathogenesis of uric acid nephrolithiasis [J].Current Opinion in Nephrology and Hypertension，2004，13（2）：181-189.

[15]Curhan GC，Taylor EN.24-h uric acid excretion and the risk of kidney stones[J].Kidney International，2008，73（4）：489-496.

[16]McLeod RS，Churchill DN.Urolithiasis complicating inflammatory bowel disease[J].The Journal of Urology，1992，148（3 Pt 2）：974-978.

[17]Sakhaee K，Adams-Huet B，Moe OW，et al.Pathophysiologic basis for normouricosuric uric acid nephrolithiasis[J].Kidney International，2002，62（3）：971-979.

[18]Pak CY，Sakhaee K，Peterson RD，et al.Biochemical profile of idiopathic uric acid nephrolithiasis [J].Kidney International，2001，60（2）：757-761.

[19]Reddy ST，Wang CY，Sakhaee K，et al.Effect of low-carbohydrate high-protein diets on acid-base balance，stone-forming propensity，and calcium metabolism [J].American Journal of Kidney Diseases，2002，40（2）：265-274.

[20]Grossman MS，Nugent FW.Urolithiasis as a complication of chronic diarrheal disease [J].The American Journal of Digestive Diseases，1967，12（5）：491-498.

[21]Sakhaee K，Nigam S，Snell P，et al.A ssessment of the pathogenetic role of physical exercise in renal stone formation [J].The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism，1987，65（5）：974-979.

[22]Yu T，Gutman AB.Uric acid nephrolithiasis in gout.Predisposing factors[J].Annals of Internal Medicine，1967，67（6）：1133-1148.

[23]Alvarez-Nemegyei J，Medina-Escobedo M，Villanueva-Jorge S，et al.Prevalence and risk factors for urolithiasis in primary gout：is a reappraisal needed? [J].The Journal of Rheumatology，2005，32（11）：2189-2191.

[24]Ombra MN，F(xiàn)orabosco P，Casula S，et al.Identification of a new candidate locus for uric acid nephrolithiasis [J].American Journal of Human Genetics，2001，68（5）：1119-1129.

[25]Gianfrancesco F，Esposito T，Ombra MN，et al.Identification of a novel gene and a common variant associated with uric acid nephrolithiasis in a Sardinian genetic isolate [J].American Journal of Human Genetics，2003，72（6）：1479-1491.

[26]Fernando-Gianfrancesco TE.Genes，human diseases and genome evolution in the post-genomic era：insights from uric acid nephrolithiasis[J].Current Genomics，2005，（6）：207-214.

[27]Maalouf NM.Metabolic syndrome and the genesis of uric acid stones[J].Journal of Renal Nutrition：the Official Journal of the Council on Renal Nutrition of the National Kidney Foundation，2011，21 （1）：128-131.

[28]Ombra MN，Casula S，Biino G，et al.Urinary glycosaminoglycans as risk factors for uric acid nephrolithiasis：case control study in a Sardinian genetic isolate[J].Urology，2003，62（3）：416-420.

[29]Mosli HA，Mosli HH，Kamal WK.Kidney stone composition in overweight and obese patients：a preliminary report[J].Research andReports in Urology，2013，5：11-15.

[30]Lieske JC，de la Vega LS，Gettman MT，et al.Diabetes mellitus and the risk of urinary tract stones：a population-based case-control study[J].American Journal of Kidney Diseases：the Official Journal of the National Kidney Foundation，2006，48（6）：897-904.

[31]Daudon M，Traxer O，Conort P，et al.Type 2 diabetes increases the risk for uric acid stones [J].Journal of the American Society of Nephrology：JASN，2006，17（7）：2026-2033.

[32]Abate N，Chandalia M，Cabo-Chan AV Jr，et al.The metabolic syndrome and uric acid nephrolithiasis：novel features of renal manifestation of insulin resistance[J].Kidney International，2004，65（2）：386-392.

[33]Kim YJ，Kim CH，Sung EJ，et al.Association of nephrolithiasis with metabolic syndrome and its components [J].Metabolism：Clinical and Experimental，2013，62（6）：808-813.

[34]Maalouf NM，Cameron MA，Moe OW，et al.Low urine pH： a novel feature of the metabolic syndrome[J].Clinical Journal of the American Society of Nephrology：CJASN，2007，2（5）：883-888.

[35]Kohjimoto Y，Sasaki Y，Iguchi M，et al.Association of metabolic syndrome traits and severity of kidney stones：results from a nationwide survey on urolithiasis in Japan[J].American Journal of Kidney Diseases：the Official Journal of the National Kidney Foundation，2013，61（6）：923-929.

[36]AydogduO.Urinarystonediseaseandobesity：differentpathologiessharing common biochemical mechanisms[J].World Journal of Nephrology，2012，1（1）：12-15.

[37]Strohmaier WL，Wrobel BM，Schubert G.Overweight，insulin resistance and blood pressure （parameters of the metabolic syndrome）in uric acid urolithiasis[J].Urological Research，2012，40（2）：171-175.

[38]SakhaeeK，MaaloufNM.Metabolicsyndromeanduricacidnephrolithiasis[J].Seminars in Nephrology，2008，28（2）：174-180.

[39]Brardi S，Imperiali P，Cevenini G，et al.Effects of the association of potassium citrate and agropyrum repens in renal stone treatment：results of a prospective randomized comparison with potassium citrate[J].Archivio Italiano di|Urologia，Andrologia：Organo Ufficiale Societa Italiana di Ecografia Urologica e Nefrologica/Associazione Ricerche in Urologia，2012，84（2）：61-67.

[40]Beara-Lasic L，Pillinger MH，Goldfarb DS.Advances in the management of gout：critical appraisal of febuxostat in the control of hyperuricemia [J].International Journal of Nephrology and Renovascular Disease，2010，3：1-10.