重癥急性胰腺炎相關(guān)腎損傷的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展

羅剛 楊旭830000新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院普外科

重癥急性胰腺炎相關(guān)腎損傷的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展

羅剛 楊旭
830000新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院普外科

重癥急性胰腺炎(SAP)是由多種原因引起的胰酶激活和胰腺組織的自身消化為主要特征的伴或不伴其他器官功能改變的急腹癥。其中，急性腎衰竭(Acute renal failure，ARF)是導(dǎo)致SAP患者死亡的重要原因之一。由于該病的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，治療方法有待進(jìn)一步探索。本文就近年來SAP相關(guān)腎功能損害的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

重癥急性胰腺炎；腎損傷；治療

重癥急性胰腺炎(SAP)是臨床常見的急腹癥之一，可發(fā)生于任何年齡，其常并發(fā)全身炎性反應(yīng)綜合征(SIRS)及多器官功能障礙綜合征(MODS)，病情兇險(xiǎn)，病死率高。其中腎功能損害的發(fā)生率僅次于肺功能損害，有文獻(xiàn)報(bào)道SAP合并急性腎損傷患者死亡率呈10倍增加(7%～74.7%)[1]。急性腎衰竭(ARF)是SAP的獨(dú)立死亡因素。認(rèn)識(shí)SAP相關(guān)腎損傷的發(fā)病機(jī)制，特別是臨床工作中早期及時(shí)地干預(yù)對(duì)降低SAP死亡率有重要意義。

SAP相關(guān)腎損傷發(fā)病機(jī)制

腎臟血流動(dòng)力學(xué)異常及微循環(huán)障礙：一般認(rèn)為SAP相關(guān)性腎損傷的發(fā)生與腎臟有效循環(huán)血量不足、腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變及微循環(huán)障礙有關(guān)，其中腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活，使腎內(nèi)血管強(qiáng)烈收縮影響腎臟血流動(dòng)力學(xué)。同時(shí)，胰酶的激活引起大量炎性介質(zhì)、氧自由基等的釋放能夠引起凝血機(jī)制異常，使體內(nèi)凝血及纖溶系統(tǒng)失衡而出現(xiàn)高凝狀態(tài)促使微循環(huán)血栓形成，造成腎臟缺血與缺血再灌注損傷。Kamei K等研究表明腎臟缺血-再灌注損傷引起的腎臟損傷在急性胰腺炎發(fā)生發(fā)展中起著重要作用[2]。

炎性介質(zhì)及細(xì)胞因子的作用：①腫瘤壞死因子：TNF-α是SAP最早出現(xiàn)的重要的細(xì)胞因子，在SAP的發(fā)展過程中起著始動(dòng)因子的作用。在實(shí)驗(yàn)性SAP時(shí)腎組織TNF-α mRNA表達(dá)水平明顯升高，提示腎臟組織TNF-α在SAP合并急性腎損傷的發(fā)病機(jī)制中起重要作用[3]。Mangione F等研究證實(shí)[4]，TNF-α可以促進(jìn)內(nèi)皮素-1的合成引起血栓形成，加重腎缺血，導(dǎo)致腎損傷。有研究表明機(jī)體免疫炎性反應(yīng)與血清TNF-α等的水平關(guān)系密切，SAP早期這些因子水平高低可以預(yù)示病情的嚴(yán)重程度及預(yù)后。②磷脂酶A2：PLA2是一種重要的炎性介質(zhì)，PLA2的活化可以改變細(xì)胞膜及線粒體膜的通透性，造成各種組織缺血性損傷。PLA2在體內(nèi)水解腎小管上皮細(xì)胞膜，釋放游離脂肪酸及可溶性卵磷脂。研究顯示更高水平的非活化脂蛋白相關(guān)的PLA2與腎功能下降速率密切相關(guān)[5]。③血小板活化因子：PAF是白細(xì)胞、血小板和微血管內(nèi)皮細(xì)胞及肝、肺、腎等器官產(chǎn)生的強(qiáng)效生物活性磷脂，具有生理和病理的雙重作用。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明PAF能夠明顯減少腎臟血流量[6]，使腎小球?yàn)V過率下降，激活PAF受體能夠加劇炎癥，促進(jìn)腎臟纖維化，造成腎臟功能損害。④內(nèi)毒素：內(nèi)毒素是細(xì)胞壁中脂多糖的組成成分，在多臟器損傷的進(jìn)展中起著重要的作用。內(nèi)毒素和ET-1與SAP患者并發(fā)急性腎損傷關(guān)系密切[7]。內(nèi)毒素又是內(nèi)皮素最強(qiáng)烈的刺激劑，能夠誘導(dǎo)ET-1表達(dá)量增加，導(dǎo)致體內(nèi)ET-1水平升高，使中小動(dòng)脈強(qiáng)烈收縮，尤其是腎臟動(dòng)靜脈，從而降低腎血流灌注，引發(fā)腎小球缺血壞死及功能障礙，最終導(dǎo)致SAP患者并發(fā)AKI。⑤氧自由基：氧自由基是具有高度化學(xué)反應(yīng)活性的含氧基團(tuán)，氧自由基的過氧化殺傷，主要是破壞細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能，破壞線粒體、溶酶體，使細(xì)胞自溶。Tang QQ等研究表明氧自由基及其引發(fā)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)參與了SAP時(shí)腎損害的全過程[8]。

急性腹腔間隔室綜合征：由腹腔內(nèi)高壓(IAH)導(dǎo)致的ACS是ARF的重要病因。IAH可以影響腎臟血運(yùn)加重腎損傷。腹內(nèi)壓(IAP)的升高不僅可壓迫腹腔內(nèi)血管，引起微循環(huán)障礙，而且壓力可傳導(dǎo)至胸腔影響胸腔容積，可減少心輸出量，使中心靜脈壓和肺動(dòng)脈閉塞壓升高，胸壁順應(yīng)性降低，肺膨脹不全導(dǎo)致缺血缺氧，形成惡性循環(huán)。

腹腔炎性滲液：SAP時(shí)腹腔滲出液含有大量炎性因子、毒素、活化物質(zhì)等，這些有毒物質(zhì)可通過腹膜吸收進(jìn)入血液循環(huán)，對(duì)全身臟器有很大毒性。SAP時(shí)產(chǎn)生大量腹水，使機(jī)體的有效循環(huán)血量下降，進(jìn)而使腎臟的血供嚴(yán)重不足，加重腎損傷。有研究發(fā)現(xiàn)，胰腺炎相關(guān)性腹水可以導(dǎo)致培養(yǎng)的腎小管細(xì)胞凋亡且具有劑量和時(shí)間依賴性，提示腹水中存在可導(dǎo)致腎臟損傷的有害物質(zhì)。

SAP合并腎損傷的治療

SAP合并腎損傷的治療主要包括4個(gè)方面：①SAP的治療；②IAH及ACS的治療；③腎臟功能的支持治療；④連續(xù)腎替代治療。

補(bǔ)液：SAP病程早期，胰外器官損害的嚴(yán)重性及其在臨床治療中的重要性遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出胰腺病變本身。SIRS導(dǎo)致全身毛細(xì)血管滲漏(SCL)，造成機(jī)體嚴(yán)重的液體分布異常和容量復(fù)蘇過程中的液體正平衡即液體扣押現(xiàn)象，成為SAP早期基礎(chǔ)治療的重點(diǎn)[9]。補(bǔ)液的種類除晶體膠體外還包括維生素及微量元素。補(bǔ)液速度及量應(yīng)根據(jù)患者生命體征、心功能、紅細(xì)胞壓積、尿量[一般維持在0.5 mL/(kg·h)]綜合考慮，目的是維持組織充分的灌注包括腎臟灌注。目前，容量復(fù)蘇過程中選擇何種液體，何種復(fù)蘇終點(diǎn)，以及何時(shí)輸血都沒有恰當(dāng)?shù)拇鸢?。唯一能肯定的是早期恰?dāng)?shù)囊后w復(fù)蘇可以改善預(yù)后。

糾正內(nèi)環(huán)境紊亂及營養(yǎng)支持：SAP的發(fā)生發(fā)展通常伴隨嚴(yán)重的機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂。在SAP藥物等治療的同時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測血常規(guī)、生化、凝血、離子、血?dú)獾戎笜?biāo)，及時(shí)糾正水電解質(zhì)紊亂。同時(shí)由于SAP患者處于應(yīng)激及高分解代謝狀態(tài)，機(jī)體蛋白質(zhì)分解大于合成，合并急性腎功能不全時(shí)更應(yīng)重視營養(yǎng)支持。目前國內(nèi)指南對(duì)于SAP的營養(yǎng)支持傾向于早期腸內(nèi)營養(yǎng)，其優(yōu)點(diǎn)是顯而易見的，能夠促進(jìn)腸功能的恢復(fù)，維護(hù)腸黏膜屏障，改善門脈循環(huán)，促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成，但是對(duì)于早期的界定目前尚沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。在排除腸梗阻、消化道出血、心肺功能不全等疾病后，合理評(píng)估患者營養(yǎng)狀況，根據(jù)患者的實(shí)際情況制定營養(yǎng)需要量和個(gè)體化營養(yǎng)補(bǔ)充方案。

ACS的處理：目前認(rèn)為IAP的測定是診斷ACS的重要指標(biāo)，有直接法和間接法等多種方法，連續(xù)膀胱內(nèi)壓監(jiān)測法是早期發(fā)現(xiàn)IAH的“金標(biāo)準(zhǔn)”[9]。膀胱內(nèi)壓的測定與IAP的測定有強(qiáng)烈的相關(guān)性[10]，而且該方法操作簡單、費(fèi)用低、安全性高、不增加導(dǎo)管相關(guān)性尿路感染風(fēng)險(xiǎn)。2013年WSACS(The World Society of the Abdominal Compartment Syndrome)管理共識(shí)推薦對(duì)于有任何已知IAH/ACS危險(xiǎn)因素的危重或受傷患者都應(yīng)測定IAP[11]，證據(jù)等級(jí)1C。同時(shí)根據(jù)現(xiàn)有研究已知IAH的發(fā)生與患病率及死亡率密切相關(guān)，但是治療或預(yù)防IAH能否改善患者預(yù)后仍不確定，WSACS共識(shí)推薦在一些容易忽視IAP的危重患者中應(yīng)為避免持續(xù)IAH的發(fā)生做出相應(yīng)的努力或?qū)Σ?。非外科處理主要有改善腹壁順?yīng)性，增加胃腸道排泄；降低胃腸道壓力；引流腹腔內(nèi)液體、膿腫或血液；膿毒血癥的治療，最大限度降低毛細(xì)血管滲漏。外科手術(shù)的治療強(qiáng)調(diào)盡可能以簡化的手術(shù)入路解決諸如出血、感染、代謝紊亂等問題，以降低手術(shù)創(chuàng)傷。盡管其不能證明能改善患者長期預(yù)后或者降低死亡率，但是不排除個(gè)案的可能。若患者明確存在ACS，則應(yīng)在保證患者生命體征平穩(wěn)情況下盡早行剖腹減壓，及時(shí)的手術(shù)干預(yù)往往可以逆轉(zhuǎn)ACS引起的AKI。

腹膜透析(Peritoneal dialysis，PD)是臨床上糾正體內(nèi)酸堿平衡紊亂的常用方法。林軍等采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究觀察PD和連續(xù)性血液凈化(CBP)治療ASP患者的療效及效價(jià)比發(fā)現(xiàn)PD與CBP均能有效清除患者體內(nèi)的各種炎性介質(zhì)[12]，穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境，均是治療SAP的有效方法，二者治療患者的存活率無差異，不決定患者預(yù)后，但PD能短期有效清除患者腹腔內(nèi)和循環(huán)中的各種炎性介質(zhì)，能較快阻止這些物質(zhì)對(duì)組織器官功能的損害，因而能較快穩(wěn)定病情，治療時(shí)間短、費(fèi)用低，是一種簡單、經(jīng)濟(jì)、實(shí)用的方法。同時(shí)PD對(duì)血管功能不穩(wěn)定及血路建立不便的兒童和老人是首選方法。

連續(xù)腎替代治療(CRRT)：自1977年Kramer開展連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(CVVH)技術(shù)以來，CRRT正以不斷增長的速度在全世界范圍內(nèi)應(yīng)用。目前CRRT治療應(yīng)用沒有公認(rèn)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，另外，臨床證據(jù)多來源于觀察性研究，均只是建議在危重癥合并腎功能損害的患者應(yīng)早期應(yīng)用CRRT，同時(shí)有研究證明與間斷血透模式相比CRRT能夠提升腎臟功能恢復(fù)的可能性，但是各中心研究的結(jié)論有相互矛盾的地方[13]。Inneke De laet等回顧性分析低效延時(shí)每天透析和連續(xù)靜脈血液透析治療急性腎衰竭和心源性或非心源性肺水腫發(fā)現(xiàn)凈超濾能夠降低血管外 肺 水 指數(shù)(Extravascular lung water index，EVLWI)和全心舒張末期指數(shù)(The global end-diastolic volume index，GEDVI)而不過分降低心臟前負(fù)荷[14]，同時(shí)也能降低患者IAP。這對(duì)基于EVLWI和GEDVI為目標(biāo)指導(dǎo)臨床血液濾過有重要意義。Guntars Pupelis等回顧性分析低流量CVVH在SAP患者中應(yīng)用，得出早期應(yīng)用CVVH可促進(jìn)負(fù)面液體平衡[15]，減少SAP患者IAH的發(fā)生并且不增加感染率和死亡率，還可能減少患者住院時(shí)間。目前仍沒有充分的依據(jù)來確定進(jìn)行CRRT的適宜時(shí)機(jī)。2013 WSACS共識(shí)不推薦在完成急性液體復(fù)蘇和刺激因素已得到解決的血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的IAH患者中使用腎臟替代治療。Liao YJ等研究顯示在CRRT治療中枸櫞酸鹽抗凝劑在減少出血風(fēng)險(xiǎn)方面優(yōu)于普通肝素并且能夠延長患者壽命[16]，但是更容易導(dǎo)致代謝紊亂，在降低死亡率方面的優(yōu)勢還有待證明。采用CRRT防治SAP的腎功能障礙是一種積極有效的治療措施，但其臨床運(yùn)用的循證證據(jù)尚不充分，大規(guī)模前瞻性的研究及基礎(chǔ)研究均有待進(jìn)一步深入。

結(jié)語

總之，急性腎損傷是SAP常見的并發(fā)癥，臨床預(yù)后較差，是多種因素導(dǎo)致的結(jié)果，在SAP發(fā)展中，這些因素相互交叉作用，通過不同途徑介導(dǎo)了SAP的發(fā)生發(fā)展。早期識(shí)別SAP相關(guān)腎損傷，阻止其他嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，如膿毒性休克、IAH及ACS、MODS等。通過對(duì)其機(jī)制的研究可以讓我們對(duì)其有更加深入的認(rèn)識(shí)，并在臨床工作中盡早采取防治措施，有助于減少SAP相關(guān)腎損害的發(fā)生，降低死亡率。

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Pathogenesis and treatment progress of associated renal injury in severe acute pancreatitis

Luo Gang,Yang Xu
Department of General Surgery,the Fifth Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University 830000

Severe acute pancreatitis(SAP)is a acute abdomen caused by a variety of reasons.Its major characteristic is pancreatic enzyme activation and digestion of pancreatic tissue itself.It is with or without other organ function change.Among them,acute renal failure(acute renal failure,ARF)is one of the important causes of death in SAP patients.Because the pathogenesis of the disease has not been fully elucidated,the treatment methods need further exploration.In this paper,the author reviews the pathogenesis and treatment progress of associated renal function injury in severe acute pancreatitis in recent years.

Severe acute pancreatitis;Renal injury;Treatment

10.3969/j.issn.1007-614x.2015.8.3