阿利吉侖治療高血壓的進(jìn)展

崔金英300270天津?yàn)I海新區(qū)大港醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科

阿利吉侖治療高血壓的進(jìn)展

崔金英
300270天津?yàn)I海新區(qū)大港醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科

阿利吉侖是第一個(gè)用于臨床口服的直接腎素抑制劑。作為單藥治療其降壓效果與氯沙坦、厄貝沙坦、賴諾普利、雷米普利等降壓藥相當(dāng)，與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、鈣通道阻滯劑（CCB）或利尿劑等聯(lián)合使用時(shí)，不僅提高了他們的降壓作用，而且可減少其他藥物的不良反應(yīng)，且安全性和耐受性良好。本文簡要綜述了阿利吉侖在治療高血壓病方面的研究進(jìn)展。

腎素抑制劑；阿利吉侖；高血壓；綜述

高血壓是多種心腦血管、腎臟疾病的重要病因和危險(xiǎn)因素。近年來，其發(fā)病率不斷增長，我國＞40歲人群總死亡的第一危險(xiǎn)因素是高血壓，對人們的健康造成了嚴(yán)重的危害。高血壓最常見的并發(fā)癥是腦血管意外。所以，高血壓病的心腦血管并發(fā)癥，目前已成為威脅我國人民生命的頭號殺手。積極有效地控制高血壓，才能防止心、腦、腎3個(gè)重要的生命器官免受到致命性打擊，提高生活質(zhì)量。腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）通過影響血管張力、心輸出量、調(diào)節(jié)腎臟血流量和水鹽平衡在高血壓發(fā)病中起關(guān)鍵作用。因此，抑制RAS在降低血壓的同時(shí)可降低腎臟疾病進(jìn)展（特別是蛋白尿）和心血管事件的發(fā)生。RAS阻斷劑中，直接腎素抑制劑不僅表現(xiàn)為良好的降壓效果而且與其他類似的腎素-血管緊張素抑制劑同樣有良好的耐受性。事實(shí)上，阿利吉侖作為唯一可用的直接腎素抑制劑，無論作為單藥治療或與其他降壓藥聯(lián)合應(yīng)用，不僅提高了他們的降壓作用，而且可減少其他藥物的不良反應(yīng)。以往研究顯示，高血壓相關(guān)臨床疾病患者應(yīng)用阿利吉侖可獲益。諸多文獻(xiàn)報(bào)道了直接腎素抑制劑（阿利吉侖）對于動(dòng)脈硬化改善、腎臟及心臟保護(hù)作用，但這些作用均基于降壓效果基礎(chǔ)上，現(xiàn)就其高血壓治療進(jìn)行綜述。

腎素抑制劑的作用機(jī)制

腎素是腎小球旁器分泌的一種蛋白水解酶，以無活性的酶原形式分泌，稱腎素原，其后轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘哪I素。腎素能水解血管緊張素原生成血管緊張素Ⅰ（AngⅠ）；AngⅠ在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）的催化下轉(zhuǎn)變成有活性AngⅡ。

腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻斷劑治療高血壓的機(jī)制是從3個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行阻斷：①腎素抑制劑可減少AngN向AngⅠ的轉(zhuǎn)化；②血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）減少AngⅡ的產(chǎn)生；③血管緊張素受體阻斷劑（ARB）阻斷AngⅡ的生物學(xué)活性。由于阻斷機(jī)制不同，ACEI和ARB均可以升高血漿腎素活性（PRA），而腎素抑制劑可以插入腎素分子結(jié)構(gòu)兩端中間的裂隙，對腎素酶活性產(chǎn)生阻斷的作用，對腎素產(chǎn)生抑制，降低PRA，使AngⅠ和AngⅡ的水平下降。盡管ARB和ACEI對AngⅡ的合成和起效起到了阻斷的作用，但PRA發(fā)生了代償反應(yīng)性升高，導(dǎo)致了RAS的持續(xù)激活效應(yīng)，腎素抑制劑可以抑制這一效應(yīng)。腎素是RAAS起始和限速的蛋白酶，腎素活性是調(diào)節(jié)整個(gè)RAAS狀態(tài)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。直接抑制腎素活性，能夠減少ACEI或ARB引起的代償性腎素活性，且對其他反應(yīng)產(chǎn)生極少的干擾，起到全面強(qiáng)化阻滯RAAS。

阿利吉侖單用的降壓效果

Stanton等比較阿利吉侖與氯沙坦對輕、中度原發(fā)性高血壓的降壓效果，226例患者服用阿利吉侖37.5、75、150、300mg/d或氯沙坦100mg/d，結(jié)果顯示，隨劑量增加阿利吉侖的降壓效果增加，服藥4周后，阿利吉侖75、150、300mg/d 使SBP降低了（5.3±11.3）mm Hg、（8.0± 11.0）mm Hg、（11.0±11.0）mmHg，氯沙坦100 mg/d使 SBP降低了（10.9±13.8） mmHg，兩藥作用比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

Dietz等將口服阿利吉侖150mg/d或阿替洛爾50mg/d進(jìn)行對比試驗(yàn)，服藥6周后，劑量加倍，再繼續(xù)服藥6周。在服藥6周、12周2個(gè)時(shí)間點(diǎn)，阿利吉侖與阿替洛爾降低SBP的療效相當(dāng)，但阿替洛爾降低DBP的作用強(qiáng)于阿利吉侖。

一項(xiàng)涉及652例高血壓患者阿利吉侖與厄貝沙坦對照試驗(yàn)中，Gradman等將患者隨機(jī)分為阿利吉侖150、300、600mg/d，厄貝沙坦150mg/d或安慰劑組，進(jìn)行為期8周的對照試驗(yàn)。結(jié)果顯示，阿利吉侖150mg/d與厄貝沙坦150 mg/d的降壓效果相當(dāng)，阿利吉侖使SBP/ DBP降低了11.4/9.3mmHg，厄貝沙坦使SBP/DBP降低了12.5/8.9mmHg，而阿利吉侖300mg/d和600mg/d表現(xiàn)了更強(qiáng)的降壓作用，顯示隨劑量增加降壓效果增強(qiáng)。

在Villamil等對輕、中度高血壓患者為期8周的安慰劑對照試驗(yàn)中，同樣顯示阿利吉侖降壓效果呈劑量依賴性。Villa等將 754例年齡≥65歲、180 mmHg＞平均收縮壓≥150mmHg、平均舒張壓＜110mmHg的患者，隨機(jī)分為阿利吉侖75mg、150mg、300mg、安慰劑組，8周后，阿利吉侖組患者的平均收縮壓和平均舒張壓明顯降低，下降水平為75 mg， 13/5 mmHg； 150 mg， 15/6 mmHg；300mg，14/7mmHg，此試驗(yàn)證實(shí)，150mg或300mg阿利吉侖對老年原發(fā)性高血壓患者顯示了良好的降壓效果，且患者對3種劑量阿利吉侖均顯示了良好的耐受性。研究中觀察到，阿利吉侖在降壓方面有顯著的劑量依賴性。

以上臨床研究證實(shí)單用阿利吉侖時(shí)其降壓效果與現(xiàn)有降壓藥物至少相當(dāng)，更多是優(yōu)于現(xiàn)有降壓藥物，降壓效果呈劑量依賴。為我們臨床提供了傳統(tǒng)降壓外的降壓措施，文獻(xiàn)也顯示了阿利吉侖的安全性和良好的耐受性。

阿利吉侖在聯(lián)合用藥中的降壓效果

一項(xiàng)涉及1 797例輕、中高血壓患者阿利吉侖與纈沙坦的聯(lián)合對比試驗(yàn)中，顯示直接腎素抑制劑阿利吉侖聯(lián)合血管緊張素受體滯斷劑纈沙坦治療有更顯著的BP減少。高血壓患者被隨機(jī)分配接受阿利吉侖/纈沙坦150/160mg，阿利吉侖150mg，纈沙坦160mg或安慰劑，1次/ d，4周后劑量加倍再服藥4周，評估平均坐位收縮壓（mssBP）、坐位舒張壓（DBP）變化量。8周后，阿利吉侖/纈沙坦300/ 320mg降低血壓22.5/11.4mmHg。聯(lián)合治療組的血壓降低明顯大于單藥阿利吉侖300 mg（17.3/8.9 mmHg，P＜0.05），纈沙坦320 mg（15.5/8.3 mmHg，P＜0.01），或安慰劑（7.9/3.7mmHg，P＜0.0001）。血壓控制率（＜140／90mmHg）均明顯增高（P＜0.05），阿利吉侖/纈沙坦 300/320 mg（29.8％），單藥治療阿利吉侖 300 mg（19％），纈沙坦320mg（13.8％），安慰劑組（8.9％）。所有的治療一般耐受性良好。該結(jié)果也得到了其他臨床試驗(yàn)的支持。

412例患者收縮壓≥160mmHg，但＜200mmHg，高血壓合并糖尿病、代謝綜合征、肥胖各亞組隨機(jī)接受阿利吉侖/氨氯地平聯(lián)合150/5 mg或氨氯地平5 mg。劑量至最大的阿利吉侖/氨氯地平/氫氯噻嗪300/10/25mg或阿利吉侖/氨氯地平300/10mg。2種方案耐受性良好。在高?；颊撸缣悄虿』蚧加写x綜合征，結(jié)合阿利吉侖/氨氯地平有效地降低血壓；氫氯噻嗪的加入提供了增量降血壓的功效，同時(shí)保持安全性。

結(jié)語

阿利吉侖是一種全新的RAAS抑制劑，主要作用機(jī)制是對腎素活性發(fā)揮直接抑制的作用。單用阿利吉侖或者與ACEI、ARB、CCB及利尿劑等聯(lián)合使用時(shí)，不僅提高了降壓效果，而且減少其他藥物的不良反應(yīng)。直接腎素抑制劑阿利吉侖（Aliskiren）是強(qiáng)效的、高度選擇性的、口服有效的、長效的新一代抗高血壓藥物，為降壓治療提供了一種新的選擇。由阿利吉侖降壓及協(xié)同降壓帶來的優(yōu)勢在臨床上也逐步顯現(xiàn)。已有研究顯示了腎素抑制劑對心肌梗死、腎臟損害、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病胰島素抵抗、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等器官具有降壓以外的保護(hù)作用。

Progressof aliskiren in the treatmentof hypertension

Cui Jinying
Intensive Care Unit,Tianjin BinhaiNew Area Dagang Hospital300270

Aliskiren is the first for the oral direct renin inhibitor in clinical.The antihypertensive effect as a single agent treatment is equivalentwith losartan,irbesartan,lisinopril,ramipril and other hypotensive drugs.Aliskiren is used combined with angiotensin conversion enzyme inhibitor（ACEI）,angiotension receptor antagonist（ARB）,calcium channelblockers（CCB）or diuretic and so on.Aliskiren notonly can improve the their antihypertensive effect,and butalso can reduce the adverse reactions of other drugs,and the safety and tolerability are good.In this paper,the author briefly summarizes the research progress ofaliskiren in the treatmentofhypertension.

Renin inhibitor；Aliskiren；Hypertension；Summarize

10.3969/j.issn.100614x.2015.23.2