絕經(jīng)前乳癌的輔助內(nèi)分泌治療—SERMs

作者單位：1 510220中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院乳腺腫瘤醫(yī)學(xué)部2 510260廣州醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院乳腺外科

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絕經(jīng)前乳癌的輔助內(nèi)分泌治療—SERMs

顧 然1楊雅平1賈海霞2胡 越1劉鳳桃1蘇逢錫1

作者單位：1 510220中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院乳腺腫瘤醫(yī)學(xué)部2 510260廣州醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院乳腺外科

【摘要】他莫昔芬在絕經(jīng)前乳癌輔助內(nèi)分泌治療中仍占主導(dǎo)地位。本文回顧他莫昔芬在乳癌患者中的應(yīng)用和存在的問題，關(guān)注托瑞米芬在絕經(jīng)前乳癌患者輔助內(nèi)分泌治療中的新進(jìn)展，并對比兩者的療效和安全性。

【關(guān)鍵詞】絕經(jīng)前；乳癌；受體陽性；他莫昔芬；托瑞米芬；雌激素受體調(diào)節(jié)劑

他莫昔芬、卵巢抑制、化療（這里是指化療導(dǎo)致閉經(jīng)間接發(fā)揮的內(nèi)分泌治療功效）在絕經(jīng)前乳癌患者內(nèi)分泌治療中都占重要地位。2009年St Gallen國際專家組共識認(rèn)為：他莫昔芬或他莫昔芬+卵巢功能抑制治療5年都是絕經(jīng)前乳癌的標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌治療方法［1］。本文以他莫昔芬在乳癌中的應(yīng)用史和存在的問題為依據(jù)，探討他莫昔芬和托瑞米芬這兩種藥物在絕經(jīng)前乳癌輔助內(nèi)分泌治療中的選擇應(yīng)用。

1　他莫昔芬

他莫昔芬的藥理作用有雌激素作用、抗雌激素作用、生精和促排卵作用、抗腫瘤作用等等。最早用于治療不孕癥，它能刺激睪丸Leydig細(xì)胞產(chǎn)生精子和促進(jìn)卵泡發(fā)育、成熟、排卵和黃體形成；還可與乳腺、子宮內(nèi)膜和卵巢惡性腫瘤細(xì)胞的雌激素受體結(jié)合，有效地抑制腫瘤生長。近年來主要廣泛用于女性排卵障礙、黃體功能不足、乳腺疾病、婦科惡性腫瘤和男性特發(fā)性精子減少癥等方面的治療。另外，他莫西芬還有抗真菌功效等等。

他莫昔芬最早應(yīng)用于乳癌始于1971年，Cole等人將其用于治療晚期乳癌并取得很好療效。接下來的大量臨床試驗也都證實了他莫昔芬在晚期、轉(zhuǎn)移性乳癌患者中姑息治療的有效性。他莫昔芬在轉(zhuǎn)移性乳癌中療效得到肯定之后，人們開始研究其在輔助治療中的作用。結(jié)果表明，他莫西芬可以用于各個年齡、分期的乳癌。另外，他莫西芬還可以預(yù)防高危人群乳癌的發(fā)生［2］。

對于絕經(jīng)前乳癌，1998年以前，單用他莫西芬被認(rèn)為療效不足。1998年，早期乳癌試驗合作組總結(jié)發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)前受體陽性乳癌接受他莫昔芬治療明確獲益，無論是否接受化療。至2005年，世界上大部分地區(qū)已將受體陽性絕經(jīng)前患者化療后加用他莫西芬治療作為臨床常用策略。然而，隨著近幾年AIs在絕經(jīng)后乳癌中的療效得到進(jìn)一步證實，絕經(jīng)前患者雖然沒有他莫西芬的使用禁忌癥，有些醫(yī)生總是會建議她們采取卵巢抑制+芳香化酶抑制劑的方法治療，其實對于絕經(jīng)前這類患者來說，前者療效是否更好尚無定論，并且存在卵巢抑制不徹底的弊端［3］。AIs會有助于卵巢功能的恢復(fù)，所以應(yīng)用時需要連續(xù)監(jiān)測卵巢功能，而當(dāng)血漿中雌激素處于較低水平時，現(xiàn)有的檢測其含量的免疫方法還不夠精確，特別是對于服用依西美坦的患者，由于在測定時代謝產(chǎn)物的干擾，檢測結(jié)果總是偏高一些。雖然還有一些基于質(zhì)量光譜學(xué)理論的檢測方法，但價格昂貴，出結(jié)果太慢，而且對于極低的雌激素水平檢測靈敏度也不高。所以，對絕經(jīng)前患者，他莫西芬當(dāng)前仍不失為標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。

他莫西芬對絕經(jīng)后乳癌患者會發(fā)揮的一些類雌激素作用可以防止骨成分丟失從而保護(hù)腰椎、降低循環(huán)中膽固醇含量等。這種作用同樣會起一些負(fù)面作用，主要是可能會增加子宮內(nèi)膜癌、血栓栓塞疾病、眼底病變發(fā)生風(fēng)險。其他一些副作用包括惡心、嘔吐、腹瀉、月經(jīng)失調(diào)、陰道出血、顏面潮紅、脫發(fā)、皮疹、頭痛、眩暈、體重增加、水腫、骨痛、腫瘤處疼痛。長期大量使用可出現(xiàn)視力障礙，偶有白細(xì)胞和血小板減少；偶有會陰部瘙癢、白帶增多；有時可引起高血鈣癥，1～2周內(nèi)發(fā)生［4］。這些副作用相對來說危害性較低。但這些多少還是限制了他莫西芬在健康高危人群中預(yù)防乳癌的應(yīng)用。

2　托瑞米芬

由于使用他莫昔芬的患者有相當(dāng)一部分因為嚴(yán)重不良事件停藥，人們一直在開發(fā)研究新藥。在合成的他莫西芬衍生物中最終發(fā)現(xiàn)了Fc-1157a這種物質(zhì)，即托瑞米芬。托瑞米芬藥動學(xué)特性與他莫昔芬類似，但由于托瑞米芬分子上的氯原子在代謝時沒有裂開，其化學(xué)產(chǎn)物與他莫西芬是不同的［5］。在動物毒性實驗中，動物對托瑞米芬的耐受性很好。絕經(jīng)后健康志愿者服用托瑞米芬的1期臨床試驗中，單次劑量或連續(xù)5天總劑量低于或等于460 mg，顯示沒有副作用發(fā)生。在劑量為680 mg時，5個人中有2個出現(xiàn)眩暈和頭痛。在68 mg/d的劑量時，托瑞米芬對人陰道上皮細(xì)胞發(fā)揮抗雌激素作用。2期臨床試驗也證實托瑞米芬有潛在抗腫瘤作用。

上世紀(jì)90年代，大量臨床試驗表明托瑞米芬和他莫西芬在治療復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移患者上的療效和安全性相當(dāng)。2004年，老年絕經(jīng)后乳癌初始采取托瑞米芬治療取得了很好的療效［6］。同年IBCSGT12-93和14-93試驗表明，對早期圍絕經(jīng)期、絕經(jīng)后淋巴結(jié)陽性乳癌，托瑞米芬和他莫西芬同樣有效。2010年，北美1813名早期受體陽性乳癌分別采取他莫西芬和托瑞米芬治療，兩者療效相同，不良反應(yīng)情況相似（托瑞米芬組發(fā)生骨轉(zhuǎn)移和局部復(fù)發(fā)稍高，但沒有統(tǒng)計學(xué)意義）。跟隨他莫昔芬這種治療乳癌的一線代表藥物，托瑞米芬以它相當(dāng)?shù)寞熜б仓饾u確立了“他莫西芬同類藥物”的地位，而且當(dāng)前的兩藥之間的對比研究熱潮仍在繼續(xù)［7-8］。

這些研究的主體多是絕經(jīng)后或圍絕經(jīng)患者，針對絕經(jīng)前患者的兩藥對比試驗很少，很多試驗由于患者入組太慢或病例太少而中途中斷，或得出的結(jié)果信服度太低。目前比較有意義的試驗多集中在日、韓等年輕乳癌患者比例較多的亞洲國家［9］。

3　托瑞米芬和他莫西芬的安全性對比

3.1 對側(cè)乳癌的發(fā)生和第二非乳腺原發(fā)癌的發(fā)生

他莫西芬會降低所有患者對側(cè)乳癌發(fā)生，尤其是在在絕經(jīng)前患者中，無論受體陽性還是陰性。2009Li CI等人發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用他莫西芬超過5年，會降低受體陽性乳癌對側(cè)乳癌發(fā)生率，但會增加受體陰性患者對側(cè)乳癌發(fā)生風(fēng)險。尚沒有托瑞米芬的相關(guān)結(jié)果總結(jié)。

對于子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生，臨床試驗的結(jié)果各不相同。2004年芬蘭對比兩者治療絕經(jīng)后淋巴結(jié)陽性乳癌，共899例患者中，他莫西芬組出現(xiàn)2例子宮內(nèi)膜癌，托瑞米芬組沒有子宮內(nèi)膜癌發(fā)生。IBCSG第一批試驗結(jié)果報告（IBCSG試驗12-93、14-93）兩種藥物引起子宮內(nèi)膜癌沒有統(tǒng)計學(xué)意義。2006年Harold A. Harvey等人發(fā)現(xiàn)：托瑞米芬可能沒有引發(fā)新的內(nèi)膜癌，但是會在初始治療不久增強腫瘤生長而暴露出潛在的腫瘤；在他莫西芬治療期間出現(xiàn)的良性子宮病變會在改用托瑞米芬之后停止進(jìn)一步惡化；動物實驗中托瑞米芬所表現(xiàn)出來的更低的基因毒性可能是一個有利因素，需要長期對患者隨訪來印證托瑞米芬是否會降低繼發(fā)內(nèi)膜癌。2007年，評估韓國273例患者子宮內(nèi)膜發(fā)現(xiàn)托瑞米芬沒有改變或惡化之前因使用他莫昔芬而引起的子宮異常。2009年，IBCSG試驗發(fā)現(xiàn)組間第二非乳腺原發(fā)腫瘤發(fā)生無明顯差異（托瑞米芬組發(fā)生率稍低）。由于內(nèi)分泌治療引起的子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率太少，故尚無定論。人體試驗中未發(fā)現(xiàn)他莫西芬增加肝癌發(fā)生的證據(jù)，而在托瑞米芬的治療患者中從未出現(xiàn)過治療相關(guān)的肝癌。故SERMs不會增加肝癌的發(fā)生率。

3.2 心血管和脂類代謝

他莫西芬和托瑞米芬對脂類代謝都是有益的。所有抗雌激素類藥物都會降低血脂，可以保護(hù)心肌，防止心肌梗死發(fā)生。他莫西芬不會降低心肌梗死發(fā)生率，但心肌梗死相關(guān)死亡率明顯下降。盡管他莫西芬對心血管有潛在好處，一項隨機乳癌預(yù)防試驗（BCPT）表明，他莫西芬和安慰劑對比，對心血管并無害處，但也沒有表現(xiàn)出益處。對于心血管影響方面，兩藥無差別。

3.3 肝毒性和對骨的影響

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)幾例他莫西芬引起的脂肪性肝炎，而在托瑞米芬治療中則很少發(fā)生。長期接受他莫西芬治療的患者脂肪肝（NASH，非酒精性脂肪肝）發(fā)生率是30%～43%，而托瑞米芬組僅為7.7%，而且后者所致的脂肪肝遠(yuǎn)沒有前者程度嚴(yán)重，也沒有出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)氨酶異常的情況。他莫西芬會降低絕經(jīng)前患者的骨質(zhì)密度，卻不會誘導(dǎo)絕經(jīng)后患者發(fā)生骨折，反而還有輕微骨保護(hù)作用［10］。對于絕經(jīng)后患者，托瑞米芬改善骨密度的程度和他莫西芬大致相同或略小。

4　結(jié)論

托瑞米芬的療效基本已經(jīng)證實，但在安全性方面還有很多地方?jīng)]有定論，特別是用于絕經(jīng)前患者的安全性數(shù)據(jù)更少。托瑞米芬在安全性方面和他莫西芬相比究竟有沒有絕對優(yōu)勢，需要更新更多的臨床試驗來反復(fù)驗證。絕經(jīng)前和絕經(jīng)后患者體內(nèi)雌激素水平不同，會不會影響雌激素受體數(shù)量的改變，從而使SERMs在這兩類患者中對雌激素受體競爭作用情況有所不同？能否找到預(yù)測因子，來預(yù)測針對患者個體，哪種藥物更加有效、更加安全呢？

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Adjuvant Endocrine Therapy of Premenopausal Breast Cancer-SERMs

GU Ran1YANG Yaping1JIA Haixia2HU Yue1LIU Fengtao1SU Fengxi11 Department of Breast Surgery， Breast Tumor Center， Sun Yat-Sen Memorial Hospital， Sun Yat-Sen University，510220 Guangzhou，China；2 Department of Breast Surgery，The Second Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University，Guangzhou 510260，China

【Abstact】

Tamoxifen is the primary adjuvant endocrine therapy for women of premenopausal breast cancer. We summarized points of debate in the history of tamoxifen and toremifene as endocrine therapy for premenopausal patients，compared effective and side effects of them.

【Key words】Premenopausal，Breast cancer，Estrogen/progesterone receptor positive，Tamoxifen，Toremifene，SERMs

doi：10.3969/j.issn.1674-9316.2015.26.074

【文章編號】1674-9316（2015）26-0102-03

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B

【中圖分類號】R969.1

通訊作者：蘇逢錫 Email：dodo625@126.com