胰血糖素樣肽1通過(guò)抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激改善肥胖小鼠的血管內(nèi)皮功能

劉利梅，劉　建，黃　聿(北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部生理學(xué)與病理生理學(xué)系，北京0087;香港中文大學(xué)生物醫(yī)學(xué)學(xué)院，中國(guó)香港999077)

胰血糖素樣肽1通過(guò)抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激改善肥胖小鼠的血管內(nèi)皮功能

劉利梅1△，劉建2，黃聿2
(1北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部生理學(xué)與病理生理學(xué)系，北京100871;2香港中文大學(xué)生物醫(yī)學(xué)學(xué)院，中國(guó)香港999077)

目的:胰高血糖素樣肽1(GLP-1)在心血管系統(tǒng)發(fā)揮重要作用，本實(shí)驗(yàn)著重研究二肽酶4抑制劑sitagliptin是否通過(guò)增加GLP-1、抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激而改善肥胖小鼠的血管內(nèi)皮功能。方法:高脂飲食喂飼C57BL/6小鼠4個(gè)月誘導(dǎo)肥胖，在第4個(gè)月給予sitagliptin灌胃。利用微血管測(cè)定技術(shù)觀察離體主動(dòng)脈環(huán)對(duì)乙酰膽堿的累積舒張反應(yīng);采用Western blot檢測(cè)相關(guān)靶蛋白的表達(dá)及磷酸化;應(yīng)用激光共聚焦顯微鏡檢測(cè)氧自由基(ROS)和一氧化氮(NO)的含量。結(jié)果:肥胖小鼠主動(dòng)脈中GLP-1受體表達(dá)降低，CREB表達(dá)及磷酸化水平減少，而sitagliptin通過(guò)增加內(nèi)源性GLP-1恢復(fù)CREB表達(dá)和磷酸化、上調(diào)GLP-1受體;肥胖小鼠主動(dòng)脈內(nèi)皮依賴(lài)性舒張減弱、UCP2表達(dá)及AMPK和eNOS磷酸化下降、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白ATF3、ATF6和XBP1的表達(dá)及eIF2α磷酸化增加; ROS水平增多、NO生成減少; GLP-1使這些現(xiàn)象得到反轉(zhuǎn)。結(jié)論:本研究揭示GLP-1通過(guò)CREB反饋調(diào)節(jié)GLP-1受體表達(dá)后，通過(guò)激活UCP2/AMPK抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，恢復(fù)eNOS活性，進(jìn)而改善內(nèi)皮細(xì)胞功能。

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