RSK2與惡性腫瘤的關(guān)系及其抑制劑的研究進(jìn)展*

陳康杏，王籽又，黃燕霞，鐘承志，李凱恒，黃遵楠△(廣東醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院，中美腫瘤研究所，公共衛(wèi)生學(xué)院，廣東東莞5808)

·綜述·

RSK2與惡性腫瘤的關(guān)系及其抑制劑的研究進(jìn)展*

陳康杏1，王籽又2，黃燕霞3，鐘承志1，李凱恒1，黃遵楠2△
(廣東醫(yī)學(xué)院1第二臨床醫(yī)學(xué)院，2中美腫瘤研究所，3公共衛(wèi)生學(xué)院，廣東東莞523808)

［ABSTRACT］Ribosomal S6 kinase 2 (RSK2) is a member of the p90Rsk，which belongs to Ser/Thr kinase family.It is a downstream molecule of Ras/MAPK cascade and regulates a variety of cellular processes.RSK2 plays a key role in the cell proliferation，survival and transformation.Furthermore，the aberrant up-regulation of RSK2 was observed in different malignancies.We here briefly review the structure and function of RSK2，the relationship between RSK2 and tumor，and the existing RSK2 inhibitors.

核糖體S6激酶2;結(jié)構(gòu);功能;腫瘤;抑制劑

［KEY WORDS］Ribosomal S6 kinase 2; Structure; Function; Tumor; Inhibitors

核糖體S6激酶(ribosomal S6 kinase，RSK) 2屬于Ras-MAPK下游通路的90 kD的RSK家族，該家族包含4個成員(RSK1～4)及2個結(jié)構(gòu)同系物MSK1/2。RSK家族的成員具有高度的序列同源性(75%～80%的氨基酸序列是一致的)，只有2個激酶功能域不同。盡管結(jié)構(gòu)相似，它們在組織內(nèi)的分布及功能卻不盡相同［1］，而本文主要介紹RSK2。RSK2的發(fā)現(xiàn)起始于它的基因缺陷會導(dǎo)致科-勒二氏綜合征(Coffin-Lowry syndrome，CLS)，一種罕見的神經(jīng)退行性疾?。?］。后來深入的研究發(fā)現(xiàn)，RSK2是ERK1/2直接的下游底物，RSK2一旦被激活就會轉(zhuǎn)入到核中磷酸化多種核蛋白，從而調(diào)控細(xì)胞的多項(xiàng)生命活動包括細(xì)胞的增殖、周期、轉(zhuǎn)化等。近幾年有不少研究證實(shí)RSK2的蛋白水平在惡性腫瘤及組織中較正常細(xì)胞及組織明顯偏高［2］，而研究者們一直致力于尋找高效低毒的靶向RSK2的抑制劑。由此可見，RSK2是一個很有潛力的抗癌靶標(biāo)。本文主要就RSK2的結(jié)構(gòu)功能、與腫瘤的關(guān)系及現(xiàn)有抑制劑展開介紹。

1RSK2的結(jié)構(gòu)

RSK2的結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜，包含2個功能不同的激酶結(jié)構(gòu)域，分別是N端激酶結(jié)構(gòu)域(N-terminal kinase domain，NTKD)與C端激酶結(jié)構(gòu)域(C-terminal kinase domain，CTKD) ;另有1個鉸鏈區(qū)(linker region，LR)、1個N端結(jié)構(gòu)域(N-terminal domain，NTD)及1 個C端結(jié)構(gòu)域(C-terminal domain，CTD)［1］。NTKD屬于AGC激酶家族，主要負(fù)責(zé)底物的磷酸化。CTKD則屬于CaMKs家族，主要負(fù)責(zé)自身的磷酸化(活化)［1］。2個激酶結(jié)構(gòu)域由1個保守的鉸鏈結(jié)構(gòu)相連，在CTD上有1個ERK1/2對接基序(Leu-Arg-Gln-Arg-Arg)，而LR中包含ERK介導(dǎo)的RSK2自動磷酸化位點(diǎn)［1，3］。

2RSK2的活化機(jī)制

在生長因子等刺激因素的影響下，RSK2的多個磷酸化殘基依次被不同激酶磷酸化，具體活化路線見圖1。RSK2的完全活化需要ERK1/2與3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1 (3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1，PDK1)的共同作用，缺一不可。首先，非活化狀態(tài)下的ERK1/2連接到RSK2 CTD的特定結(jié)合位點(diǎn)上，這是RSK2活化必不可少的一步［4］。然后刺激信號如分裂素等刺激ERK1/2活化，ERK1/ 2活化后使得RSK2鉸鏈區(qū)的Ser369和CTKD上的Thr577磷酸化;這2個位點(diǎn)的磷酸化活化了CTKD;上文提到過CTKD負(fù)責(zé)自身的磷酸化，所以，CTKD活化后，Ser386發(fā)生了磷酸化; Ser386位于鉸鏈區(qū)芳香環(huán)殘基的疏水部位，它磷酸化后產(chǎn)生了1個可與PDK1對接的位點(diǎn)［5］; PDK1連接上去后，反過來在NTKD的激活回路中磷酸化Ser227［6］。與PDK1分離后，磷酸化的Ser386連接到NTKD的1個磷酸化連接位點(diǎn)上，從而導(dǎo)致芳香環(huán)殘基上的疏水基序穩(wěn)定連接到附近的1個疏水口袋上，部分形成了α螺旋，這個α螺旋同活化環(huán)中磷酸化的Ser227將NTKD穩(wěn)定在一個活性構(gòu)象中［5］。另外有研究發(fā)現(xiàn)，成纖維細(xì)胞生長因子受體3(fibroblast growth factor receptor 3，F(xiàn)GFR3)可磷酸化RSK2的Y529，而這一步磷酸化可調(diào)控初始階段非活化狀態(tài)的ERK1/2連接到RSK2上［4］。

Figure 1.Molecular mechanism of RSK2 activation.圖1　RSK2激活的分子機(jī)制

3 RSK2的功能

RSK2一旦活化，就可轉(zhuǎn)入核中磷酸化多種核蛋白從而調(diào)控細(xì)胞的各項(xiàng)生命活動。RSK2的底物非常多，見表1，因此RSK2的功能很廣泛。(1) RSK2調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的活化，促進(jìn)相關(guān)蛋白質(zhì)的表達(dá)。比如可調(diào)控cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP response element-binding protein，CREB)［7］、c-Fos［8］、活化T細(xì)胞核因子c4(nuclear factor of activated T-cells c4，NFATc4)［9］、活化T細(xì)胞核因子3(nuclear factor of activated T-cells 3，NFAT3)［10］、活化轉(zhuǎn)錄因子4(activating transcription factor 4，ATF4)［11］、神經(jīng)孤束核受體Nur77［12］和IκBα［13］的磷酸化。(2) RSK2可抑制細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)細(xì)胞的存活。RSK2可通過磷酸化促凋亡蛋白Bad［14］及死亡相關(guān)蛋白激酶(DAPK)［15］使這些蛋白喪失促凋亡的作用。(3) RSK2可促進(jìn)細(xì)胞增殖。通過磷酸化糖原合酶激酶3β(GSK-3β)［16］、Na+/H+交換器1(NHE1)［17］和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑1B(p27Kip1)［18］促進(jìn)細(xì)胞增殖。(4) RSK2通過磷酸化熱休克蛋白27 (heat shock protein 27，Hsp27)［19］促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲。RSK2就像一個鑰匙，通過激活多個信號網(wǎng)絡(luò)的信號效應(yīng)來促進(jìn)細(xì)胞的存活、增殖和遷移。

表1　RSK2的底物及其作用Table 1.Substrates and effects of RSK2

4RSK2與腫瘤

4.1RSK2與造血系統(tǒng)惡性腫瘤目前已有研究證實(shí)RSK2除了是ERK1/2的直接底物外還是FGFR3的底物。FGFR3可磷酸化RSK2的Y529及Y707，有助于ERK1/2連接到RSK2上并使得RSK2保持在活性狀態(tài)［4］。FGFR3在一些造血系統(tǒng)惡性腫瘤如急性髓系白血病、淋巴瘤以及多發(fā)性骨髓瘤等的發(fā)生與發(fā)展過程中扮演著重要的角色。而RSK2與FGFR3誘導(dǎo)的造血轉(zhuǎn)換過程密切相關(guān)。FGFR3的失調(diào)激活了RSK2進(jìn)而促進(jìn)造血系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生與發(fā)展［20］。

4.2RSK2與轉(zhuǎn)移型頭頸部鱗狀細(xì)胞癌頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(head and neck squamous-cell carcinoma，HNSCC)是一種比較常見的實(shí)體瘤，全世界每年超過50 000個病人罹患此病。目前臨床上比較有效的藥物有順鉑、紫杉醇、5-氟尿嘧啶等，然而用藥后，病人的存活率沒有得到提高，病人在4年后的存活率不足50%。存活率不高的主要原因是HNSCC易轉(zhuǎn)移，可轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)及其它比較遠(yuǎn)的器官。有研究證實(shí)在轉(zhuǎn)移HNSCC細(xì)胞株中，RSK2的表達(dá)量顯著增加。下調(diào)RSK2或用RSK2的抑制劑FMK處理后，轉(zhuǎn)移型的HNSCC細(xì)胞的侵襲力下降。穩(wěn)定敲除RSK2的HNSCC裸鼠模型的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肺轉(zhuǎn)移也明顯減少，究其原因可能是RSK2通過磷酸化Hsp27來促進(jìn)轉(zhuǎn)移［21］。

4.3RSK2與前列腺癌迄今為止，前列腺癌依然是世界上主要的一種致死癌癥。有研究發(fā)現(xiàn)，RSK2可調(diào)控前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen，PSA)的表達(dá)，PSA是一種重要的前列腺癌診斷標(biāo)志物。另外發(fā)現(xiàn)RSK2在前列腺癌組織中的表達(dá)量較正常前列腺組織高出了2.5倍。用RSK特異性的抑制劑3Ac-SL0101處理后，人前列腺癌細(xì)胞株的增殖得到抑制。文獻(xiàn)報道AR在前列腺癌的進(jìn)展中扮演著重要的角色。而RSK2可能的作用機(jī)制就是通過磷酸化雄激素受體(androgen receptor，AR)的共激活因子而非直接磷酸化AR來增強(qiáng)AR的活性，從而增加了PSA的表達(dá)量并促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞株的增殖［22］。

4.4RSK2與皮膚癌皮膚癌是一種比較常見的腫瘤，在美國每年有超過兩百萬患者被診斷患有此病。而近些年來，隨著環(huán)境臭氧層的破壞及人口的老齡化，得皮膚癌的患者的人數(shù)正在逐年增加［3］。有研究證實(shí)相較于正常的皮膚組織，人皮膚癌組織中的RSK2的總蛋白表達(dá)量及磷酸化水平明顯偏高。加了UV照射后，不僅RSK2的總蛋白表達(dá)增加，磷酸化水平提高，RSK2的mRNA表達(dá)水平及核定位水平均增加。敲除RSK2可抑制人皮膚癌細(xì)胞株的增殖及轉(zhuǎn)化。由此可見，RSK2同皮膚癌細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)化密切相關(guān)［23］。

4.5RSK2與三陰性乳腺癌三陰性乳腺癌(triplenegative breast cancer，TNBC)是乳腺癌中的一種特殊種類，因雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)及人表皮生長因子受體2均為陰性而得名。相較于其它正常的乳腺癌，TNBC的預(yù)后更差，雖然它對化療藥物的敏感性高，但因?yàn)槲粗姆肿訖C(jī)制，傳統(tǒng)療法對它并不起作用，所以目前臨床研究的發(fā)展趨勢是找出一個可能的治療靶標(biāo)［24］。據(jù)文獻(xiàn)報道，在對244例乳腺癌病人進(jìn)行跟蹤調(diào)查后發(fā)現(xiàn)，RSK2表達(dá)水平高的乳腺癌病人的存活率更低，且RSK2在TNBC細(xì)胞株中的含量較非TNBC乳腺癌細(xì)胞株的含量高，用siRNA沉默RSK2也是優(yōu)先抑制TNBC模型，對于非TNBC模型的效果不是那么理想。沉默RSK2或使用RSK抑制劑SL0101或BI-D1870處理細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)超過90% 的TNBC細(xì)胞株SUM149的生長受到抑制。RSK2促進(jìn)TNBC腫瘤生長的分子機(jī)制可能是通過磷酸化YB-1最終促進(jìn)了CD44的表達(dá)［25］。所以，RSK2是一個很好的治療TNBC的分子靶標(biāo)。

5RSK2現(xiàn)有抑制劑的研究進(jìn)展

近年來，人們根據(jù)RSK2的結(jié)構(gòu)通過實(shí)驗(yàn)或計算的方法，發(fā)現(xiàn)或設(shè)計合成了一系列的抑制劑，這些抑制劑分為選擇性抑制劑和非選擇性抑制劑，見表2。選擇性抑制劑是針對RSK2具有一定的特異性，如SL010、BI-D1870和FMK;非選擇性抑制劑是指這類抑制劑除了抑制RSK2外還能對其它激酶具有活性，如GF109203X。

表2　RSK2抑制劑Table 2.RSK2 inhibitors

續(xù)表2Continued Table 2

5.1RSK2選擇性抑制劑SL0101是被發(fā)現(xiàn)的第一種具有相對特異性的RSK2抑制劑。該化合物提取自生長在亞馬遜熱帶雨林的Forsteronia refracta，由4，5，7-三羥基酮醇和乙酰化的鼠李糖組成，其中乙酰化的鼠李糖起主要作用。SL0101能與ATP競爭性地結(jié)合到RSK2的N端激酶上從而發(fā)揮其抑制作用。使用SL0101后，細(xì)胞內(nèi)＞90%的RSK2被抑制，然而這種選擇性并不是絕對的，SL0101無法區(qū)分RSK家族的其它成員，不過，純化的SL0101能抑制RSK卻不能抑制P70S6K及MSK1。研究表明，在體外實(shí)驗(yàn)中，ATP濃度為10 μmol/L時，SL0101有效抑制RSK2的IC50約為1 μmol/L。然而在完整細(xì)胞中，EC50為50 μmol/L［26］。

BI-D1870是一種合成的小分子化合物，該化合物可抑制RSK1～4的活性。在體外實(shí)驗(yàn)中，BID1870的抑制效果與ATP的濃度有關(guān)，當(dāng)ATP濃度為10 μmol/L時BI-D1870對RSK的IC50為10 nmol/ L，若ATP濃度為100 μmol/L時，BI-D1870對RSK 的IC50為15～30 nmol/L［27］。BI-D1870對RSK1～4的抑制效果并不完全一樣，比如相較于抑制RSK1，BI-D1870對RSK4的抑制效果要好2倍。但不可否認(rèn)的是，BI-D1870對每種RSK的抑制作用都很強(qiáng)［26］。BI-D1870還可抑制AGC激酶家族的成員，但有效濃度要提高一百倍甚至更多［27］。同樣用0.1 μmol/L BI-D1870處理，98%的RSK2可得到抑制，而MSK1的抑制程度還不足13%［26］。

FMK(吡咯并嘧啶類化合物)是一種作用于RSK2的C末端激酶的選擇性抑制劑。它含有一個親電的氟甲基酮結(jié)構(gòu)，此結(jié)構(gòu)通過與ATP結(jié)合區(qū)域內(nèi)的半胱氨酸436(Cys436)共價結(jié)合而發(fā)揮其抑制作用，為ATP競爭性抑制劑。FMK是一種高度特異性的RSK1和RSK2的抑制劑。在用生物素標(biāo)記的FMK同人表皮細(xì)胞底物發(fā)生反應(yīng)后，發(fā)現(xiàn)FMK只與2種蛋白發(fā)生了反應(yīng)，一種是RSK1，另外一種就是RSK2。在體外實(shí)驗(yàn)中，F(xiàn)MK對RSK2的IC50為15 nmol/L。而FMK對RSK2的上游激酶ERK1/2沒有抑制作用，也不可抑制MSK1調(diào)控的組蛋白磷酸化。只可抑制RSK2調(diào)控的組蛋白磷酸化［26］。

5.2非選擇性抑制劑GF109203X和Ro31-8220是星孢菌素類化合物，這2個化合物是傳統(tǒng)的蛋白激酶C(PKC)抑制劑，除了可抑制PKC的活性外還可抑制RSK1～3的活性。在體外實(shí)驗(yàn)中，ATP濃度為50 μmol/L時，GF109203X對RSK1～3的IC50分別為610、310和120 nmol/L，Ro31-8220對RSK的IC50分別為600、36和5 nmol/L［28］。由于RSK2的 NTKD同PKC的結(jié)構(gòu)具有一定的相似性，所以GF109203X和Ro31-8220主要是通過結(jié)合于RKS2 NTKD上ATP口袋中的腺嘌呤識別位點(diǎn)來發(fā)揮其抑制作用［26］。

靛玉紅-3’-肟(indirubin-3’-oxime)是一種非選擇性高效的RSK2抑制劑，IC50為0. 1 μmol/L。其作用范圍廣泛，除可作用于RSK外還可作用于CDK5 和GSK-3β，其與CDK5和GSK-3β具有較確定的作用方式，主要是通過與蛋白激酶的腺嘌呤識別環(huán)路上的酰胺形成氫鍵而發(fā)揮作用。目前還無法證明它是如何抑制RSK2的，但推測作用方式與上述方式相似［26］。

最近幾年內(nèi)有人發(fā)現(xiàn)了新的RSK2抑制劑，該類抑制劑主要通過結(jié)合于RSK2的CTD來發(fā)揮作用，區(qū)別于前述主要作用于NTKD的抑制劑。研究者在設(shè)計合成激酶共價抑制劑時發(fā)現(xiàn)的系列化合物中，triazole19和triazole20 (ligand ID 28D in PDB code 4MAO)是作用于RSK2 C末端激酶的抑制劑。在RSK2 C末端激酶結(jié)構(gòu)域的激酶分析實(shí)驗(yàn)中，這2種化合物對RSK2的IC50分別為3 nmol/L和37 nmol/ L。它們可與RSK2的C末端殘基Cys436形成共價鍵［29］。另外研究者發(fā)現(xiàn)cyanoacrylamide抑制劑也是一種可作用于RSK2 C末端激酶的抑制劑，這種抑制劑同樣通過與RSK2的C末端殘基Cys436形成共價鍵來發(fā)揮作用。在ATP濃度為0.1 mmol/L和10 mmol/L時，系列cyanoacrylamide抑制劑中有5種cyanoacrylamides抑制劑對RSK2的IC50＜10 μmol/ L，其中，pyridine 21 (ligand ID RMM in PDB code 4M8T)和pyrazole 24是最強(qiáng)大的拮抗野生型RSK2抑制劑(IC50分別為430 nmol/L和370 nmol/L)。另外，以pyridine為模板合成的pyrrolopyrimidine 27通過共價鍵與RSK2相連，尚未在商業(yè)上使用，但實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)pyrrolopyrimidine 27比21更有效。Pyrrolopyrimidine 27在體外抑制野生型RSK2激酶的IC50為42 nmol/L，抑制MSK1的EC50＜1 μmol/L［30］。

5.3選擇性未知的可能的RSK2抑制劑山奈酚(kaempferol)是一種黃酮類化合物，是SL0101的類似物，兩者的相似度達(dá)到90%［26］。有文獻(xiàn)報道山奈酚可與ATP競爭性結(jié)合RSK2與MSK1而非RSK1 和RSK3來抑制其活性［31］。山奈酚對RSK2的IC50為15 μmol/L。作用殘基為Asp148與Leu150［26］。圣草酚(eriodictyol)是從散塔草(Eriodictyon californicum)中提取的一種黃酮類化合物，其結(jié)構(gòu)與山奈酚相似。圣草酚可與ATP競爭性結(jié)合到RSK2的NTKD，對RSK2上游的MEK1/2、ERK1/2及MAPK的其它成員JNK、p38均無抑制作用。其作用殘基為Asp148和Leu150，對RSK2的IC50約為15～20 μmol/L［32］。另外有文獻(xiàn)報道櫟素(quercitrin)——槲皮苷(quercitin)的衍生物——可連接到RSK2的N端激酶上，結(jié)合模式與SL0101非常相似，櫟素甚至可以作為SL0101的替代品作用于細(xì)胞［33］。有研究者利用高通量篩選的方法篩選出了RSK2可能的抑制劑2-氨基-7’-苯并惡唑衍生物［34］。也有研究者用分子對接等計算機(jī)輔助藥物設(shè)計的技術(shù)從數(shù)據(jù)庫中篩選出了RSK2可能的抑制劑吲哚-2-酮類似物，其中抑制作用最強(qiáng)的化合物3s的IC50為0. 5 μmol/ L［35］。另外早在2006年，在RSK2的立體結(jié)構(gòu)尚不清楚的時候，Nguyen等［36］采用PKA和ANP(一種ATP類似物)的復(fù)合物為模板，構(gòu)建了一種比較精確的RSK2 N端結(jié)構(gòu)的模型。隨后這個模型被用來篩選出了NSC356821和NSC51023兩種RSK2的NTD競爭性抑制劑。其中，NSC356821是一種二羥萘衍生物，具有與其它已報道的RSK抑制劑不一樣的化學(xué)結(jié)構(gòu)。NSC356281在體外實(shí)驗(yàn)中的IC50為1 μmol/ L，能與RSK2中的Leu150、Thr210和Asn198結(jié)合形成氫鍵，抑制ATP對RSK2的激活作用。上述提到的這幾類化合物因缺乏實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，暫且歸類到選擇性未知的RSK2抑制劑。

6發(fā)展前景

過去的研究已經(jīng)證實(shí)RSK2在細(xì)胞的生長、增殖、凋亡、轉(zhuǎn)化等各項(xiàng)生命活動中扮演著重要的角色，并且發(fā)現(xiàn)RSK2在很多惡性腫瘤組織中的表達(dá)量明顯高于正常組織，大大促進(jìn)了惡性腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。如造血系統(tǒng)惡性腫瘤、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、前列腺癌、皮膚癌，乳腺癌等。由此可見RSK2是一個很有潛力的抗癌靶標(biāo)。然而縱觀近些年來發(fā)現(xiàn)或合成的RSK2抑制劑，可以發(fā)現(xiàn)這些抑制劑的選擇性不高。撇開非特異性的抑制劑如GF109203X和Ro31-8220不談，具有相對特異性的抑制劑選擇性也不是特別高，比如說BI-D1870和SL0101無法區(qū)分RSK家族的其它成員，特異性比較高的抑制劑如FMK除可抑制RSK2外還可抑制RSK1，山奈酚除可抑制RSK2外還可抑制MSK1。目前還未見RSK2抑制劑應(yīng)用于臨床的報道。因此研發(fā)出高效、特異性好的RSK2抑制劑并能應(yīng)用于臨床研究應(yīng)是未來的研究方向之一。另外，據(jù)文獻(xiàn)報道，在應(yīng)用小分子抑制劑于臨床十幾年后發(fā)現(xiàn)，病人容易產(chǎn)生抗藥性且易復(fù)發(fā)。在將小分子抑制劑應(yīng)用于某些腫瘤后，復(fù)發(fā)甚至可以說是肯定的［37］。所以RSK2抑制劑要真正進(jìn)入臨床使用還有很長的路要走。

［1］Anjum R，Blenis J.The RSK family of kinases: emerging roles in cellular signalling［J］.Nat Rev Mol Cell Biol，2008，9(10) : 747-758.

［2］Cho YY，Yao K，Pugliese A，et al.A regulatory mechanism for RSK2 NH2-terminal kinase activity［J］.Cancer Res，2009，69(10) : 4398-4406.

［3］Arul N，Cho YY.A rising cancer prevention target of RSK2 in human skin cancer［J］.Front Oncol，2013，3: 201.

［4］Kang S，Dong S，Gu TL，et al.FGFR3 activates RSK2 to mediate hematopoietic transformation through tyrosine phosphorylation of RSK2 and activation of the MEK/ERK pathway［J］.Cancer Cell，2007，12(3) : 201-214.

［7］Xing J，Ginty DD，Greenberg ME.Coupling of the RASMAPK pathway to gene activation by RSK2，a growth factor-regulated CREB kinase［J］.Science，1996，273 (5277) : 959-963.

［8］Bruning JC，Gillette JA，Zhao Y，et al.Ribosomal subunit kinase-2 is required for growth factor-stimulated transcription of the c-Fos gene［J］.Proc Natl Acad Scie U S A，2000，97(6) : 2462-2467.

［9］Yang TT，Xiong Q，Graef IA，et al.Recruitment of the extracellular signal-regulated kinase/ribosomal S6 kinase signaling pathway to the NFATc4 transcription activation complex［J］.Mol Cell Biol，2005，25(3) : 907-920.

［10］Cho YY，Yao K，Bode AM，et al.RSK2 mediates muscle cell differentiation through regulation of NFAT3［J］.J Biol Chem，2007，282(11) : 8380-8392.

［11］Yang X，Matsuda K，Bialek P，et al.ATF4 is a substrate of RSK2 and an essential regulator of osteoblast biology: implication for Coffin-Lowry syndrome［J］.Cell，2004，117(3) : 387-398.

［12］Wingate AD，Campbell DG，Peggie M，et al.Nur77 is phosphorylated in cells by RSK in response to mitogenic stimulation［J］.Biochem J，2006，393(Pt 3) : 715-724.

［13］Peng C，Cho YY，Zhu F，et al.RSK2 mediates NF-κB activity through the phosphorylation of IκBα in the TNFR1 pathway［J］.FASEB J，2010，24(9) : 3490-3499.

［14］She QB，Ma WY，Zhong S，et al.Activation of JNK1，RSK2，and MSK1 is involved in serine 112 phosphorylation of Bad by ultraviolet B radiation［J］.J Biol Chem，2002，277(27) : 24039-24048.

［15］Anjum R，Roux PP，Ballif BA，et al.The tumor suppressor DAP kinase is a target of RSK-mediated survival signaling［J］.Curr Biol，2005，15(19) : 1762-1767.

［16］Lee CJ，Lee MH，Lee JY，et al.RSK2-induced stress tolerance enhances cell survival signals mediated by inhibition of GSK3β activity［J］.Biochem Biophys Res Commun，2013，440(1) : 112-118.

［17］Jaballah M，Mohamed IA，Alemrayat B，et al.Na+/H+exchanger isoform 1 induced cardiomyocyte hypertrophy involves activation of p90 ribosomal S6 kinase［J］.PLoS One，2015，10(4) : e0122230.

［18］Fujita N，Sato S，Tsuruo T.Phosphorylation of p27Kip1at threonine 198 by p90 ribosomal protein S6 kinases promotes its binding to 14-3-3 and cytoplasmic localization ［J］.J Biol Chem，2003，278(49) : 49254-49260.

［19］Kang S，Elf S，Lythgoe K，et al.p90 ribosomal S6 kinase 2 promotes invasion and metastasis of human head and neck squamous cell carcinoma cells［J］.J Clin Invest，2010，120(4) : 1165-1177.

［20］Kang S，Elf S，Dong S，et al.Fibroblast growth factor receptor 3 associates with and tyrosine phosphorylates p90 RSK2，leading to RSK2 activation that mediates hematopoietic transformation［J］.Mol Cell Biol，2009，29(8) : 2105-2117.

［21］Kang S，Chen J.Targeting RSK2 in human malignancies ［J］.Expert Opin Ther Targets，2011，15(1) : 11-20.

［22］Clark DE，Errington TM，Smith JA，et al.The serine/ threonine protein kinase，p90 ribosomal S6 kinase，is an important regulator of prostate cancer cell proliferation ［J］.Cancer Res，2005，65(8) : 3108-3116.

［23］Cho YY，Lee MH，Lee CJ，et al.RSK2 as a key regulator in human skin cancer［J］.Carcinogenesis，2012，33 (12) : 2529-2537.

［24］Bosch A，Eroles P，Zaragoza R，et al.Triple-negative breast cancer: molecular features，pathogenesis，treatment and current lines of research［J］.Cancer Treat Rev，2010，36(3) : 206-215.

［25］Stratford AL，Reipas K，Hu K，et al.Targeting p90 ribosomal S6 kinase eliminates tumor-initiating cells by inactivating Y-box binding protein-1 in triple-negative breast cancers［J］.Stem Cells，2012，30(7) : 1338-1348.

［26］Nguyen TL.Targeting RSK: an overview of small molecule inhibitors［J］.Anticancer Agents Med Chem，2008，8 (7) : 710-716.

［27］Sapkota GP，Cummings L，Newell FS，et al.BI-D1870 is a specific inhibitor of the p90 RSK (ribosomal S6 kinase) isoforms in vitro and in vivo［J］.Biochem J，2007，401 (1) : 29-38.

［28］Roberts NA，Haworth RS，Avkiran M.Effects of bisindolylmaleimide PKC inhibitors on p90RSKactivity in vitro and in adult ventricular myocytes［J］.Br J Pharmacol，2005，145(4) : 477-489.

［29］Krishnan S，Miller RM，Tian B，et al.Design of reversible，cysteine-targeted Michael acceptors guided by kinetic and computational analysis［J］.J Am Chem Soc，2014，136(36) : 12624-12630.

［30］London N，Miller RM，Krishnan S，et al.Covalent docking of large libraries for the discovery of chemical probes ［J］.Nat Chem Biol，2014，10(12) : 1066-1072.

［31］Yao K，Chen H，Liu K，et al.Kaempferol targets RSK2 and MSK1 to suppress UV radiation-induced skin cancer ［J］.Cancer Prev Res (Phila)，2014，7(9) : 958-967.

［32］Liu K，Cho YY，Yao K，et al.Eriodictyol inhibits RSK2-ATF1 signaling and suppresses EGF-induced neoplastic cell transformation［J］.J Biol Chem，2011，286 (3) : 2057-2066.

［33］Derewenda U，Artamonov M，Szukalska G，et al.Identification of quercitrin as an inhibitor of the p90 S6 ribosomal kinase (RSK) : structure of its complex with the N-terminal domain of RSK2 at 1.8resolution［J］.Acta Crystallogr D Biol Crystallogr，2013，69(Pt 2) : 266-275.

［34］Costales A，Mathur M，Ramurthy S，et al.2-Amino-7-substituted benzoxazole analogs as potent RSK2 inhibitors ［J］.Bioorg Med Chem Lett，2014，24(6) : 1592-1596.

［35］Zhong Y，Xue M，Zhao X，et al.Substituted indolin-2-ones as p90 ribosomal S6 protein kinase 2 (RSK2) inhibitors: molecular docking simulation and structure-activity relationship analysis［J］.Bioorg Med Chem，2013，21 (7) : 1724-1734.

［36］Nguyen TL，Gussio R，Smith JA，et al.Homology model of RSK2 N-terminal kinase domain，structure-based identification of novel RSK2 inhibitors，and preliminary common pharmacophore［J］.Bioorg Med Chem，2006，14(17) : 6097-6105.

［37］Dobbelstein M，Moll U.Targeting tumour-supportive cellular machineries inanticancer drug development［J］.Nat Rev Drug Discov，2014，13(3) : 179-196.

(責(zé)任編輯:林白霜，羅森)

Progress in association of RSK2 with malignancies and its inhibitors

CHEN Kang-xing1，WANG Zi-you2，HUANG Yan-xia3，ZHONG Cheng-zhi1，LI Kai-heng1，HUANG Zun-nan2
(1The Second Clinical Medical College，2China-American Cancer Research Institute，3School of Public Health，Guangdong Medical University，Dongguan 523808，China.E-mail: zn_huang@yahoo.com)

R363

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2015.10.008

1000-4718(2015)10-1772-08

2015-04-13

2015-07-14

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.31160706) ;廣東省高等學(xué)校學(xué)科與專業(yè)建設(shè)專項(xiàng)資金(No.2013KJCX0090) ;廣東醫(yī)學(xué)院大學(xué)生創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目啟動資金(No.LZDS005)

△Tel: 0769-22896049; E-mail: zn_huang@yahoo.com