載藥電紡納米纖維膜用于局部化療治療癌癥研究進(jìn)展

載藥電紡納米纖維膜用于局部化療治療癌癥研究進(jìn)展

孫宏偉邵銘心王星星郭曄馬克威

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤中心,吉林長春130021)

關(guān)鍵詞〔〕靜電紡絲；納米纖維；局部化療；腫瘤

中圖分類號〔〕R73〔

通訊作者：馬克威(1968-),男,教授,碩士生導(dǎo)師,主要研究腫瘤細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路的調(diào)控。

第一作者：孫宏偉(1988-),男,在讀碩士,主要研究肺癌細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路的調(diào)控。

高分子材料的局部挖釋給藥系統(tǒng)是將在過去幾十年里，以高分子聚合物為藥物載體，提高癌癥患者的惡性病灶處藥物濃度的相關(guān)研究獲得了廣泛的發(fā)展。為了提高生存率和生存質(zhì)量，人們致力于提高藥物在病灶處的生物利用度、藥物濃度和溶解度，以減少全身副反應(yīng)〔1，2〕。

1高分子載藥體系根據(jù)給藥模式和作用機(jī)制

高分子載藥體系根據(jù)給藥模式和作用機(jī)制分為兩類〔3〕：(1)是通過系統(tǒng)給藥體系(包括被動靶向和主動靶向)。所謂被動靶向是將諸如高分子納米顆粒、脂質(zhì)體、樹枝狀分子之類的納米材料通過系統(tǒng)給藥，借助滲透保留效應(yīng)(EPR)，擴(kuò)散進(jìn)入實(shí)體瘤；而主動靶向則依賴載體與腫瘤過表達(dá)的特異性受體(如葉酸受體、單克隆抗體等)結(jié)合，或運(yùn)用環(huán)境響應(yīng)納米材料，在腫瘤局部環(huán)境刺激(如 pH、溫度等)下觸發(fā)式釋放藥物。這些納米材料主要用于靜脈給藥，盡管可以被靶向輸送至腫瘤組織，并累積至有效治療劑量。(2)載藥體系為植入式藥物控制釋放體系，此種體系通常被植入進(jìn)入腫瘤或癌旁組織。代表技術(shù)包括藥物洗脫膜、凝膠、晶片、粒子等。絕大多數(shù)材料均是可生物降解的，避免了二次手術(shù)及慢性異物免疫反應(yīng)。

2癌癥對局部化療的臨床需求

化療主要用于癌癥患者中、晚期的保守治療，可用于切除術(shù)前或術(shù)后，與放療聯(lián)用或不聯(lián)用。對于腫瘤不可切除的患者，則可以采用化療代替手術(shù)。多數(shù)化療藥的缺點(diǎn)是由于其疏水性，不能用于靜脈給藥。解決方法是將其改變?yōu)榭扇艿那绑w藥物或是用含有表面活性劑的溶液將其溶解。但是，這兩種方法都會降低其生物利用度和敏感性及引起其他副作用〔4〕。

目前近距離放射療法已經(jīng)被證實(shí)為一種有效的局部治療方式，應(yīng)用于不能施行手術(shù)切除的腫瘤及預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)，其使用方式是將點(diǎn)放射源的粒子植入到腫瘤內(nèi)部、癌旁組織或手術(shù)切除后的邊緣。對于進(jìn)展較慢的前列腺癌，近距離放射療法作為手術(shù)的備用治療方案已經(jīng)是常規(guī)治療方式，也適用于肺癌、宮頸癌及乳腺癌〔5～7〕。近距離放射療法足足延長了2年的生存時(shí)間，療效驚人。但盡管近距離放射療法在局部腫瘤術(shù)后防治復(fù)發(fā)上取得了很好的療效，由于給藥繁瑣、癌旁正常組織的損傷、放射性毒性等諸多原因，這種療法并未能在全世界獲得廣泛開展〔8〕。

3局部化療治療癌癥的益處

在腫瘤處進(jìn)行局部化療具有很多好處，如增強(qiáng)療效和減少毒副作用。藥物植入載體被直接送至腫瘤，相對傳統(tǒng)系統(tǒng)化療而言具有以下優(yōu)勢：(1)穩(wěn)定載入的藥物分子穩(wěn)定，使其保持抗癌活性；(2)控制并延長藥物釋放時(shí)間，確保藥物充分?jǐn)U散，并在腫瘤細(xì)胞的多個(gè)分裂期間被吸收進(jìn)入癌細(xì)胞；(3)能夠擔(dān)載和釋放疏水性藥物；(4)直接輸送藥物到病灶處，減少藥物浪費(fèi)；(5)一次性給藥；(6)避免藥物進(jìn)入體循環(huán)，減少藥物副反應(yīng)。此外，處于多個(gè)分裂周期的腫瘤細(xì)胞暴露在化療藥物的時(shí)間被延長，其細(xì)胞毒作用要強(qiáng)于大部分特異性作用于細(xì)胞復(fù)制通路的藥物。在細(xì)胞周期的任何時(shí)候，只有10%～15%的腫瘤細(xì)胞預(yù)計(jì)處在有絲分裂期，如果藥物與腫瘤細(xì)胞的作用時(shí)間太短，則限制了細(xì)胞對化療藥物的敏感性〔9，10〕。

在以下情況使用具有緩釋性能的藥物植入系統(tǒng)具有益處：(1) 腫瘤局部復(fù)發(fā)率沒有高到所有患者都要接受系統(tǒng)化療的程度；(2)無法切除及傳統(tǒng)治療手段無法治療的晚期局部癌癥；(3)局部治療能夠減少手術(shù)創(chuàng)傷，直到姑息性治療效果。目前各種合成或天然的聚合物已被研究作為藥物載體用于癌癥治療，如聚己內(nèi)酯〔9〕,聚甲基丙烯酸甲酯〔10〕,聚氨酯〔11〕,聚丙交酯〔12〕,殼聚糖〔13〕,纖維蛋白〔14〕,明膠〔15〕,膠原蛋白等。

4抗腫瘤藥-電紡纖維膜

近年來，人們嘗試制備了擔(dān)載有各種抗腫瘤藥物的電紡纖維膜，如阿霉素、紫杉醇、鉑類藥、二氯乙酸鹽等。徐秀玲用乳液法制備了鹽酸阿霉素的水相溶液和聚乳酸的油相溶液的混合乳液，成功地電紡成了載有鹽酸阿霉素的 PEG-PLLA 納米纖維膜，阿霉素被徹底包裹進(jìn)入了纖維內(nèi)部〔16〕。隨后又用乳液法將脂溶性的紫杉醇和水溶性的阿霉素同時(shí)擔(dān)載入了 PEG-PLLA 纖維，并呈現(xiàn)出截然不同的藥物釋放行為。載有順鉑的 PLA/PLGA(30/70)納米纖維，藥物包裹率可達(dá)到 90%，并呈現(xiàn)長達(dá)75 d的持續(xù)釋放，且無明顯的突釋。

5靜電紡絲應(yīng)用的概述

5.1靜電紡絲在藥物釋放領(lǐng)域的應(yīng)用靜電紡絲就是高分子流體靜電霧化的特殊形式，是將聚合物的溶液或熔體施以高壓靜電，進(jìn)行噴射拉伸而獲得直徑范圍在幾十納米到幾微米的纖維技術(shù)。靜電紡絲的原理為高壓電源提供高壓,正極接在醫(yī)用注射器的不銹鋼針頭(噴絲頭)上,負(fù)極(接地)接在鋁箔(收集器)上。電壓一般在5～30 kV之間,針頭到收集器間的距離一般在5～20 cm之間。實(shí)驗(yàn)時(shí),將紡絲溶液裝入注射器內(nèi),并加上高壓。作用于噴絲頭和收集器之間的電場力使得聚合物溶液極化,在溶液表面產(chǎn)生靜電排斥作用。當(dāng)電場強(qiáng)度足夠大時(shí),靜電排斥作用大于溶液表面張力,在針頭處形成泰勒錐，噴射流便從紡絲頭表面產(chǎn)生。溶液在高電壓作用下形成射流,并經(jīng)過多次分裂,同時(shí)聚合物溶液中的大部分溶劑快速揮發(fā),最終噴射流在收集器上得到了微納米尺度的纖維，堆積形成纖維膜。

作為制備納米纖維最普遍和最受歡迎的技術(shù)，靜電紡絲具有多種優(yōu)點(diǎn)，如簡便、廉價(jià)、靈活、易于批量生產(chǎn)、適用于多種聚合物。電紡纖維所具有的表面積大、孔隙率高等特性十分有利于細(xì)胞黏附和藥物擔(dān)載。通過靜電紡絲技術(shù)，不管是抗菌藥、抗癌藥，還是蛋白、DNA、RNA、生長因子，甚至是活細(xì)胞都可以被擔(dān)載入電紡纖維里，具有較高的載藥能力和包裹效率，可以同時(shí)輸送多種不同的藥物，并能實(shí)現(xiàn)速釋、緩釋、脈動釋放、雙相釋放等多種藥物釋放動力學(xué)行為。目前，該技術(shù)已經(jīng)在人工皮膚、傷口敷料、組織工程、藥物控制釋放等諸多生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到廣泛研究和應(yīng)用。

5.2電紡纖維在局部化療的應(yīng)用靜電紡絲在組織工程支架、傷口愈合、過濾等領(lǐng)域得到了廣泛的研究，但將其應(yīng)用于局部化療治療癌癥的研究則相對較少，過去10年間僅有數(shù)十篇相關(guān)報(bào)道，并且大部分研究重點(diǎn)都在于載藥纖維在體外的釋放行為和體外腫瘤細(xì)胞殺傷實(shí)驗(yàn)，鮮見有關(guān)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的報(bào)告。

但也有少數(shù)學(xué)者對載藥電紡纖維的抗癌作用作了較全面的研究。Ranganath等〔17〕制備了載有紫杉醇的電紡纖維，并加工成盤狀或片狀，研究了其在體內(nèi)外抗腦膠質(zhì)瘤的活性。結(jié)果顯示，該劑型體外釋藥時(shí)間可長達(dá)80 d。與安慰劑組相比，對腦膠質(zhì)瘤皮下腫瘤模型的抑制率可高達(dá) 75%。Liu等〔18〕制備了載有二氯乙酸鹽的電紡纖維，利用高劑量二氯乙酸鹽損耗腫瘤細(xì)胞內(nèi)的三磷酸腺苷，導(dǎo)致腫瘤大面積壞死，體內(nèi)抑瘤結(jié)果顯示在給藥后19 d之內(nèi)，抑瘤率可高達(dá) 96%〔9〕。Luo等〔19〕制備了載有羥基喜樹堿的酸敏感型聚苯甲醛-聚乙二醇-聚乳酸(PBELA)電紡纖維，當(dāng)纖維被插入酸性的腫瘤內(nèi)部后，纖維膜的降解加快，促進(jìn)了羥基喜樹堿的釋放，從而更有效地抑制了腫瘤的生長，顯著延長了動物生存時(shí)間。

6研究趨勢和展望

靜電紡絲納米纖維作為一種新型載藥劑型在腫瘤局部治療有著巨大的應(yīng)用潛力。如肝膽外科醫(yī)生可將其貼在肝癌切除術(shù)后的斷面上防治肝癌復(fù)發(fā)；結(jié)直腸外科的醫(yī)生可以用纖維膜防治大腸癌術(shù)后的吻合口復(fù)發(fā)，腫瘤婦科的醫(yī)生則認(rèn)為纖維膜十分適合用于宮頸癌和陰道癌的治療，腦外科則可以將其用于防治腦膠質(zhì)瘤的術(shù)后復(fù)發(fā)。對臨床醫(yī)生來說，現(xiàn)有的治療腫瘤技術(shù)，尤其針對手術(shù)后腫瘤局部復(fù)發(fā)的技術(shù)手段十分有限。新的研究趨勢表明，載藥電紡納米纖維膜技術(shù)可進(jìn)一步減緩藥物釋放，達(dá)到改善療效目的。雖然載藥電紡納米纖維膜技術(shù)有許多優(yōu)勢，仍需進(jìn)一步研究來更好地理解其性質(zhì)，臨床實(shí)驗(yàn)也需要對其風(fēng)險(xiǎn)收益比作出精確反應(yīng)。

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〔2014-02-15修回〕

(編輯袁左鳴/滕欣航)