甘草的復(fù)方配伍作用機(jī)制的研究進(jìn)展

呂邵娃， 段繼新， 郭玉巖， 孫 爽， 匡海學(xué)

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)北藥基礎(chǔ)與應(yīng)用研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，黑龍江省中藥及天然藥物藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，黑龍江哈爾濱150040)

甘草是中藥復(fù)方中使用頻率最高的一味藥，具有補(bǔ)脾益氣，清熱解毒，祛痰止咳，緩急止痛，調(diào)和諸藥等功效，常以佐使入藥。據(jù)統(tǒng)計，僅在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的376個中藥復(fù)方中，甘草使用頻次就高達(dá)200 次［1］。因此，甘草的復(fù)方配伍研究一直都是熱點(diǎn)問題，但其化學(xué)成分非常復(fù)雜。目前，已知甘草中包含300 余種黃酮類、60 余種三萜皂苷類化合物和多糖成分［2-3］，其中活性較明確的有甘草酸、甘草素、異甘草素、光甘草定、甘草查爾酮等［4-5］，與之對應(yīng)的藥理作用也很多樣。現(xiàn)代藥理研究表明，甘草具有保肝、抗炎、抗菌、抗病毒和免疫調(diào)節(jié)等多種生物活性［6］。除此以外，人們還發(fā)現(xiàn)復(fù)方中的甘草表現(xiàn)出增溶、提高生物利用度、增效及減毒等作用，本文就近年來關(guān)于這些作用的研究進(jìn)展綜述如下。

1 增溶作用

史克莉等［7］比較了含甘草和去甘草的四君子湯、黃芪大棗湯、苓甘五味姜辛湯、白芍甘草湯的水溶出物表面張力差異，并分離出甘草皂苷進(jìn)行相同的實(shí)驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在這4 個處方中除茯苓五味子姜辛湯外，含甘草處方均比去甘草的表面張力差值大，藥物溶出率高，其中起增溶作用的是甘草皂苷。蔡書茵等［8］通過物理化學(xué)方法來證明甘草皂苷可增加茯苓酸在水溶液中的溶解度，發(fā)現(xiàn)在不含甘草皂苷的溶液中，茯苓酸表面張力最大，但加入甘草皂苷后，則明顯下降;茯苓酸甘草皂苷混合溶液隨著pH 的增加，表觀溶解度也隨之增加;甘草皂苷和茯苓酸配伍后，pH 值在7.4 ～8.0 時的表觀油/水分配系數(shù)最佳。孟翔宇等［9］利用HPLC-MS/MS 和GC-MS 分析麻黃-甘草藥對配伍前后水煎液中藥效成分的變化，并分別對其主要化學(xué)成分甘草酸、甘草苷、麻黃堿和甲基麻黃堿進(jìn)行定量分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)經(jīng)典方劑“麻黃甘草附子湯”中麻黃與甘草的質(zhì)量比為1 ∶1 時，麻黃堿(含偽麻黃堿)的含有量增加14.52%，而甲基麻黃堿 (含甲基偽麻黃堿)則增加64.0%，并且藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)證明，共煎液的抗炎作用明顯強(qiáng)于單煎液，說明是甘草增加了麻黃的溶解度，進(jìn)而加強(qiáng)其抗炎作用。韓剛等［10-11］認(rèn)為，甘草中含有皂苷類化合物，具有表面活性作用，而表面活性劑能提高姜黃中姜黃素的提取率，他們把甘草按照不同比例混合，并用不同體積分?jǐn)?shù)的乙醇提取，然后HPLC 法測定提取液中姜黃素的量。結(jié)果顯示，30%乙醇提取甘草與姜黃(1 ∶1)30 min 時，姜黃素的提取率最大。另外，再分別用甘草酸、甘草次酸、甘草總黃酮與姜黃配伍提取，發(fā)現(xiàn)對姜黃素提取率產(chǎn)生影響的物質(zhì)是甘草酸，提高率達(dá)128%。同時，有研究利用中藥指紋圖譜發(fā)現(xiàn)，甘草能增加青黛［12］、白芍［13］、附子［14］中有效成分的溶解度。

2 提高生物利用度

梔子柏皮湯始載于漢代名醫(yī)張仲景的《傷寒論》，由梔子、黃柏和炙甘草3 味藥材組成。韓靜文等［15］通過灌胃給藥，拆方研究不同配伍組中梔子苷在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)參數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)梔子甘草組 (10 ∶ 3)的 AUC0-t、AUC0-∞、T1/2及Tmax均高于梔子組，說明甘草有助于提高梔子苷的生物利用度。芍藥經(jīng)常與甘草配伍使用，劉卉等［16］給大鼠單獨(dú)灌胃芍藥苷(50 mg/kg)或分別與甘草酸(41.67 mg/kg，即1.2 ∶1)和甘草次酸(23.83 mg/kg，即2.1 ∶1)配伍，血樣注入HPLC-MS 分析，將測得的血藥濃度-時間數(shù)據(jù)利用統(tǒng)計矩模型，計算出各組相關(guān)的藥動學(xué)參數(shù)。結(jié)果顯示，甘草次酸能改善芍藥苷的達(dá)峰濃度和時間，顯著提高其生物利用度，而甘草酸則恰好相反，說明甘草次酸可以提高芍藥苷的生物利用度。安叡等［17］采用大鼠在體單向腸灌流模型，輔以LC-MS/MS 分析手段，研究葛根芩連湯全方及不同配伍組中各物質(zhì)的腸吸收特性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，甘草可促進(jìn)君藥葛根中葛根素、大豆苷、黃連的有效成分藥根堿、小檗堿和巴馬汀的吸收。

3 增效作用

附子的生物堿部位對心臟有強(qiáng)心作用［18］，韓新民等［19］按照附子、干姜、甘草3 ∶3 ∶4 的比例配制成注射液，并以0.5 g/kg 的劑量耳緣靜脈注射，進(jìn)行拆方研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，甘草與附子配伍同用之四逆湯的強(qiáng)心、升壓作用及維持時間均優(yōu)于單用附子。馬哲等［20］為了探討甘草增強(qiáng)雷公藤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的作用，選取雷公藤組及雷公藤甘草(6 ∶1)配伍組，灌胃給藥，通過足腫脹和鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)配伍組較雷公藤組的抗炎(比例為2 000 ∶65)和鎮(zhèn)痛(比例為4 500/1 500)作用顯著(P ＜0.01)。安曉晶等［21］把紅花與甘草總黃酮按不同比例配伍，通過灌胃給藥，分別進(jìn)行醋酸致小鼠扭體、血管通透性和血栓形成實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示，單用紅花或甘草時，無明顯的抗炎鎮(zhèn)痛活性，但當(dāng)兩者以1 ∶1 (25.0 mg/kg)比例配伍時，作用明顯增強(qiáng)，具有顯著性差異(P ＜0.01)，說明紅花與甘草之間具有協(xié)同作用。芍藥與甘草配伍的研究結(jié)果顯示，與單用白芍總苷相比，芍藥甘草湯總苷在150 ～600 mg/ (kg·d)劑量下能明顯抑制二甲苯所致小鼠的炎性耳腫脹，并在75 ～300 mg/(kg·d)劑量下可顯著減少醋酸所致小鼠的扭體次數(shù)，顯著提高小鼠熱板法的痛閾值［22］。宋楊等［23］報道，桔梗與甘草配伍(比例小于1 ∶20)比單用桔梗時，對絡(luò)氨酸酶的抑制活性增強(qiáng)，從而能改善色素障礙性皮膚病。此外，劉彬等［24］通過測定小鼠氣管酚紅排泌量和抗炎實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，灌胃給藥(甘草∶桔梗=8 ∶1)能延長祛痰(比例為360 ∶45)和抗炎(比例為720 ∶90)作用的時間。

4 減毒作用

李涯松等［25］等通過研究120 例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者分別單用或者與甘草-雷公藤(比例為20 ∶10)復(fù)方煎劑(或雷公藤多苷片20 mg)聯(lián)合治療，發(fā)現(xiàn)服用甘草-雷公藤復(fù)方制劑患者的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于單用組(P ＜0.01)，說明甘草可降低雷公藤的毒性。劉建群等［26］對甘草與雷公藤中具體成分的配伍作用機(jī)制進(jìn)行了研究，分別給大鼠尾靜脈注射空白溶劑、甘草溶液(30 g/kg)、雷公藤甲素溶液(0.7 mg/kg)、雷公藤內(nèi)酯酮(1.4 mg/kg)、雷公藤甲素(或雷公藤內(nèi)酯酮)與甘草配伍溶液，在三個時間點(diǎn)取血，血樣經(jīng)過處理后進(jìn)行HPLC-MS/MS 分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雷公藤甲素和雷公藤內(nèi)酯酮單獨(dú)給藥及與甘草聯(lián)合給藥后，大部分代謝產(chǎn)物相同，其中以氧化代謝產(chǎn)物為主，而且聯(lián)用甘草組中的氧化代謝產(chǎn)物量較大，說明甘草可加速雷公藤甲素和雷公藤內(nèi)酯酮在體內(nèi)的代謝，從而減小雷公藤毒性，張銳等［27］也證實(shí)了這個結(jié)論。附子的主要活性成分是烏頭類生物堿，也是毒性成分［28-29］。人們從不同角度研究表明［30-36］，甘草與附子配伍后，通過與生物堿類結(jié)合或水解，從而減少烏頭類生物堿的量，最終發(fā)揮減毒作用。章津銘等［37］報道，附子與甘草合煎所得的湯液渾濁，靜置冷卻后出現(xiàn)大量沉積物，其中生物堿的量多于單附片，而它正是附子中的毒性成分［29］，從而發(fā)揮減少毒性物質(zhì)的作用。此外還發(fā)現(xiàn)，甘草分別與大黃［38］、馬錢子［39-40］、馬兜鈴酸［41］、黃藥子［42］、桔梗皂苷［43］配伍后，也能發(fā)揮出減毒作用。

5 其他作用

中藥有“十八反”之說，其中有“藻戟遂芫俱戰(zhàn)草”的記載。黃文權(quán)等［44］用甘草(2 g/mL)、大戟(2 g/mL)和甘草-大戟(4 g/mL)配伍，分別灌胃大鼠，給藥劑量均為0.2 mL/10 g，用藥7 d 后檢測肝功、腎功及心肌酶譜，并作肝臟、腎臟及心臟組織病理切片。結(jié)果顯示，配伍組對大鼠心、肝的毒副作用大于單用組，但對腎臟的毒副作用無顯著差異。丁愛華等［45］表明，海藻單煎液(0.1 ～2 mg 生藥/mL)能增加大鼠離體回腸的收縮張力，具有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.01)，但是與甘草(1 g 生藥/mL)合用后，該作用顯著減弱(P ＜0.05)。同時還發(fā)現(xiàn)，海藻低、中、高劑量(0.78、1.56、3.12 g/kg)灌胃均能增加小鼠的小腸推進(jìn)率，但海藻-甘草(1 ∶1)無此作用。復(fù)方配伍研究顯示，在藥典用量范圍內(nèi)，甘草水煎液可明顯抑制京大戟的利尿作用，甘草的甘緩之藥性能減緩京大戟的瀉水逐飲之藥勢，這可能是京大戟與甘草配伍禁忌的機(jī)制之一［46］。另外，醋芫花與甘草配伍時，可明顯拮抗其利尿作用，可能是由于甘草“甘緩守中”的藥性可減緩芫花“利水”的作用［47］，進(jìn)而產(chǎn)生毒性［48］。代方國等［49］通過檢測細(xì)胞色素氧化酶CYP2E1 的表達(dá)和活性變化，用于探討甘遂和甘草配伍的藥理機(jī)制，發(fā)現(xiàn)相對于單用甘遂(7.5 g/kg)，配伍組(22.5 g/kg)能增強(qiáng)CYP2E1 mRNA 和蛋白的表達(dá)，同時顯著提高其酶活性(P ＜0.05)，而CYP2E1 可通過誘導(dǎo)前致癌物轉(zhuǎn)化為致癌物，進(jìn)而增加甘遂的毒性。但是，也有研究顯示［50］，甘草與海藻(1 ∶1)配伍，給藥劑量為10 g/kg 時，不僅不產(chǎn)生毒副作用，而且對小鼠急性肝損傷具有一定的保護(hù)作用。另外，甘草與芫花(5 g/kg，1 ∶1)配伍灌胃使用時，也未對急性肝損傷模型具有明顯的毒副作用［51］。因此，甘草與海藻、芫花等藥物配伍時可能會產(chǎn)生相反作用，但在一定比例下還可能出現(xiàn)協(xié)同作用。

6 小結(jié)與討論

甘草在復(fù)方配伍中的作用是相互聯(lián)系和推動的，例如它可通過增加配伍中藥的溶解度來提高其生物利用度，從而達(dá)到增效目的，還能減少其毒副作用。目前，有關(guān)甘草的復(fù)方配伍研究較多，已探索了它在柴胡、桔梗、附子、茯苓等20 余種藥對和復(fù)方中的增效減毒作用機(jī)制。盡管這些研究已為現(xiàn)代中藥理論體系的構(gòu)建提供了大量科學(xué)依據(jù)，但仍存在幾個需要深入探討的問題。(1)甘草復(fù)方配伍的物質(zhì)基礎(chǔ)還需深入研究，是否有新的化合物或者降解產(chǎn)物產(chǎn)生，從而出現(xiàn)新的藥理活性;(2)對于治療某一種疾病的具體作用靶點(diǎn)和起效過程需進(jìn)一步明確，從而為復(fù)方配伍所產(chǎn)生的綜合作用作出合理解釋;(3)中藥還存在著許多成分本身的溶解度和生物利用度不明確等問題，因此為闡明甘草對改善配伍藥物生物利用度的研究工作增加了一定難度;(4)由于甘草本身化學(xué)成分的復(fù)雜性，需運(yùn)用現(xiàn)代分析手段，結(jié)合中藥譜效關(guān)系來推測復(fù)方配伍藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)，從而在復(fù)方化學(xué)成分與藥理活性之間構(gòu)建起一定聯(lián)系，并通過化學(xué)分離及藥效學(xué)驗(yàn)證，才能真正意義上闡明中藥復(fù)方配伍作用的真諦。

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