繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的藥物治療進(jìn)展

刁宗禮，郭維康，劉 莎，劉文虎

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·新進(jìn)展·

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的藥物治療進(jìn)展

刁宗禮，郭維康，劉 莎，劉文虎

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(SHPT)是慢性腎臟病的重要并發(fā)癥，是慢性腎臟病及其所致的血磷、血鈣和活性維生素D代謝紊亂的代償性反應(yīng)。SHPT可增加軟組織和血管鈣化的風(fēng)險，是心血管事件與死亡的重要預(yù)測因子，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和生存率。目前的治療藥物主要包括磷結(jié)合劑、維生素D及其類似物、鈣敏感受體(CaSR)激動劑。近年來，許多新藥應(yīng)用于臨床取得了良好的效果，包括新型磷結(jié)合劑(司維拉姆和碳酸鑭)、活性維生素D類似物(帕立骨化醇和度骨化醇)、CaSR激動劑(西那卡塞)等，本文將SHPT藥物治療進(jìn)展情況進(jìn)行綜述。

甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，繼發(fā)性；慢性腎臟病；藥物療法

刁宗禮，郭維康，劉莎，等.繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的藥物治療進(jìn)展[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2015，18(26)：3245-3247，3252.[www.chinagp.net]

Diao ZL，Guo WK，Liu S，et al.Progress of drug therapy for secondary hyperparathyroidism[J].Chinese General Practice，2015，18(26)：3245-3247，3252.

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(secondary hyperparathyroidism，SHPT)是慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的常見并發(fā)癥，是CKD患者發(fā)生心血管事件與死亡的重要預(yù)測因子。

目前SHPT的主要藥物為活性維生素D，其療效肯定，但容易導(dǎo)致高鈣、高磷血癥，增加血管鈣化風(fēng)險[1]。新型磷結(jié)合劑鹽酸司維拉姆和碳酸鑭等逐漸應(yīng)用于臨床，對于預(yù)防和控制早期SHPT的發(fā)生起重要作用[2-3]。活性維生素D類似物，如帕立骨化醇，具有療效肯定、較少引起高鈣血癥等優(yōu)點(diǎn)，已在歐美等國家應(yīng)用[4]。鈣敏感受體(calcium sensing receptor，CaSR)激動劑(如西那卡塞)被用于治療SHPT，效果良好[5]。本文現(xiàn)對SHPT藥物治療進(jìn)展情況綜述如下。

1 新型磷結(jié)合劑

控制血磷是SHPT早期治療核心。目前血磷的治療原則為3D原則，即限制磷攝入(Diet)、充分透析(Dialysis)和使用磷結(jié)合劑(Drugs)。臨床上通常需要三者聯(lián)合應(yīng)用才能控制血磷。目前最常用的為含鈣磷結(jié)合劑，其優(yōu)點(diǎn)是療效肯定、價格低廉；但此類藥物可導(dǎo)致高鈣血癥，加重血管鈣化等。新型的磷結(jié)合劑包括司維拉姆和碳酸鑭。

1.1 司維拉姆 司維拉姆主要成分為碳酸或鹽酸多聚丙烯酰胺。降磷機(jī)制為司維拉姆所攜帶的氨基在小腸內(nèi)質(zhì)子化，通過離子鍵和氫鍵與腸道內(nèi)的磷酸根結(jié)合，結(jié)合物由糞便排出體外，從而抑制磷在腸道吸收，降低血磷。司維拉姆可有效降低血磷，其效果與含鈣磷結(jié)合劑相似，但不會加重高鈣血癥的風(fēng)險，從而延緩血管鈣化的發(fā)生[6-7]。

司維拉姆除了能降低血磷、延緩鈣化之外，還有獨(dú)立于降磷之外的療效，包括降低血脂、尿酸，減少微炎癥狀態(tài)、改善骨轉(zhuǎn)化和骨形成[8-10]。

司維拉姆的安全性也較好。迄今尚無司維拉姆致癌、致畸及致突變作用的報道，也未發(fā)現(xiàn)對生育有影響。藥物耐受性尚好，用藥后便秘等胃腸道癥狀為其較常見的不良反應(yīng)[11]。

1.2 碳酸鑭 碳酸鑭是一種非鋁非鈣型磷結(jié)合劑。Daugirdas等[12]研究表明，碳酸鑭對磷的結(jié)合力非常強(qiáng)，設(shè)定碳酸鈣對磷的結(jié)合力為1，用每克磷結(jié)合劑結(jié)合磷的量除以每克碳酸鈣結(jié)合磷的量，作為該結(jié)合劑的磷結(jié)合系數(shù)，結(jié)果表明，司維拉姆為0.75，氫氧化鋁為1.50，碳酸鑭最高，為2.00。

多項(xiàng)研究表明，碳酸鑭降磷效果與含鈣結(jié)合劑效果類似，但高鈣血癥發(fā)生率較低，可以明顯延緩CKD患者的血管鈣化速度和腎性骨病預(yù)后[13-14]。

碳酸鑭的安全性良好，主要不良反應(yīng)為胃腸道癥狀[15]。該藥極少在胃腸道吸收，體內(nèi)極少蓄積，對應(yīng)用碳酸鑭長達(dá)6年的患者進(jìn)行隨訪，沒有發(fā)現(xiàn)血漿鑭濃度升高[16]。腎功能障礙并不會導(dǎo)致鑭在體內(nèi)積聚，因而可用于尿毒癥高磷血癥，尤其是透析患者的治療。

2 活性維生素D類似物

活性維生素D是治療SHPT的基本藥物，主要包括骨化三醇和阿法骨化醇，但可導(dǎo)致高鈣血癥和高磷血癥，加重軟組織鈣化和血管鈣化。這類藥物主要包括帕立骨化醇和度骨化醇。

2.1 帕立骨化醇 帕立骨化醇是美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)首個批準(zhǔn)上市的維生素D類似物。其是選擇性維生素D受體(VDR)激動劑，可明顯抑制甲狀旁腺激素(PTH)的合成和分泌。研究表明，帕立骨化醇對SHPT的治療作用與骨化三醇相當(dāng)，但帕立骨化醇對腸道VDR作用弱，其導(dǎo)致高鈣血癥的概率較小[17-18]。王喆等[19]進(jìn)行的Meta分析表明，帕立骨化醇可有效降低終末期腎臟病伴SHPT患者的PTH水平，療效與骨化三醇相似，但高鈣血癥、高磷血癥和心血管疾病等不良事件的發(fā)生率明顯低于骨化三醇。

但最近研究表明，對于CKD 3～4期[20]和透析[21-22]患者，帕立骨化醇治療SHPT時高鈣血癥的發(fā)生率與骨化三醇相當(dāng)。由于帕立骨化醇是2004年美國FDA首批上市，仍需大規(guī)模的臨床研究來明確其療效和安全性。

該藥的不良反應(yīng)目前主要包括高鈣血癥、高磷血癥和胃腸道反應(yīng)等。

2.2 度骨化醇 度骨化醇被人體吸收后主要在肝臟中被活化，不需要腎臟參與，主要形成1α，25-(OH)2D2[23]。度骨化醇對骨骼和腸道的影響較小，高鈣血癥和高磷血癥的發(fā)生率低，更加安全有效，是骨化三醇和阿法骨化醇的升級換代產(chǎn)品[24]。

在美國，帕立骨化醇和度骨化醇已成為治療SHPT的一線用藥。

3 CaSR激動劑——西那卡塞

甲狀旁腺細(xì)胞膜表面控制PTH分泌的受體主要有VDR和CaSR。目前認(rèn)為兩種受體均是PTH合成及分泌的重要調(diào)節(jié)因素。VDR主要影響PTH基因轉(zhuǎn)錄；而CaSR既可以調(diào)節(jié)PTH分泌，同時也調(diào)節(jié)PTH基因轉(zhuǎn)錄和甲狀旁腺細(xì)胞增殖。

西那卡塞是第2代CaSR激動劑，具有比上一代更高的生物活性。其主要藥理作用包括[25-26]：(1)直接激活CaSR：鈣受體激動劑可模擬鈣的效應(yīng)，直接激活甲狀旁腺細(xì)胞上的CaSR，從而降低血PTH水平。(2)增加CaSR對鈣離子的敏感性[27]：西那卡塞可結(jié)合并且變構(gòu)CaSR在甲狀旁腺的表達(dá)，增加其對細(xì)胞外鈣離子的敏感性，降低鈣離子調(diào)定點(diǎn)，提高CaSR對細(xì)胞外鈣的敏感性，降低PTH水平，從而產(chǎn)生一系列臨床治療作用。(3)上調(diào)甲狀旁腺CaSR和VDR表達(dá)[28]，從而增強(qiáng)鈣離子和活性維生素D介導(dǎo)的抑制PTH作用。(4)抑制甲狀旁腺增生[29]：西那卡塞對長期培養(yǎng)的人類甲狀旁腺細(xì)胞有直接抑制作用，可以調(diào)控甲狀旁腺細(xì)胞增殖周期，從而影響甲狀旁腺腺體的體積。Meola等[30]研究表明，應(yīng)用西那卡塞治療后，基線甲狀旁腺腺體體積<500 mm3的患者，平均體積由233 mm3減為102 mm3；基線腺體體積>500 mm3的患者，平均體積從1 036 mm3減為837 mm3。因此，鹽酸西那卡塞目前也被稱為“可逆性化學(xué)性切除甲狀旁腺”。該藥的上市已經(jīng)減少了甲狀旁腺切除術(shù)的比例[31]。(5)增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度：CaSR激動劑激活CaSR，通過動員胞內(nèi)儲存鈣和增加胞外鈣內(nèi)流兩種途徑使胞內(nèi)鈣離子濃度升高，進(jìn)而抑制PTH分泌。

多項(xiàng)試驗(yàn)研究已證實(shí)西那卡塞對透析患者SHPT并發(fā)癥治療的有效性及其較好的藥物耐受性[3，32]。歐洲EVOLVE研究表明，SHPT透析患者在原有治療基礎(chǔ)上加用西那卡塞12個月后，血PTH、血鈣和血磷的達(dá)標(biāo)率分別由2.5%、46.8%和40.0%增加至28.8%、50.1%和49.9%[33]。目前關(guān)于西那卡塞的臨床研究對象主要為CKD 5期透析患者，其是否適用于CKD 3～4期患者尚存爭議[34]。而有關(guān)預(yù)后的研究也對西那卡塞有不同評價，EVOLVE研究表明，在常規(guī)磷結(jié)合劑與活性維生素D治療的基礎(chǔ)上加用西那卡塞，SHPT透析患者的全因死亡率及主要心血管事件發(fā)生率并無明顯改善，但骨折發(fā)生率降低[35-36]。美國ADVANCE研究則認(rèn)為，加用西那卡塞對中重度SHPT透析患者的心血管事件和心瓣膜鈣化有抑制作用[37]。

鹽酸西那卡塞最常見的不良反應(yīng)為惡心和嘔吐。肌痛、腹瀉、高血壓、眩暈、無力等亦可見。總體來講，西那卡塞安全性高，不良反應(yīng)少，即使是肝腎功能差的老年患者也可長期使用。

4 總結(jié)

對于早期SHPT，降低患者血磷是治療的核心。碳酸鈣效果肯定，但容易導(dǎo)致高鈣血癥，加重血管鈣化；新型磷結(jié)合劑司維拉姆和碳酸鑭降磷效果與碳酸鈣相當(dāng)，甚至強(qiáng)于碳酸鈣，同時不會導(dǎo)致高鈣血癥。

活性維生素D是治療SHPT的標(biāo)準(zhǔn)藥物，但其同時可促進(jìn)腸道鈣磷吸收增加，導(dǎo)致高鈣、高磷血癥，因此其應(yīng)用受到了限制。維生素D類似物帕立骨化醇和度骨化醇，可選擇性作用于甲狀旁腺VDR，其高鈣、高磷血癥發(fā)生率明顯降低。目前已成為美國治療SHPT的一線藥物。帕立骨化醇已在我國上市，但其價格昂貴，尚難以廣泛使用。

CaSR激動劑西那卡塞對SHPT甚至難治性SHPT的療效顯著，甚至可以與外科手術(shù)相媲美。目前臨床多將西那卡塞與活性維生素D聯(lián)合應(yīng)用，尚無比較單用西那卡塞或活性維生素D類似物治療SHPT療效的研究。

綜上所述，新型磷結(jié)合劑、維生素D類似物和CaSR激動劑治療SHPT效果顯著，可明顯降低患者病死率，為臨床治療SHPT提供了更好的選擇。

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修回日期：2015-07-15)

(本文編輯：賈萌萌)

Progress of Drug Therapy for Secondary Hyperparathyroidism

DIAOZong-li，GUOWei-kang，LIUSha，etal.

DepartmentofNephrology，BeijingFriendshipHospital,CaptialMedicalUniversity，Beijing100050，China

Secondary hyperparathyroidism(SHPT)is one of the most important complications of chronic kidney disease(CKD)，and it is the compensatory reaction of phosphorus，calcium and active vitamin D metabolism disorder.SHPT，a predictor of cardiovascular events and death，may lead to the calcification of soft tissue and angiosteosis and seriously influence the quality of life and survival rate of patients.The main drugs for SHPT are phosphate binder，vitamin D and its analogs and calcium sensing receptor agonist(CaSR).Recently，some new drugs for SHPT including new phosphate binder(sevelamer and lanthanum carbonate)，vitamin D analogs(paricalcitol and doxercalciferol)and calcium sensing receptor agonist(cinacalcet)have obtained good effects.We made a review of the progress of drug therapy for SHPT in this paper.

Hyperparathyroidism，secondary；Chronic kidney disease；Drug therapy

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81300607)；北京市科技計劃課題項(xiàng)目(D131100004713001)；北京市科技計劃課題項(xiàng)目(D131100004713003)

100050北京市，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院腎內(nèi)科，首都醫(yī)科大學(xué)腎病學(xué)系

劉文虎，100050北京市，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院腎內(nèi)科，首都醫(yī)科大學(xué)腎病學(xué)系；

E-mail：liuwenhu2013@163.com

R 582.1

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.26.031

2015-03-28；