從神經(jīng)干細胞角度探索中醫(yī)藥介入中樞神經(jīng)再生的研究策略*

招遠祺，喬利軍，袁龍健，康妮妮，高紅霞，盧愛麗，馮 梅，黃 燕

(1.廣東省中醫(yī)院，廣州 510006;2.中國中醫(yī)科學院博士后流動站，北京 100700)

從神經(jīng)干細胞角度探索中醫(yī)藥介入中樞神經(jīng)再生的研究策略*

招遠祺1，2，喬利軍1，袁龍健1，康妮妮1，高紅霞1，盧愛麗1，馮 梅1，黃 燕1

(1.廣東省中醫(yī)院，廣州 510006;2.中國中醫(yī)科學院博士后流動站，北京 100700)

從內(nèi)源性、外源性神經(jīng)干細胞兩方面總結分析其應用于中樞神經(jīng)再生的研究現(xiàn)狀，并以中醫(yī)理論研究和實驗研究為基礎，分析中醫(yī)藥療法促進中樞神經(jīng)再生的可行性，進一步探討中醫(yī)藥介入中樞神經(jīng)再生的研究思路與方法。通過對中醫(yī)學關于神經(jīng)干細胞、神經(jīng)再生理論的系統(tǒng)整理，深入挖掘并提出以有效方藥、腧穴為手段，從誘導神經(jīng)干細胞增殖分化、調(diào)控神經(jīng)再生微環(huán)境兩方面入手，確立以“醒神”為治則的中醫(yī)藥療法，有望促進中樞神經(jīng)再生。

神經(jīng)干細胞;中樞神經(jīng)再生;中醫(yī)藥干預;“醒神”療法

神經(jīng)細胞在體內(nèi)高度分化，為有絲分裂后細胞，成年中樞神經(jīng)系統(tǒng)(Central nervous system，CNS)中神經(jīng)元一直被認為是不可再生的。如何修復或再生受損的神經(jīng)元成為神經(jīng)科學一直以來面臨的關鍵問題。半世紀前Altman［1］開創(chuàng)性地證明持續(xù)性的神經(jīng)發(fā)生存在于成人中，隨后相關研究證實神經(jīng)元確實存在于成年哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特殊區(qū)域［2］。此后，隨著對CNS發(fā)育過程和神經(jīng)干細胞(Neural stem cell，NSC)生物學研究的不斷深入，人們對通過神經(jīng)再生來治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病如腦梗塞、腦變性疾病寄予厚望。中醫(yī)學具有完備的基礎理論體系和豐富的臨床實踐經(jīng)驗，如何將其應用于NSC及中樞神經(jīng)再生的研究，是中醫(yī)工作者值得思考的問題。本文綜述近年來NSC與中樞神經(jīng)再生的新進展及中醫(yī)藥介入此領域的狀況，并探討中醫(yī)藥介入神經(jīng)再生的研究對策，旨在促進中醫(yī)藥與中樞神經(jīng)再生的結合及在解決中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應用。

1 NSC與中樞神經(jīng)再生的發(fā)展概況

傳統(tǒng)觀點認為成熟的CNS損傷后不能再生。腦和脊髓組織具有自我修復功能的發(fā)現(xiàn)［3］，NSC在成年哺乳動物中的成功分離提?。?］，使人們對中樞神經(jīng)再生有了新的認識。NSC是神經(jīng)系統(tǒng)自我修復的細胞學基礎，它不僅存在于胚胎發(fā)育時期，而且存在于成年哺乳動物中。研究證實，海馬齒狀回顆粒下層 (Subgranularzone，SGZ)、側腦室下區(qū)(Subventricular zone，SVZ)是成體大腦內(nèi)源性NSC的主要存在腦區(qū)［5］。成年神經(jīng)發(fā)生過程受生理、病理和藥理刺激等各種動態(tài)因素的調(diào)節(jié)［6］，如中風、創(chuàng)傷性腦損傷、脊髓損傷、神經(jīng)退行性疾病，如Alzheimer’s disease(AD)、Parkinson’s disease(PD)、Amyotrophic lateral sclerosis(ALS)和 Huntington’s disease(HD)等。因此，再生醫(yī)學的目的之一即利用NSC促進腦和脊髓損傷區(qū)域的神經(jīng)再生。

NSC的發(fā)現(xiàn)引發(fā)了將其應用于CNS再生的研究熱潮，目前已形成2個研究方向［7］，一是激活內(nèi)源性NSC，促進其分化形成神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細胞，二是移植外源性干細胞，將NSC在體外分離、培養(yǎng)之后移植入病變部位。

1.1 內(nèi)源性神經(jīng)干細胞的促中樞神經(jīng)再生作用機制

SVZ區(qū)NSC位于室管膜下，通過上皮細胞結構連接側腦室。成年SVZ區(qū)NSC表達生成Dlx2+、Musashi1+前體細胞，大部分的前體細胞隨即表達為PSA-NCAM+、DCX+的神經(jīng)母細胞，進一步通過喙側遷移流(RMS)遷移至嗅球［8］。海馬齒狀回SGZ區(qū)NSC遷移范圍很局限，主要引起局部齒狀回顆粒細胞的谷氨酸興奮性。在脊髓中，NSC存在于室管膜上，它們由此緩慢增殖、遷移到脊髓外層，最終分化為星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞［9］。

NSC具有良好的多向分化潛能和自我更新的特性，可不斷產(chǎn)生新的神經(jīng)元，參與神經(jīng)功能的修復。生理情況下，絕大多數(shù)NSC處于靜息狀態(tài)并受微環(huán)境調(diào)控。當腦或脊髓組織損傷、微環(huán)境改變時，NSC被激活，并以單個遷移或者鏈式遷移方式到達神經(jīng)受損區(qū)域，替換變性壞死的神經(jīng)元，發(fā)揮其代償和修復作用，促進神經(jīng)再生［10］。盡管內(nèi)源性NSC可以通過細胞替代的方式修復受損神經(jīng)區(qū)域，但整個神經(jīng)再生過程中，只有半數(shù)新生神經(jīng)元能夠遷移至損傷部位，分化成熟并成功建立突觸聯(lián)系［11］。Santos［12］分析指出，內(nèi)源性NSC再生遷移分化過程受損傷周圍環(huán)境的抑制，因而并未被充分激活。

CNS損傷后微環(huán)境發(fā)生改變，損傷處神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)元再生相關蛋白缺乏、神經(jīng)生長抑制因子增多等多種因素綜合作用抑制神經(jīng)再生過程。神經(jīng)生長因子(Neurotrophic factors，NTFs)不僅在發(fā)育過程中調(diào)節(jié)神經(jīng)元存活，還能阻止成年神經(jīng)元損傷后的死亡，促使神經(jīng)元修復、軸突再生、調(diào)節(jié)突觸可塑性和神經(jīng)遞質(zhì)。NTFs的應用已成為促進NSC增殖遷移分化、提高中樞神經(jīng)元再生能力的重要方法。實驗研究中NTFs大多采用腦室注射或局部緩慢給藥2種給藥途徑［13］，但由此所觀察到的神經(jīng)再生或神經(jīng)營養(yǎng)作用，是生長因子直接作用于NSC產(chǎn)生的還是腦組織的連鎖反應尚待進一步的研究證實。

1.2 外源性神經(jīng)干細胞的促中樞神經(jīng)再生作用機制

盡管成年人大腦的特定區(qū)域內(nèi)含有NSC，但并未像人們所預期的那樣，對神經(jīng)功能的恢復起到令人矚目的作用。因此，長期以來干細胞或干細胞源性祖細胞移植作為解決腦損傷修復治療的方案備受重視。在過去的10年里，大量的動物疾病模型如中風、AD、PD、ALS以及HD等，均有力地證明不同種類干細胞的誘導神經(jīng)再生作用。

胚胎干細胞(Embryonic stem cells，ESCs)有巨大的潛力，滿足神經(jīng)細胞替代療法所需求細胞數(shù)量。ESCs來自早期囊胚的內(nèi)層細胞團，是可高度增殖的多能細胞，能夠分化成為人體的所有細胞類型［14］。Kim［15］等以大鼠中風模型為研究對象，觀察到由人類胚胎干細胞分化的PSA-NCAM+神經(jīng)母細胞可明顯改善大鼠受損神經(jīng)組織完整性以及大鼠的行為表現(xiàn)。

成體神經(jīng)組織來源的神經(jīng)干細胞，包括從出生到成年期腦組織的廣泛區(qū)域。雖然成體神經(jīng)組織來源的NSC有生物學特性的差異性，但其存在的神經(jīng)解剖部位有很大的一致性。Vescovi等［16］采用人類細胞克隆分析技術，成功地從15周人胚神經(jīng)系統(tǒng)不同區(qū)域誘導出NSC。

成體非神經(jīng)組織來源的神經(jīng)干細胞，主要是指存在于正常發(fā)育個體內(nèi)的組織干細胞，目前已經(jīng)確定在人的骨髓、肌肉、血液、脂肪和皮膚等部位都有成體干細胞存在，相關研究明確提示造血干細胞、骨髓間充質(zhì)干細胞、臍帶血干細胞、脂肪干細胞、牙髓干細胞、肝臟干細胞、皮膚干細胞等可在一定條件下轉化為神經(jīng)細胞(神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細胞)［17-19］，誘導神經(jīng)再生。

誘導性多能干細胞(Induced pluripotent stem cell，iPS cell)通過轉錄調(diào)控因子或其他技術從體細胞重新編程獲得的多能干細胞，也稱誘導性多能干細胞［20］。Takahashi［21］等成功地將小鼠成纖維細胞編碼重組為高度類似ESCs的細胞。僅僅1年的時間，這項逆轉細胞發(fā)育過程的新技術就被應用于人類的體細胞［22］。它可通過對患者自身的諸多組織細胞重新編程獲得iPS細胞，并將之進一步誘導分化至因神經(jīng)退行性病變或損傷所喪失的細胞類型［23］。按照最終設想，這種為病人量身打造的干細胞(iPS細胞)將作為細胞移植的新手段，用于在人體衰老退化過程中的各種疾?。?4］。

2 中醫(yī)學對NSC及中樞神經(jīng)再生的認識

NSC研究無疑是現(xiàn)代神經(jīng)科學研究的熱點與前沿，它促使科學家對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生長、分化、發(fā)育等基本生命規(guī)律有了新認識。隨著NSC研究的不斷深入，再生醫(yī)學迎來新的發(fā)展契機。中醫(yī)再生醫(yī)學是在中醫(yī)學和再生醫(yī)學基礎上發(fā)展起來的一門新興學科，它將中醫(yī)學和再生醫(yī)學的理論與方法相結合，研究中醫(yī)藥調(diào)控組織或器官再生方法與機制［24］。

2.1 “腦神”學說與中樞神經(jīng)再生關系的認識

腦為奇恒之府，《靈樞·海論》明確指出腦的解剖位置:“腦為髓之海，其輸上在于其蓋，下在風府?！比卫^學［25］援引《金丹正理》之言:“頭有九宮，腦有九瓣”，并將其與現(xiàn)代解剖學相比較，對腦的形態(tài)結構進行描述。《觀物外》:“其脊骨中髓，上至于腦，下至于尾骶”，從解剖學的角度指明腦與脊髓的聯(lián)系。

《靈樞·經(jīng)脈》對腦做了準確描述:“人始生，先成精，精成而腦髓生?！蹦I者主藏精，主骨生髓?！端貑枴の迮K生成》指出:“諸髓者皆屬于腦”，《靈樞·海論》明言“腦為髓之?！?，說明腎精為腦發(fā)生形成提供了物質(zhì)基礎。誠如《醫(yī)學衷中參西錄·醫(yī)論》所言:“腦為髓海，乃聚髓處，非生髓之處，究其本源，實由腎中真陰真陽之氣，醞釀化合而成，緣督脈上升而貫注于腦。”

任繼學［25］從之“象”的角度揭示腦髓的本質(zhì):生成于兩精相搏之胚胎，由陰精陽氣相互轉化，為太極之象。強調(diào)腦髓之160億個細胞，每個細胞內(nèi)皆有膜、脂、肌核，均具有升降、動靜之機能，是生化、聯(lián)接、調(diào)控、表達之基，說明腦髓是腦發(fā)揮作用的物質(zhì)基礎?，F(xiàn)代生物學研究認為，中醫(yī)學的“腦髓”應當包括神經(jīng)干細胞、神經(jīng)祖細胞(前體細胞)、神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細胞、基質(zhì)細胞、胞外基質(zhì)等基本結構和功能單元［26］，腦髓的功能活動恰與NSC增殖、遷移、分化、發(fā)育及CNS再生等基本機制相吻合。

《本草綱目·辛夷》云:“腦為元神之府?！蹦X髓通過元神(精質(zhì)體蘊藏元神)、神機(元神之功能名曰神機)、神經(jīng)(神機之動靜、升降、出入之細絡)行使統(tǒng)御生命的功能，主宰生長、發(fā)育、衰老的生理全過程［25］。腦髓內(nèi)寓元神，為一身之主宰，故五臟六腑聽命于腦，腦神調(diào)節(jié)各臟腑功能之平衡協(xié)調(diào)。同時，腦神又接受來源于五臟六腑、經(jīng)絡氣血之信息，如此上下、內(nèi)外協(xié)同呼應，神之功用方能完成。石學敏［27］認為，卒中的病機為“竅閉神匿，神不導氣”，病機中強調(diào)“神”的致病作用。劉茂才［28］以腦髓為理論基礎，對腦病病機加以闡述，認為頭面清竅皆通于腦，清竅滯塞即腦神受擾、清陽蒙蔽，出現(xiàn)呆滯、神昏、中風、頭痛、頭暈、健忘等腦病。

2.2 “醒神”治則的確立

由上可知，生理狀態(tài)下腦髓所包含的物質(zhì)基礎各安其職，確保腦神功能處于動態(tài)平衡。一旦病邪侵襲，腦髓生理環(huán)境改變，腦神功能紊亂則頭腦無主，其病必作。與之相似，現(xiàn)代醫(yī)學研究表明，生理情況下，絕大多數(shù)的NSC處于靜息狀態(tài)，當腦或脊髓組織損傷、微環(huán)境改變時，NSC被激活，替換變性壞死的神經(jīng)元，發(fā)揮其代償和修復作用，促進神經(jīng)再生。故從理論上講，有利于腦髓生成、維持腦神功能穩(wěn)定的中醫(yī)藥療法，應該對促進NSC的增殖分化從而促進CNS再生起積極作用?；诖苏J識，筆者提出腦神是腦生長發(fā)育和產(chǎn)生各種功能的主宰，腦神功能的協(xié)調(diào)與否與NSC的激活、增殖和分化有密切關系;確立醒神的中醫(yī)治則而處方施治，不但可能參與NSC的激活、增殖和分化的調(diào)控，而且可能參與再生微環(huán)境的調(diào)控，從而促進CNS神經(jīng)再生。

方永奇［29］等認為，醒腦開竅中藥對CNS、循環(huán)系統(tǒng)、腦細胞的超微結構等方面有著確切的藥理作用，能改善腦功能，減輕腦水腫和腦損害。沈琦［30］等報道麝香水溶物能促進大鼠神經(jīng)干細胞團的分散和細胞貼壁、變形，并有向神經(jīng)膠質(zhì)樣細胞分化的趨勢，同時可以提高神經(jīng)干細胞對pEGFP-C1的電轉染率。韋琛靜［31］等研究結果顯示，丹龍醒腦方組在治療3 d和7 d后海馬CA1區(qū)Nestin蛋白的平均光密度增加(P＜0.05)，GFAP蛋白的平均灰度值減少(P＜0.05)。提示丹龍醒腦方對海馬CA1區(qū)病理形態(tài)有保護作用，其抗腦缺血損傷可能與促進海馬區(qū)神經(jīng)細胞增殖和分化有關。劉振寰［32］等以通督醒神針刺法刺激腦性癱瘓幼鼠，發(fā)現(xiàn)針刺可抑制幼鼠腦內(nèi)神經(jīng)細胞凋亡，增強腦組織的神經(jīng)生長因子表達，改善肢體功能，對腦組織損傷具有一定的保護作用，且越早干預效果越好。楊春壯［33］等以老年性癡呆大鼠為模型，觀察針刺對NSC海馬內(nèi)移植大鼠行為學和NPY表達的影響。結果顯示，移植針刺組大鼠海馬NPY表達比模型組增加(P＜0.01)，同時與移植組比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，說明針刺結合干細胞移植比單純干細胞移植效果更好。以上研究初步證實了以“醒神”為治則的中醫(yī)藥療法可以影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后的神經(jīng)發(fā)生。

3 中醫(yī)藥介入中樞神經(jīng)再生的研究思路

中樞神經(jīng)再生與神經(jīng)干細胞及其所處的微環(huán)境關系密切，故中醫(yī)藥介入中樞神經(jīng)再生的研究可從以下兩方面入手:一方面探討如何運用以“醒神”為治則的中醫(yī)藥療法，促進NSC的增殖、遷移和分化，上調(diào)神經(jīng)元再生相關蛋白的表達，以提高CNS的內(nèi)在再生潛力;另一方面探討如何運用以“醒神”為治則的中醫(yī)藥療法，削減抑制性神經(jīng)生長的因子對再生修復的抑制作用，調(diào)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)細胞反應和炎癥反應等，改善適合CNS再生的微環(huán)境，以促進損傷神經(jīng)功能的恢復。

另外，根據(jù)病因和臨床證候的不同，采用醒神方法不同［34］如開竅醒神、通腑醒神、健腦醒神、祛瘀醒神、瀉熱醒神等，隨之而選取的醒神手段也有所不同，或取中藥內(nèi)服或以中藥外用或秉針灸施治。根據(jù)文獻梳理、臨床經(jīng)驗總結、現(xiàn)代研究分析，系統(tǒng)深入地篩選對CNS損傷有明確療效、與神經(jīng)生長具有相關作用的中藥，再進一步發(fā)掘出對神經(jīng)再生確有影響的單味藥、中藥復方、中藥提取物或藥物主要成分，為新藥開發(fā)奠定基礎;或篩選有效的腧穴，為臨床治療CNS損傷提供新的實驗依據(jù)和有效手段。

4 結語

中樞神經(jīng)再生醫(yī)學的進展必須要立足于基礎的細胞學與發(fā)展的生物學，NSC則是中樞神經(jīng)再生的基礎。中醫(yī)藥介入中樞神經(jīng)再生的基礎可概括為如下兩點:首先要系統(tǒng)整理中醫(yī)理論對中樞神經(jīng)再生醫(yī)學的認識;其次需要對中醫(yī)藥復方、針灸取穴進行深入挖掘，尋求有效方藥、腧穴，促進CNS再生相關機制的研究，從而改善當前中醫(yī)藥、針灸在中樞神經(jīng)再生醫(yī)學中的劣勢，提升中醫(yī)藥介入中樞神經(jīng)再生的應用潛力。

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R2-031

:A

:1006-3250(2015)07-0915-04

2015-01-17

中國博士后科學基金面上資助項目(2013M530858);中國博士后科學基金特別資助項目(2014T70203)

招遠祺(1978-)，男，廣東南海人，博士后，從事腦血管疾病的臨床與基礎研究。