大蒜提取物降血脂作用及其分子機(jī)制

田瑞敏， 宋永硯、2

（1.川北醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院藥理學(xué)教研室，四川 南充637000；2.川北醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)教研室，四川南充637000）

大蒜提取物降血脂作用及其分子機(jī)制

田瑞敏1， 宋永硯1、2

（1.川北醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院藥理學(xué)教研室，四川 南充637000；2.川北醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)教研室，四川南充637000）

基礎(chǔ)和臨床研究均顯示大蒜提取物具有降低血脂水平的作用，主要的分子機(jī)制是抑制脂質(zhì)從頭合成途徑中的關(guān)鍵酶及調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝相關(guān)的蛋白因子，如羥甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶、脂肪酸合酶 （FAS）和固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（SREBP-1）等。

動(dòng)脈粥樣硬化；高脂血癥；大蒜提取物

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis）是嚴(yán)重危害人類健康的多因素疾病，高脂血癥是最主要的危險(xiǎn)因素，占人群歸因危險(xiǎn)度的50%［1］。隨著我國(guó)人群老齡化以及膳食結(jié)構(gòu)的改變，高脂血癥已呈現(xiàn)高發(fā)趨勢(shì)［2］。降低血脂水平，除了調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)、增強(qiáng)體力活動(dòng)、改善生活方式等外，藥物治療仍是最重要的手段。在目前使用的化學(xué)合成類降脂藥物中，存在藥物種類較少，成本較高，有毒副作用等缺點(diǎn)。研究和應(yīng)用天然產(chǎn)物藥物可能是一條潛在的有效途徑。

大蒜（Allium sativum L.）為百合科蔥屬植物，其鱗莖用于疾病防治已有幾千年的歷史。現(xiàn)今它仍然是我國(guó)中藥寶庫(kù)中的重要成員之一。大量研究表明，大蒜提取物具有降低血漿總膽固醇（total cholesterol，TC）及甘油三酯（triglyceride，TG）水平，預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的顯著功效［3-4］。

1 大蒜提取物中的活性成分［5-6］

大蒜提取物中的活性成分多達(dá)30余種，可分為水溶性和脂溶性兩大類。水溶性組分［5］主要有N-乙酰半胱氨酸、S-烯丙基半胱氨酸、S-乙烷基半胱氨酸、S-丙烷基半胱氨酸、S-甲基半胱氨酸、γ-谷氨酰-S-烯丙基半胱氨酸、γ-谷氨酰-S-甲基半胱氨酸、γ-谷氨酰-S-丙烷基半胱氨酸和烯丙基半胱氨酸亞砜等。脂溶性組分［6］主要有二烯丙基硫代亞磺酸酯（大蒜素，diallyl thiosulfinate）、二烯丙基硫化物、二烯丙基二硫化物、二烯丙基三硫化物、二丙基硫化物、二丙基二硫化物、二丙基三硫化物、烯丙基硫醇和乙烯基二噻英等。

2 大蒜提取物的降血脂作用

對(duì)大蒜提取物降血脂作用的研究早在上世紀(jì)40年代就有報(bào)道。隨著歐美國(guó)家心血管病發(fā)病率的逐年攀升以及化學(xué)合成藥物毒副作用的凸顯，對(duì)大蒜等天然藥用植物的研究越來(lái)越多。目前國(guó)際上對(duì)大蒜提取物降血脂的研究十分活躍。下面從細(xì)胞、動(dòng)物和臨床研究三個(gè)層次上歸納近年來(lái)大蒜提取物降血脂作用的研究進(jìn)展。

2.1 細(xì)胞研究 肝臟是人體脂質(zhì)合成的主要場(chǎng)所，肝細(xì)胞含有豐富的膽固醇及脂肪酸從頭合成酶系。因此，肝細(xì)胞是體外研究大蒜提取物降脂作用的最佳細(xì)胞模型。

研究表明，大蒜提取物對(duì)肝細(xì)胞膽固醇及脂肪酸從頭合成均有抑制作用［7-10］。Yeh等［7］以培養(yǎng)的大鼠肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，研究大蒜提取物對(duì)肝細(xì)胞脂質(zhì)合成的影響，發(fā)現(xiàn)大蒜提取物對(duì)膽固醇合成的抑制率為37%～64%，脂肪酸合成的抑制率為28%～64%。分離和純化各個(gè)組分進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)水溶性組分和脂溶性組分對(duì)大鼠肝細(xì)胞膽固醇合成均有抑制作用，但水溶性組分的抑制作用更強(qiáng)，細(xì)胞耐受性也更好。水溶性組分中，S-烯丙基半胱氨酸、S-乙烷基半胱氨酸和S-丙烷基半胱氨酸對(duì)膽固醇合成的抑制率為40%～60%；GS-烯丙基半胱氨酸、GS-甲基半胱氨酸和GS-丙烷基半胱氨酸對(duì)膽固醇合成的抑制率為20%～35%。脂溶性組分中，二烯丙基硫化物、二烯丙基二硫化物、二烯丙基三硫化物、二丙基硫化物和二丙基三硫化物在低濃度時(shí)（0.05～0.5 mol/L）對(duì)膽固醇合成的抑制率為10%～15%；高濃度時(shí) （1～4 mol/L）出現(xiàn)細(xì)胞毒性［8］。另兩項(xiàng)研究［9-10］中，發(fā)現(xiàn)脂溶性組分大蒜素對(duì)大鼠肝細(xì)胞和人肝細(xì)胞HepG2膽固醇合成均有較強(qiáng)的抑制作用，其在7μmol/L就可顯著抑制膽固醇合成，而二烯丙基二硫化物和烯丙基硫醇要在100μmol/L以上、乙烯基二噻英要在500μmol/L以上才可有效地抑制肝細(xì)胞膽固醇合成。

2.2 動(dòng)物研究 動(dòng)物水平的研究可以直接為臨床試驗(yàn)提供理論基礎(chǔ)。在大鼠、小鼠和雞等實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，一系列研究結(jié)果［11-19］顯示大蒜提取物具有降低血漿TC、LDL-C及TG的作用。

大蒜粉 （含總提取物）對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的降脂作用。Heidarian等［11］以Wistar雄性大鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，發(fā)現(xiàn)在飼料中添加4%的大蒜粉能顯著降低其血漿TC、TG和低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）的水平。Choi等［12］將大蒜粉以1%、3%和5%的比例添加到肉雞飼料中，干預(yù)五周后，與對(duì)照組比較，隨著大蒜粉濃度的增加，血清TC和LDL-C水平逐漸降低，高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平逐漸升高，其中5%大蒜粉組變化最為顯著。

水溶性組分對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的降脂作用。Korou等［13］對(duì)C57bl/6雄性小鼠飼以高膽固醇飼料，同時(shí)每日給予230 mg/kg的N-乙酰半胱氨酸劑量進(jìn)行干預(yù)。八周后，與高膽固醇飼料對(duì)照組比較，N-乙酰半胱氨酸組血清TC和LDL-C均顯著降低，提示N-乙酰半胱氨酸有效地抑制了高膽固醇飼料導(dǎo)致的血清膽固醇升高。除N-乙酰半胱氨酸外，S-烯丙基半胱氨酸、S-乙烷基半胱氨酸、S-甲基半胱氨酸和S-丙烷基半胱氨酸等其他水溶性組分對(duì)小鼠脂質(zhì)合成也有抑制作用。Lin等［14］以高飽和脂肪飼料建立Balb/cA小鼠高脂血癥模型，分組給予N-乙酰半胱氨酸、S-烯丙基半胱氨酸、S-乙烷基半胱氨酸、S-甲基半胱氨酸或S-丙烷基半胱氨酸等水溶性大蒜提取物進(jìn)行干預(yù)。四周后，所有干預(yù)組血漿TG水平均顯著低于對(duì)照組，其中N-乙酰半胱氨酸、S-烯丙基半胱氨酸和S-甲基半胱氨酸干預(yù)組血漿TC水平顯著低于對(duì)照組。

脂溶性組分對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的降脂作用。大蒜素是降脂活性較高的脂溶性組分，將大蒜素以每日80 mg/kg的劑量添加到自發(fā)性高血壓大鼠飼料中，六周后血漿TG水平從（96±25）mg/dL顯著降低至 （71±19）mg/dL［15］；將大蒜素以20mg/（kg）的劑量每日給動(dòng)脈粥樣硬化模型小鼠灌胃，12周后血清LDL-C較對(duì)照組顯著降低［16］。

高溫處理可能會(huì)破壞大蒜提取物的生物活性。Thomson等［17］將大蒜提取液煮沸10 min后，給予SD雌性大鼠灌胃或腹腔注射干預(yù)。四周后與對(duì)照組比較，未煮沸組在低劑量（50mg/kg）和高劑量（500 mg/kg）均顯著地降低了TC和TG的血清水平，而煮沸組僅在高劑量 （500 mg/kg）時(shí)血清TC和TG水平顯著降低，且降低幅度較未煮沸組減小，說(shuō)明高溫處理對(duì)大蒜提取物的生物活性有一定的破壞作用。但在其他兩項(xiàng)研究［18-19］中，并沒(méi)有觀察到高溫處理后大蒜提取物的降脂活性受到影響。因此，高溫處理是否確實(shí)影響大蒜提取物的降脂活性有待進(jìn)一步研究。

2.3 臨床研究 以高脂血癥患者為研究對(duì)象的臨床試驗(yàn)，可以為大蒜提取物應(yīng)用于臨床提供更為直接的依據(jù)。自上世紀(jì)80年代以來(lái)，一系列臨床研究表明大蒜提取物及制劑具有顯著的降血脂作用［20-31］。Mahmoodi等［23］用生蒜以10 g/d的劑量對(duì)30例高膽固醇血癥患者 （TC≥245 mg/dL）進(jìn)行干預(yù)性治療6周，血漿TC和TG顯著降低，HDL-C顯著升高。停止干預(yù)6周后，所有指標(biāo)再次升高到基線值水平。Jain等［24］用大蒜粉以900 mg/d的劑量對(duì)42例高膽固醇血癥患者（TC≥220 mg/dL）進(jìn)行干預(yù)性治療，12周后血清TC顯著降低5.7%，LDL-C顯著降低11.0%。Kojuri等［25］用大蒜粉以800mg/d的劑量對(duì)150例高脂血癥患者（TC≥200 mg/dL）進(jìn)行干預(yù)性治療，6周后血清TC顯著降低12.1%，LDL-C顯著降低17.3%，HDL-C顯著升高15.7%，TG降低6.3%。

Allicor是大蒜粉類藥物緩釋片。Sobenin等［26］用Allicor以600 mg/d的劑量對(duì)42例血漿膽固醇水平輕度升高的男性患者（TC≥5.8 mmol/L）進(jìn)行干預(yù)性治療，12周后血清TC顯著降低7.6%，LDL-C顯著降低11.8%，HDL-C顯著升高11.5%。Sobenin等［27］用Allicor以300 mg/d的劑量對(duì)51例冠心病患者 （TC≥200 mg/dL）進(jìn)行干預(yù)性治療，12個(gè)月后血清TC顯著性降低12.4%，LDL-C顯著性降低16.3%，TG水平降低11.8%。

魚油可降低血漿TG水平，但同時(shí)會(huì)升高LDL-C水平［28］。Jeyaraj等［29］在對(duì)16例高膽固醇血癥患者 （TC≥220 mg/dL）進(jìn)行600 mg/d魚油干預(yù)治療的同時(shí)給予500 mg/d的大蒜油，2個(gè)月后干預(yù)組較對(duì)照組血清TC降低20%，LDL降低21%，TG降低37%，VLDL降低36.7%，而HDL升高5.1%。Morcos等［30］在對(duì)40例高膽固醇血癥患者（TC＞200 mg/dL）進(jìn)行1 800 mg/d魚油干預(yù)治療的同時(shí)給予1 200 mg/d的大蒜粉，1個(gè)月后TC顯著降低11%，TG顯著降低34%，LDL-C顯著降低10%，HDL-C無(wú)顯著變化。雖然魚油和大蒜粉結(jié)合使用可同時(shí)降低血漿TC和TG水平，但各自在其中所發(fā)揮的作用不甚清楚。Adler等［31］將50例血漿膽固醇輕度升高的男性患者隨機(jī)分成對(duì)照組、大蒜粉組 （900 mg/d）、魚油組 （12 g/d）、大蒜粉 （900 mg/d）+魚油 （12 g/d）組。12周后大蒜粉組血清TC顯著降低11.5%，LDL-C顯著降低14.2%，TG沒(méi)有明顯變化；魚油組血清TG顯著降低37.3%，TC沒(méi)有明顯變化，LDL-C顯著升高8.5%；大蒜粉+魚油組血清TC顯著降低12.2%，LDL-C顯著降低9.5%，TG顯著降低34.3%。結(jié)果提示，大蒜粉可顯著降低血漿TC和LDL-C水平，魚油可顯著降低血漿TG水平，組合使用可同時(shí)降低血漿膽固醇和甘油三酯水平。

3 大蒜提取物降血脂的分子機(jī)制

近年來(lái)世界各國(guó)對(duì)大蒜提取物降血脂的生化機(jī)制進(jìn)行了一系列探索，相關(guān)研究集中報(bào)道了提取物對(duì)膽固醇及脂肪酸從頭合成途徑中關(guān)鍵酶的抑制作用及調(diào)控機(jī)制。

3.1 對(duì)膽固醇合成關(guān)鍵酶的調(diào)控 羥甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶是膽固醇從頭合成途徑中的限速酶，與高膽固醇血癥的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。一系列研究顯示大蒜提取物通過(guò)抑制HMG-CoA還原酶的活性及基因表達(dá)而減少膽固醇的合成［9-10，32-33］。Gebhardt等［9］發(fā)現(xiàn)大蒜提取物對(duì)大鼠肝細(xì)胞HMG-CoA還原酶活性有抑制作用，不同組分的抑制強(qiáng)度不同，其中大蒜素的抑制作用最強(qiáng)，10μmol/L的濃度就可顯著抑制HMG-CoA還原酶的活性。另有研究報(bào)道在人肝細(xì)胞HepG2中，僅7μmol/L的大蒜素就可顯著抑制HMG-CoA還原酶的活性［10］。Liu等［32］研究發(fā)現(xiàn)S-烯丙基半胱氨酸通過(guò)改變大鼠肝細(xì)胞HMG-CoA還原酶的磷酸化修飾狀態(tài)而影響其活性，其基因表達(dá)水平?jīng)]有發(fā)生變化。然而，Lin等［33］發(fā)現(xiàn)N-乙酰半胱氨酸、S-乙烷基半胱氨酸和S-丙烷基半胱氨酸不僅使小鼠肝HMG-CoA還原酶的酶活性顯著降低，其基因表達(dá)水平也顯著降低，這種差異可能來(lái)自于實(shí)驗(yàn)對(duì)象的不同及提取物組分的不同。

3.2 對(duì)脂肪酸合成關(guān)鍵酶的調(diào)控 脂肪酸合酶 （FAS）是體內(nèi)從頭合成脂肪酸的多功能酶，包含6種酶活性和一個(gè)酰基載體蛋白 （ACP）。乙酰輔酶A羧化酶（ACC）是另一個(gè)調(diào)節(jié)脂肪酸從頭合成的限速酶，其功能是將乙酰輔酶A羧化成丙二酰輔酶A，然后進(jìn)入脂肪酸合成途徑。對(duì)脂肪酸合酶和乙酰輔酶A羧化酶的調(diào)控會(huì)直接影響到肝臟脂肪酸的合成速率及血漿TG水平。研究表面，大蒜提取物能抑制脂肪酸合酶和乙酰輔酶A羧化酶的酶活性及表達(dá)水平［14，33-36］。

小鼠攝入高脂膳食后其脂肪酸合酶mRNA轉(zhuǎn)錄水平顯著增強(qiáng)，但給予N-乙酰半胱氨酸、S-烯丙基半胱氨酸、S-乙烷基半胱氨酸、S-甲基半胱氨酸和S-丙烷基半胱氨酸干預(yù)后脂肪酸合酶mRNA轉(zhuǎn)錄活性較非干預(yù)組顯著降低［14，33］。其調(diào)控機(jī)制涉及到固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白 1（SREBP-1），有研究表明S-烯丙基半胱氨酸通過(guò)下調(diào)SREBP-1而下調(diào)其下游基因脂肪酸合酶基因的表達(dá)水平［34］。大蒜提取物不僅調(diào)控脂肪酸合酶的表達(dá)，也直接抑制其酶活性［35-36］。Liu等［36］研究發(fā)現(xiàn)4.0 mmol/L的S-烯丙基半胱氨酸和S-丙烷基半胱氨酸對(duì)大鼠肝細(xì)胞脂肪酸合酶的抑制率分別是32%和27%。大蒜提取物對(duì)乙酰輔酶A羧化酶也有抑制作用。Hwang等［34］發(fā)現(xiàn)S-烯丙基半胱氨酸能增強(qiáng)乙酰輔酶A羧化酶的磷酸化修飾而降低其酶活性，還通過(guò)下調(diào)固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（SREBP-1）而下調(diào)其基因表達(dá)水平。

3.3 對(duì)其它脂代謝相關(guān)蛋白因子的調(diào)控 研究表面，大蒜提取物除了對(duì)HMG-CoA還原酶、脂肪酸合酶和乙酰輔酶A羧化酶有調(diào)節(jié)作用外，對(duì)其它參與脂代謝的相關(guān)酶和蛋白質(zhì)因子也有調(diào)節(jié)作用。羊毛甾醇14α-去甲基化酶 （lanosterol14α-demethylase）是膽固醇合成途徑中第三階段的一個(gè)重要酶。Gebhardt等［9-10］發(fā)現(xiàn)大蒜素等大蒜提取物除了抑制HMG-CoA還原酶外，還抑制羊毛甾醇14α-去甲基化酶的活性。細(xì)胞漿6-磷酸葡萄糖脫氫酶和蘋果酸酶分別催化6-磷酸葡萄糖和蘋果酸脫氫生成NADPH，NADPH是脂肪酸及膽固醇從頭合成的重要原料。6-磷酸葡萄糖脫氫酶和蘋果酸酶表達(dá)活性降低可抑制脂質(zhì)生成。Lin等［33，35］研究發(fā)現(xiàn)S-乙烷基半胱氨酸等大蒜提取物可顯著抑制小鼠6-磷酸葡萄糖脫氫酶和蘋果酸酶的mRNA轉(zhuǎn)錄水平及酶活性。血清卵磷脂膽固醇脂?；D(zhuǎn)移酶 （LCAT）催化游離膽固醇酯化，促進(jìn)高密度脂蛋白 （HDL）的成熟和膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)；脂蛋白酯酶 （LPL）是血漿中催化富含甘油三酯脂蛋白酯解的主要酶；肝脂酶 （HL）促進(jìn)肝臟攝取和清除富含甘油三酯脂蛋白殘粒，這些酶蛋白活性增強(qiáng)會(huì)促進(jìn)脂質(zhì)的代謝和轉(zhuǎn)變，降低血脂水平。張庭廷等［37］研究發(fā)現(xiàn)大蒜素可增強(qiáng)血清LCAT、LPL和HL的活性，從而降低血漿TG和TC水平。

4 結(jié)語(yǔ)

隨著大量的細(xì)胞、動(dòng)物及臨床研究的深入，大蒜提取物有可能成為新一代療效好、持續(xù)穩(wěn)定、無(wú)毒副作用的降脂藥物。但是還有許多問(wèn)題有待進(jìn)一步探索，比如大蒜提取物各組分的分離純化和理化性質(zhì)研究，各組分的臨床試驗(yàn)以及體內(nèi)的毒副作用、藥代動(dòng)力學(xué)研究等。亦有相關(guān)臨床報(bào)道并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)大蒜提取物具有降脂活性［38-41］。因此，還需要多學(xué)科的通力合作以開(kāi)發(fā)出新一代的大蒜源降脂藥物。

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R285.5

A

1001-1528（2015）04-0850-04

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.04.035

2014-04-17

四川省應(yīng)用基礎(chǔ)研究計(jì)劃 （2013JY0072）；四川省教育廳重點(diǎn)項(xiàng)目資助 （12ZA232）

田瑞敏（1987—），女，助教，研究方向?yàn)榉肿铀幚韺W(xué)。Tel：15082786213，E-mail：truimin@126.com

*通信作者：宋永硯（1979—），男，副教授，研究方向?yàn)楦哐c動(dòng)脈粥樣硬化。E-mail：songyongy@gmail.com