中醫(yī)藥防治糖尿病心肌病研究進展

中醫(yī)藥防治糖尿病心肌病研究進展

李淑貞

(滄州醫(yī)學高等專科學校，河北滄州061001)

關鍵詞〔〕糖尿病心肌?。恢嗅t(yī)藥

中圖分類號〔〕R285.6〔文獻標識碼〕A〔

第一作者：李淑貞(1971-)，女，副教授，碩士，主要從事中醫(yī)藥防治糖尿病心肌病的研究。

糖尿病心肌病(DCM)是一種獨立的、特異性心肌病，由Rubler等〔1〕于1972年最早提出，其主要的病理變化是細胞凋亡、心肌肥厚和心肌纖維化等。臨床上常表現(xiàn)為不同程度的左室收縮和舒張功能不全，其中舒張功能受損常出現(xiàn)于收縮功能受損之前。也可伴有心律失常、心源性休克甚至猝死。DCM作為糖尿病(DM)慢性并發(fā)癥是死亡的主要原因。目前對于DCM的治療仍以控制血糖，改善各種代謝異常以延緩和阻止DM并發(fā)癥的發(fā)生為主，同時使用β受體阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類藥物及對癥治療，臨床效果肯定，但西藥毒副作用較多?，F(xiàn)將近年來中醫(yī)藥對DCM的研究進展做一綜述。

1中醫(yī)學認識

中醫(yī)論述DCM很少，大部分醫(yī)家將其歸屬于中醫(yī)學中“消渴”、“心悸”、 “胸痹”、“胸痛”、“真心痛”等范疇。中醫(yī)學對本病早有記載，如《靈樞·邪氣臟腑病形》云：“心脈微小為消癉”?！秱摗け尕赎幉∶}證并治法》中載“厥陰之為病，消渴，氣上撞心，心中疼熱”，說明張仲景在當時臨床實踐中已經(jīng)注意到了消渴病與心病之間的關系。隋朝巢元方的《諸病源候論》載：“消渴重，心中痛”，指出了消渴病日久可引起胸痹心痛，認為心中痛是消渴病重癥的表現(xiàn)。中醫(yī)認為心主血脈，位居胸中，消渴病經(jīng)久不愈，肺脾腎陰虛燥熱，不斷耗氣傷陰，進而導致氣陰兩傷，久病及心，心體受損，因虛致瘀，瘀血痹阻心脈，形成消渴病心病即DCM。心氣不足，不能鼓動氣血到達全身，營養(yǎng)四肢百骸，因而易于疲勞，勞作后即感四肢無力，甚至神疲乏力、四肢懈惰、精力及體力下降、喜臥少動，有的可見皮膚干燥；氣陰不足，心神失常，心主不寧，則表現(xiàn)為心悸怔忡、失眠多夢；氣虛不能推動血液運行，血滯胸中，積久成瘀，胸脈阻閉則可表現(xiàn)為胸痹心痛；瘀而化熱，熱灼津液，渴而多飲、大便干燥、舌質(zhì)紅、苔多白膩邊有瘀點，脈多沉細、細澀、弦緊等。另外脾虛痰濕內(nèi)生，痰氣互阻，心脈不通，也可形成DCM?？傊珼CM為本虛標實之證，氣陰兩虛，痰瘀互結，心脈痹阻為其主要病機，臨床多采用益氣養(yǎng)陰、活血通絡等治療大法。

2中醫(yī)臨床與實驗研究

2.1中藥復方楊景鋒等〔2，3〕經(jīng)多年實踐由仲景抵當湯與黃芪桂枝五物湯化裁而成抵當芪桂湯(由生黃芪、炒白芍、桂枝、水蛭、酒大黃、鬼箭羽等組成)，臨床治療DCM屬氣陰兩虛，絡脈瘀阻者療效滿意。動物實驗研究〔2，3〕也顯示該方水煎劑灌胃1次/d，連續(xù)8w可以降低空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白含量，改善血液流變性，并且通過下調(diào)DM大鼠心肌組織血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達，改善DM大鼠心肌微血管內(nèi)皮功能，下調(diào)實驗大鼠心肌組織結締組織生長因子(CTGF)、平滑肌肌動蛋白(α-SMA)的高表達，延緩DM心肌纖維化進程，起到防治DCM的作用。歸芪方由黃芪30g、歸尾15g組成，從經(jīng)典益氣補血方當歸補血湯中變化而出，相比之下加大歸尾用量，活血化瘀的作用得到進一步加強?？潞屏恋取?〕發(fā)現(xiàn)，該方水煎液4.5g·kg-1·d-1，灌胃8w，可調(diào)節(jié)DM大鼠受損的糖、脂代謝異常，抑制心肌組織Ⅰ、Ⅲ型膠原及血管緊張素Ⅱ、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1、結締組織生長因子-β1mRNA的表達，逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，改善心功能，延緩DM心血管并發(fā)癥的進展。蕎麥花葉總黃酮(TFBFL)通過抑制腫瘤壞死因子的產(chǎn)生對DM大鼠心肌的損害具有一定的抑制作用，并呈劑量依賴性〔5〕。吳范武等〔6〕以蕎麥全草為君，配伍黃精、女貞子、生地、玄參、菟絲子等中藥，制成蕎精補腎膠囊經(jīng)臨床小范圍試用取得較好療效，實驗研究也提示蕎精補腎膠囊可降低FPG、膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、游離脂肪酸(FFA)水平，抑制DM大鼠心肌病理改變，對心肌起保護作用。由葛根、天花粉等中藥與蕎麥黃酮配伍組成的蕎麥黃酮復方制劑(TFBCP)，能劑量依賴性拮抗P38α-絲裂原活化蛋白激酶(P38α-MAPK)信號轉(zhuǎn)導通路，對2型DM大鼠心肌病具有逆轉(zhuǎn)保護作用〔7〕。王海穎等〔8〕由活血化瘀藥三七配伍中藥黃芪、黨參、麥冬、生地黃、熟地黃、枸杞子、桑寄生、葛根組成怡心飲行活血化瘀、益氣養(yǎng)陰之法治療DCM，結果顯示該方灌胃給藥8w能明顯改善DCM大鼠脂聯(lián)素，降低心肌組織CTGF、心肌單核趨化因子1的表達，改善心肌病理變化。李曉等〔9〕研究表明以桂枝湯(桂枝∶芍藥∶甘草∶生姜∶大棗=3∶3∶2∶3∶3)水煎劑4.0g生藥·kg-1·d-1灌胃12w，能降低自發(fā)性糖尿病(GK)大鼠心肌勻漿膠原Ⅰ、血管緊張素Ⅱ含量，升高膠原Ⅲ含量，降低膠原Ⅰ/Ⅲ比值，明顯防治GK大鼠心肌膠原重構和心肌纖維化；黃連解毒湯(黃連∶黃芩∶黃柏∶梔子=3∶2∶2∶3)9.0g生藥·kg-1·d-1灌胃12w，對心肌膠原重構也有一定改善作用，但桂枝湯效果優(yōu)于黃連解毒湯(P<0.01)。王慧睿等〔10〕針對臨床上 2 型DM氣陰不足、瘀血阻絡的病機，由《傷寒論》經(jīng)方桃核承氣湯加味研制而成降糖三黃片(北黃芪、大黃、生地、桃仁、玄參、麥門冬、桂枝、甘草、玄明粉)，臨床應用取得良好效果。實驗研究也顯示灌服降糖三黃片787.5mg·kg-1·d-1能有效改善DCM大鼠的心功能及超微結構，逆轉(zhuǎn)其心室重構，其效果與西藥卡托普利相似。戴紅〔11〕以養(yǎng)陰、清熱、活血藥為主組成方劑逐瘀化消飲(由山藥、生地、花粉、丹參、黃芪、知母等共12味藥物組成)對DM大鼠進行早期干預治療，發(fā)現(xiàn)逐瘀化消飲能抑制DM大鼠心肌血管內(nèi)皮生長因子的表達，有效地保護心肌細胞的超微結構。中藥通心絡是我國學者自行研制開發(fā)的中藥復方制劑，由全蝎，水蛭，蜈蚣，土鱉蟲，蟬蛻5種蟲類藥加上人參，赤芍，冰片等組成，可益氣活血，通絡止痛，研究表明1.5g超微粉·kg-1·d-1溶于生理鹽水中，連續(xù)灌胃12w，可以明顯改善DM大鼠心功能，改善心肌病理情況，減小心肌膠原容積分數(shù)，降低心肌基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9、組織型基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(TIMP)-1與TGF-β1蛋白的表達及含量，起到預防DM心肌纖維化(MF)的作用〔12〕。閆杰等〔13〕對臨床上辨證為氣陰兩虛，心血瘀阻型DCM患者在常規(guī)降糖治療基礎上加服益氣養(yǎng)陰，活血通絡方劑參七飲(太子參30g、麥冬15g、五味子15g、丹參15g、降香9g、枳殼10g、紅花9g、當歸10g、葛根15g、川芎15g、三七3g組成)，水煎服，2次/d，30d為1個療程。發(fā)現(xiàn)該方能夠明顯改善DCM患者心肌缺血，影響心率變異性(HRV)分析，調(diào)節(jié)血脂，改善預后，效果明顯優(yōu)于單純常規(guī)降糖組(P<0.01)。臨床治療DM合并冠心病患者使用頻率很高的生脈散(人參 9g，麥冬9g，五味子6g)經(jīng)實驗研究表明〔14〕可以通過多條途徑抑制DCM大鼠的心肌纖維化，顯著延緩DCM發(fā)生進程。

2.2單味中藥及其提取物研究表明〔15〕蟲草菌粉溶液能清除或抑制血清糖基化終產(chǎn)物(AGEs)合成，上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(GluT)4的表達，保護DCM大鼠的心肌損傷，改善心功能、調(diào)節(jié)血脂。周樂全等〔16，17〕經(jīng)動物實驗與臨床實踐發(fā)現(xiàn)川芎嗪能降血糖，抑制鈣離子內(nèi)流和肌漿網(wǎng)的內(nèi)鈣釋放，維持細胞內(nèi)鈣離子水平，達到保護心肌，輔助治療DCM病人的作用。張濤等〔18〕報道黃芩苷可能通過上調(diào)凋亡基因survivin在心肌中表達抑制DM大鼠心肌細胞凋亡。唐銘翔等〔19〕發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷生理鹽水混懸液灌胃可通過抑制炎癥反應和免疫抑制達到保護DCM大鼠心臟作用。羅佳等〔20〕經(jīng)實驗觀察靈芝多糖(GLPs)可降低大鼠FPG，并可能通過修復胰島β細胞而使胰島素分泌增多，減少蛋白糖基化，使AGEs及糖基化終末產(chǎn)物受體(RAGE)產(chǎn)生減少，從而導致細胞外基質(zhì)產(chǎn)生相對減少，對心肌起到一定的保護作用。鄭麗〔21〕通過實驗證明靈芝多糖通過降低血清AGE含量，增強機體內(nèi)過氧化氫酶(CAT)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活性，降低2型DM大鼠心肌膠原纖維總量和交聯(lián)程度，延緩DM心肌纖維化并發(fā)癥的進程。閻英杰等〔22〕報道三七總皂甙(PNS)可通過改善心肌細胞的能量代謝達到保護心肌細胞的作用，使心肌細胞超微結構病理改變明顯減輕。宮燕等〔23〕經(jīng)動物實驗觀察山茱萸總萜對DM引起的心肌病變具有保護作用，其機制可能與降血糖、抗氧化和炎癥因子有關。銀杏總黃酮(FG)能夠減輕鏈脲佐菌素(STZ)誘導的DM大鼠心肌氧化應激程度，降低心肌TGF-β1 蛋白表達水平，改善STZ誘導DM大鼠心肌超微結構的改變，對DM心肌具有一定的保護作用〔24〕。柚皮苷是中草藥骨碎補、枳實、枳殼、橘紅的主要有效成分，具有抗炎、抗突變、抗過敏、降血壓和降血膽固醇等多種活性藥理效能，吳鏗等〔25，26〕研究發(fā)現(xiàn)柚皮苷可減輕DCM心肌結構及功能損傷，其機制可能與調(diào)節(jié)糖脂代謝、調(diào)控心肌過氧化物酶體增殖因子活化受體(PPAR)γ表達介導改善胰島素抵抗、阻斷游離脂肪酸(FFA)活化、抑制B型腦鈉肽(BNP)和蛋白激酶(PK)C表達有關。林永廉等〔27，28〕報道大蒜精油可有效降低DM大鼠心肌PKCδ、P38蛋白的表達，抑制心肌細胞凋亡，有效改善DM大鼠心肌組織結構，減輕心肌纖維化。腹腔注射葛根素注射液可調(diào)節(jié)心肌組織Bcl-2、Caspase3和Cyt-C水平，改善心肌細胞凋亡指數(shù)，降低血中TNF-α水平，保護心肌，改善DM大鼠的心功能，使心肌組織的MMP-2 表達增加、MMP-9 表達減少，延緩DCM的發(fā)生與發(fā)展〔29～31〕。

3參考文獻

1RublerS，DlugashJ，YuceogluYZ，et al.Newtypeofcardiomyopathyassociatedwithdiabeticglomerulosclerosis〔J〕.AmJCardiol，1972；30(6)：595-602.

2楊景鋒，趙天才，任艷蕓，等.抵當芪桂湯對STZ誘導糖尿病大鼠心肌VEGFmRNA表達的影響〔J〕.中藥材，2011；34(3)：420-4.

3楊景鋒，趙天才，王祥森，等.抵當芪桂湯對鏈脲佐菌素誘導糖尿病大鼠心肌CTGF、α-SMA表達的影響〔J〕.時珍國醫(yī)國藥，2012；23(2)：363-4.

4柯浩亮，張瑩雯.歸芪方對糖尿病大鼠心肌病變的保護作用〔J〕.武漢大學學報(醫(yī)學版)，2009；30(5)：603-5.

5賈洪娟，王希柱，韓淑英，等.蕎麥花葉總黃酮對糖尿病大鼠心臟的結構功能和心肌組織TNF-α含量的影響〔J〕.中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志，2011；21(1)：28-31.

6吳范武，李潔，馬會霞，等.蕎精補腎膠囊對糖尿病大鼠心肌病變的影響及機制〔J〕.山東醫(yī)藥，2010；50(43)：7-9.

7姜 妍，白靜，王建行，等.蕎麥黃酮復方制劑對2型糖尿病大鼠心肌病的影響〔J〕.時珍國醫(yī)國藥，2012；23(1)：43-5.

8王海穎，陸敏，鮑君璐，等.怡心飲對糖尿病心肌病大鼠心肌病理和結締組織生長因子的影響〔J〕.中國中醫(yī)藥信息雜志，2011；18(12)：36-8.

9李曉，姜萍，徐云生，等.桂枝湯對自發(fā)性糖尿病大鼠心肌膠原重構的影響〔J〕.中華中醫(yī)藥雜志(原中國醫(yī)藥學報)，2009；24(8)：1068-71.

10王慧睿，李賽美，王保華，等.降糖三黃片對糖尿病心肌病大鼠心室重構的電鏡觀察〔J〕.中國中醫(yī)基礎醫(yī)學雜志，2011；17(7)：749-51.

11戴紅.清熱養(yǎng)陰活血法對糖尿病大鼠心肌細胞VEGF表達和超微結構的影響〔J〕.中華中醫(yī)藥學刊，2011；29(12)：2753-6.

12趙田田，王曉梅.中藥通心絡對糖尿病大鼠心肌纖維化的影響〔J〕.中國老年學雜志，2011；31(1)：95-8.

13閆杰，左彥珍，玉美花，等.參七飲治療糖尿病性心肌病患者42例臨床觀察〔J〕.中國實用醫(yī)藥，2011；6(5)：127-9.

14倪青，王階，趙安斌，等.生脈散對 2 型糖尿病性心肌病大鼠心肌的保護作用〔J〕.中國中醫(yī)基礎醫(yī)學雜志，2010；16(7)：572-6.

15郭丹丹，于思明，陳波，等.蟲草菌粉對糖尿病模型大鼠心肌細胞超微結構與心肌組織GlUT4表達的影響〔J〕.山東中醫(yī)雜志，2012；31(7)：508-10.

16周樂全，李麗，閆福曼，等.川芎嗪對糖尿病大鼠心肌細胞內(nèi)鈣濃度的影響〔J〕.中國現(xiàn)代藥物應用，2008；2(1)：27-9.

17吳讓兵，杜曉梅，王華，等.川芎嗪注射液輔助治療糖尿病心肌病78例〔J〕.實用醫(yī)技雜志，2008；15(32)：4537-9.

18張濤，田林紅，王春玲，等.黃芩苷對糖尿病大鼠心肌細胞凋亡的影響〔J〕.實用醫(yī)學雜志，2010；26(13)：2289-92.

19唐銘翔，郭瑩，周于祿，等.雷公藤多苷對實驗性糖尿病心肌病大鼠的影響〔J〕.中國中藥雜志，2009；34(6)：740-3.

20羅佳，薛華，陳楊，等.靈芝多糖對2型糖尿病大鼠心肌AGEs及其受體表達的影響〔J〕.中藥藥理與臨床，2011；27(1)：40-3.

21鄭麗.靈芝多糖對糖尿病大鼠心肌纖維化的保護作用〔J〕.中國醫(yī)院藥學雜志，2011；31(20)：1706-10.

22閻英杰，魏紅，楊獻英.三七總皂苷對實驗性糖尿病性心肌病大鼠心臟谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶基因表達的影響〔J〕.時珍國醫(yī)國藥，2010；21(7)：1671-2.

23宮燕，陳凱，喻蘇青，等.山茱萸總萜對糖尿病小鼠心肌病變的保護作用〔J〕.中國應用生理學雜志，2012；28(4)：378-80.

24張翠，張根葆，朱海龍.銀杏總黃酮對糖尿病大鼠心肌轉(zhuǎn)化生長因子-β1表達的影響〔J〕.中國老年學雜志，2012；32(8)：3467-9.

25吳鏗，游瓊，黃瑞娜，等.柚皮苷調(diào)控心肌PPARγ表達對實驗性2 型糖尿病心肌病大鼠模型心肌損傷的防治作用〔J〕.中國藥理學通報，2012；28(4)：526-30.

26吳鏗，黃瑞娜，游瓊，等.柚皮苷對糖尿病心肌病大鼠心肌的保護作用〔J〕.國際心血管病雜志，2012；39(5)：302-5.

27林永廉，葉小包，楊素芳.大蒜精油對糖尿病大鼠心肌細胞凋亡及PKCδ表達的影響〔J〕.浙江中醫(yī)藥大學學報，2011；35(3)：381-3.

28林永廉，葉小包，楊素芳.大蒜精油對糖尿病大鼠心肌組織形態(tài)學及心肌細胞凋亡的影響〔J〕.江西中醫(yī)學院學報，2010；22(6)：64-6.

29張一弛，解硯英，牟艷玲，等.葛根素對糖尿病大鼠心功能及血清TNF-α水平的影響〔J〕.中國藥理學通報，2011；27(12)：1700-4.

〔2013-10-12修回〕

(編輯安冉冉/張慧)