對比劑腎病的診治進(jìn)展

杜貝貝 楊 萍

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院，吉林 長春 130033)

隨著影像學(xué)應(yīng)用的普及、影像學(xué)成像方式的發(fā)展及血管造影和經(jīng)皮冠脈介入(PCI)的開展，患者接觸碘對比劑的概率增高，出現(xiàn)對比劑腎病(CIN)或?qū)Ρ葎┱T導(dǎo)的急性腎損傷(CIAKI)的風(fēng)險(xiǎn)亦升高。

1 定義及發(fā)病率

CIN是指與應(yīng)用碘對比劑(CM)相關(guān)的腎功能的突然惡化。2% ～25%的行PCI的患者會發(fā)生CIN〔1〕。不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)，評價(jià)CIN的發(fā)生率不同。目前CIN尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，在臨床試驗(yàn)中，CIAKI最常用的診斷標(biāo)準(zhǔn)為:血清肌酐(Scr)升高0.5 mg/dl或應(yīng)用對比劑后48 h內(nèi)Scr相對升高25%。但因Cr升高相對較慢，通過應(yīng)用對比劑24 h后評估Cr水平，只能判定出最終出現(xiàn)CIAKI并發(fā)生不良事件的大部分患者〔2〕。故2008年歐洲泌尿生殖放射協(xié)會(EUSR)提出的CIN的診斷標(biāo)準(zhǔn):應(yīng)用對比劑3 d內(nèi)，Scr升高≥44.2μmol/L(0.5 mg/dl)或相對于基礎(chǔ)值升高≥25%，排除其他原因即可診斷。

Scr較小的變化同樣能預(yù)示不良結(jié)局，這種變化已被用來預(yù)測其他形式的急性腎損傷〔3〕。如Scr升高超過0.3 mg/dl，可以早期檢測腎功能損害〔4〕及預(yù)測行冠狀動脈造影術(shù)患者的不良預(yù)后〔5〕。根據(jù)歐洲腎臟病學(xué)專家建議，將會被CIAKI所代替。診斷標(biāo)準(zhǔn)更改為:48 h內(nèi)Scr水平升高＞0.3 mg/dl或7 d內(nèi)升高＞50%〔6〕。一些早期升高的指標(biāo)如胱抑素C(Cys C)監(jiān)測腎小球?yàn)V過率的變化可以更準(zhǔn)確地評估24 h CIAKI的發(fā)生率。這類反映腎臟早期損傷的標(biāo)志物很有研究前景〔7，8〕。

2 危險(xiǎn)因素及危險(xiǎn)分層

2.1 患者的危險(xiǎn)因素 傳統(tǒng)的CIAKI風(fēng)險(xiǎn)因素有:高齡、慢性腎臟疾病(CKD)伴或不伴有糖尿病(DM)〔6〕;這些因素具有全球普遍性。具有臨床高危因素的患者CIAKI發(fā)病率高達(dá)50%。除傳統(tǒng)因素外，幾種新的CIAKI潛在高危因素已被確認(rèn)。這些因素包括代謝綜合征、DM前期、高尿酸血癥、空腹血糖受損〔6〕。性別也可能是一種具有重要意義的因素，在近期的研究中≥65歲女性較同齡男性冠狀動脈造影術(shù)后發(fā)生CIAKI的風(fēng)險(xiǎn)較高〔9〕。另有研究表明，低血壓、主動脈球囊反搏、充血性心衰、貧血等均為發(fā)生CIAKI的高危因素〔1〕。

2.2 操作過程的危險(xiǎn)因素(除對比劑因素) 對比劑經(jīng)由途徑——經(jīng)動脈或靜脈，這種途徑的選擇顯著影響患者CIAKI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。研究〔4〕表明，與經(jīng)動脈相比，經(jīng)靜脈應(yīng)用對比劑的患者發(fā)生CIAKI的風(fēng)險(xiǎn)較低，這點(diǎn)在CKD的患者中得到證實(shí)。在一項(xiàng)包括400例門診患者(Scr 133～221μmol/L;1.5～2.5 mg/dl)的研究中，患者接受冠脈和外周血管的螺旋CT成像，結(jié)果顯示:7例患者(1.75%)出現(xiàn)CIAKI(定義為Scr升高≥0.5 mg/dl);其中，5 例是老年人(＞80 歲)伴有 DM〔10〕。在這項(xiàng)研究中，應(yīng)用聯(lián)合預(yù)防措施(包括擴(kuò)張血管、藥物預(yù)防和應(yīng)用等滲CM)與靜脈注射對比劑的高?；颊逤IAKI發(fā)生率下降相關(guān)。對門診患者常規(guī)預(yù)防靜脈輸液雖然不切實(shí)際，但其證實(shí)了與經(jīng)動脈應(yīng)用對比劑相比，經(jīng)靜脈應(yīng)用對比劑的患者發(fā)生CIAKI的風(fēng)險(xiǎn)較低。

近期另一項(xiàng)研究表明，即使不應(yīng)用預(yù)防性擴(kuò)容藥物，經(jīng)靜脈對門診患者行CT增強(qiáng)掃描(CM增強(qiáng))也是相對安全的。該研究中，86%的患者應(yīng)用等滲碘對比劑，14%應(yīng)用低滲對比劑(LOCM)。在輕、中度CKD患者中〔腎小球?yàn)V過率(eGFR)＞45 ～59 ml·min－1·1.73 m－2〕，行 CT 血管成像(CTA)檢查后CIAKI發(fā)生率＜1%(SCr≥44.2μmol/L;0.5 mg/dl);這種低發(fā)生率與預(yù)防性應(yīng)用擴(kuò)容藥物無關(guān)。因?yàn)?4%的患者并未在術(shù)前或術(shù)后靜脈輸液〔11〕。這些結(jié)果表明對于門診輕度腎臟功能損害患者，靜脈應(yīng)用腎毒性較小的對比劑(低滲或等滲)可以降低血管成像術(shù)后CIAKI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，這種情況下，預(yù)防擴(kuò)容治療并不重要。

上述研究表明靜脈較動脈應(yīng)用對比劑發(fā)生CIAKI的風(fēng)險(xiǎn)較低。但是，另外一項(xiàng)研究表明經(jīng)靜脈注射對比劑較經(jīng)動脈注射 CIAKI相關(guān)的死亡率高〔12〕。

2.3 風(fēng)險(xiǎn)分層及評分 應(yīng)用CIAKI的傳統(tǒng)定義，可根據(jù)腎功能基線水平(eGFR＜60 ml·min－1·1.73 m－2)、相關(guān)疾病(DM，充血性心力衰竭)、過程變量(對比劑種類，對比劑劑量〔13〕，需行主動脈內(nèi)球囊反搏)對患者進(jìn)行發(fā)生CIAKI的危險(xiǎn)分層。這種評分系統(tǒng)能預(yù)測PCI后發(fā)生CIAKI的可能性，從最低風(fēng)險(xiǎn)評分的7%至最高風(fēng)險(xiǎn)評分的＞50%〔1〕。

可以應(yīng)用危險(xiǎn)因素評分(包括腎功能基線水平、相關(guān)疾病、過程變量)來預(yù)測CIAKI的發(fā)生率，評估腎臟替代治療的必要性及預(yù)測長期死亡率〔1〕。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，對患者進(jìn)行門診問卷調(diào)查評估，這項(xiàng)調(diào)查集中于腎臟疾病和額外風(fēng)險(xiǎn)因素，用于初步確定患者是否具有CIAKI增高的風(fēng)險(xiǎn)，減少注射對比劑劑量〔14〕。Mehran等〔1〕結(jié)合CIN 相關(guān)危險(xiǎn)因素，制定了 CIN 風(fēng)險(xiǎn)評分表，根據(jù)患者危險(xiǎn)因素計(jì)算評分，可預(yù)測患者發(fā)生CIN的風(fēng)險(xiǎn)及可能出現(xiàn)透析的風(fēng)險(xiǎn)。

3 CIN發(fā)病機(jī)制及防治

3.1 對比劑選擇 臨床常用的是含碘對比劑。CM經(jīng)歷了離子型到非離子型、從高滲到相對低滲直至等滲的過程。第一代高滲對比劑為離子型單體，其滲透壓高達(dá)血漿滲透壓的5～7倍;第二代相對低滲對比劑，包括費(fèi)離子型單體和離子型二聚體，其滲透壓為血漿滲透壓2～3倍，如碘海醇，碘普羅胺等;第三代等滲對比劑為非離子型二聚體，其滲透壓與血漿滲透壓相等。目前常用的對比劑以低滲或等滲為主，如:碘克沙醇。幾個(gè)對照試驗(yàn)比較了等滲性對比劑碘克沙醇與許多低滲性對比劑腎臟安全性〔15〕。在一項(xiàng)對于等滲及低滲非離子型對比劑的腎臟毒性(NEPHRIC)研究發(fā)現(xiàn)，碘克沙醇組較碘海醇組SCr的升高明顯減少，CIAKI發(fā)生率降低〔16〕。相似的是，在其他2項(xiàng)關(guān)于慢性腎臟疾病患者行冠狀動脈造影的試驗(yàn)中，相對于低滲顯影葡胺組或碘普羅胺組，碘克沙醇組CIAKI的發(fā)生率明顯降低〔6〕。但也有試驗(yàn)〔17〕證實(shí)心臟介入治療中，等滲對比劑碘克沙醇與LOCM相比，CIAKI發(fā)生率并無顯著差異。

許多隨機(jī)試驗(yàn)將等滲高黏度對比劑與低滲低黏度對比劑進(jìn)行比較，得出了不同的結(jié)果。在腎功能不全組碘克沙醇介入試驗(yàn)(VALOR)研究〔17〕中，觀察到應(yīng)用碘克沙醇為對比劑的患者Cr峰值變化較小，且伴有DM患者明顯獲益。以正?；蜉p度腎功能損害患者為研究對象進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果示等滲性及LOCM比較并未見明顯差異。所有結(jié)果均顯示，碘克沙醇在行對比劑增強(qiáng)的冠狀動脈介入治療的高?；颊咧?，發(fā)生CIAKI的風(fēng)險(xiǎn)較低，這一點(diǎn)在心臟病學(xué)和腎病學(xué)指南中也有體現(xiàn)〔18〕。在CT增強(qiáng)方面，最近與有CKD的患者相關(guān)的臨床試驗(yàn)表明，碘克沙醇可明顯減低Scr的水平同時(shí)CIAKI發(fā)生率也明顯降低，因此碘克沙醇相對于碘普羅胺在腎臟安全方面的獲益〔19〕。最近，在腎損傷患者行心臟造影術(shù)(CARE)的試驗(yàn)中，將414例CIAKI高危患者隨機(jī)分為碘帕醇組及碘克沙醇組，通過各種方法檢測的CIAKI并無差異〔20〕。這些試驗(yàn)的Meta分析支持等滲及LOCM的同等安全性，低滲顯影葡胺及碘海醇除外。

上述試驗(yàn)結(jié)果的不同，與臨床設(shè)定(冠狀動脈造影/PCI vs CT)、總體試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、研究人群危險(xiǎn)分層(如患有CKD及DM患者的比例)、預(yù)防措施不同(如擴(kuò)容及其他預(yù)防措施)，對比劑劑量、CIAKI定義及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)。在不同的CIAKI試驗(yàn)中，統(tǒng)計(jì)相關(guān)的研究規(guī)模不同或接受預(yù)防措施的程度不同易得出不一致的結(jié)果，其他原因?yàn)榉菍W(xué)術(shù)原因〔21〕。

3.2 控制對比劑劑量 對比劑劑量能夠影響CIAKI的風(fēng)險(xiǎn)。對于所有患者，不管是否具備CIAKI高危因素，都應(yīng)使用最低劑量的對比劑，同時(shí)應(yīng)有一個(gè)診斷結(jié)果。在 eGFR＜60 ml·min－1·1.73 m－2的患者中，對比劑劑量應(yīng)限制在≤100 ml。對于極高?；颊?，使用30 ml對比劑亦可造成CIAKI。近期報(bào)道稱，在冠狀動脈造影檢查的 CKD患者中，應(yīng)用超低容量(＜50 ml)的對比劑可減少CIAKI的發(fā)生，對比劑每升高20 ml，CIAKI的風(fēng)險(xiǎn)升高2倍〔22〕。根據(jù)體重及SCr或內(nèi)生肌酐生成率(CrCl)限制劑量，這可能提供對CIAKI風(fēng)險(xiǎn)的閾值更準(zhǔn)確的提示，在這個(gè)閾值上，CIAKI風(fēng)險(xiǎn)會明顯升高。在最近的一項(xiàng)ST段抬高型心肌梗死行直接PCI的研究〔23〕中，接受超過最大對比劑患者的CIAKI的發(fā)生率是接受不超過最大劑量對比劑的患者的3倍。(29%vs 10%，P=0.001，正常腎功能患者;60%vs 21%，P=0.001，患有 CKD患者)。最近的 Meta分析〔24〕顯示，碘的劑量與CIN的發(fā)生之間關(guān)系密切。不僅心血管介入治療與對比劑劑量及CIAKI風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。CT增強(qiáng)掃描及CT血管成像中通過減少接觸放射線的時(shí)間等CT技術(shù)，可減少對比劑的用量。當(dāng)患者需在較短時(shí)間內(nèi)行多種對比劑增強(qiáng)的CT掃描時(shí)，最需關(guān)心的是最大對比劑劑量的安全問題。

3.3 水化 圍術(shù)期擴(kuò)容治療在降低CIAKI的風(fēng)險(xiǎn)中有明確的作用，基本原理是保證腎臟血流，同時(shí)減少腎小球上皮細(xì)胞對對比劑的接觸〔25〕，從而降低CIN的發(fā)生率。等滲晶體液比低滲溶液更為有效，但這存在研究的異質(zhì)性及可能的偏倚。歐洲泌尿生殖協(xié)會(ESUR)指南推薦在術(shù)前及術(shù)后至少6 h應(yīng)以1 ml/kg體重的速度靜脈輸注鹽水，但對于非住院患者，這種靜脈擴(kuò)容方法不可行。在一項(xiàng)前瞻性試驗(yàn)中，高危患者(平均估計(jì) CrCl 37 ml·min－1·1.73 m－2)經(jīng)歷一系列的放射程序發(fā)現(xiàn)口服鹽水?dāng)U容與靜脈鹽水輸入同樣有效。口服擴(kuò)容的方式對患者更方便，且花費(fèi)更少，且在非住院患者中可行〔26〕。

應(yīng)用碳酸氫鈉的試驗(yàn)同樣存在相似分歧。與鹽水水化不同，碳酸氫鈉水化治療通過降低腎小管對比劑濃度增加尿液堿化。與其他抗氧化劑治療類似，尿液堿化可以通過對活性氧的作用阻止CIAKI，即抑制H2O2羥基自由基的產(chǎn)生。碳酸氫鈉水化治療的優(yōu)勢在于它能在患者進(jìn)入導(dǎo)管室時(shí)應(yīng)用。最初的試驗(yàn)是在接觸對比劑前1 h或接觸后6 h靜脈給予等滲鹽水治療，這種治療發(fā)揮作用需要尿液的堿化。因此，盡管最近的Meta分析顯示常規(guī)應(yīng)用碳酸氫鈉，可抑制活性氧(ROS)從而預(yù)防CIAKI獲益〔27〕，確定的多中心研究并未提供明確策略。

3.4 藥物治療

3.4.1 抗氧化 腎小管細(xì)胞和腎髓質(zhì)直小血管可能是ROS的來源?？寡趸瘎┤鏝-乙酰半胱氨酸(NAC)和抗壞血酸(維生素C)可以避免與ROS相關(guān)的腎小管細(xì)胞凋亡。在大型動物模型中，冠狀動脈內(nèi)應(yīng)用大劑量的NAC會減慢Scr的升高(＜50%)，也會降低腎小管細(xì)胞的凋亡〔28〕。但仍有多個(gè)臨床試驗(yàn)表明抗氧化劑、NAC、維生素C的效能多變性。關(guān)于NAC的研究，大多數(shù)研究對象需在接觸對比劑前24 h口服該類藥物。證據(jù)顯示高危人群〔患有CKD和(或)充血性心力衰竭的〕需服用大劑量(48 h總量6 000 mg)。應(yīng)用靜脈內(nèi)NAC的許多試驗(yàn)結(jié)果分歧很大〔29〕。Meta分析證實(shí)了這些試驗(yàn)與發(fā)表偏倚、藥物劑量、隊(duì)列研究及對結(jié)局的定義相關(guān)的異質(zhì)性。因此，在這種情況下，推薦或放棄應(yīng)用如NAC的抗氧化劑來預(yù)防CIAKI都是不合適的。

3.4.2 擴(kuò)張血管 關(guān)于系統(tǒng)應(yīng)用血管舒張劑升高髓質(zhì)血流的嘗試一直未成功〔30〕。這些作用會被系統(tǒng)性低血壓(可增加腎損傷的風(fēng)險(xiǎn))、腎皮質(zhì)血管的優(yōu)先舒張及非特異性血管收縮及血管舒張受體的激活所混淆。在一個(gè)概念驗(yàn)證(POC)試驗(yàn)〔31〕中，嘗試了通過腎動脈內(nèi)直接灌注非諾多泮最小化系統(tǒng)性降低血壓。

3.4.3 促排尿 減少腎小管腔內(nèi)對比劑的濃度及接觸時(shí)間可減少對比劑對腎臟的直接毒性。因此，在高危人群中，應(yīng)用對比劑前、應(yīng)用時(shí)及應(yīng)用后可采用增加排尿量的策略。排尿量較多可降低CIAKI的發(fā)生率。腎臟保護(hù)系統(tǒng)在并不影響細(xì)胞外液的情況下增加排尿量，之前的數(shù)據(jù)亦支持高排尿量的保護(hù)作用〔32〕。然而，在體液不足時(shí)通過利尿劑誘發(fā)高排尿量有害。

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