槐耳治療惡性腫瘤的研究進展?

魯明騫，盧宏達，孔慶志△

(1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)，武漢 430061;2.三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院腫瘤研究所、湖北省宜昌市中心人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，湖北宜昌 443000;3.武漢市中心醫(yī)院、武漢市腫瘤研究所，武漢 430061)

槐耳治療惡性腫瘤的研究進展?

魯明騫1，2，盧宏達1，3，孔慶志1，3△

(1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)，武漢 430061;2.三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院腫瘤研究所、湖北省宜昌市中心人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，湖北宜昌 443000;3.武漢市中心醫(yī)院、武漢市腫瘤研究所，武漢 430061)

目前惡性腫瘤發(fā)病率及死亡率呈逐年上升趨勢，嚴重威脅我國人民的身體健康，而腫瘤的治療近年來未見明顯突破，放化療又易產(chǎn)生嚴重不良反應(yīng)，因此尋找新的藥物和新的治療手段是目前研究的熱點。我國擁有豐富的中草藥資源，槐耳有抗腫瘤、增強患者抵抗力、減輕放化療不良反應(yīng)、提高患者生活質(zhì)量等作用，臨床常用于惡性腫瘤的輔助治療。

槐耳;惡性腫瘤;研究進展

槐耳是我國重要的藥用真菌類抗腫瘤藥物之一，分布于河北、山東、陜西等地，因野生資源較稀缺，故近年來江蘇等地多采用固體發(fā)酵法培養(yǎng)槐栓菌以供藥用，主要成分為槐耳蛋白多糖，其水解產(chǎn)物含L－巖藻糖、L－阿拉伯糖、D－木糖、D－甘槐耳露糖、D－半乳糖、D－葡萄糖等6種單糖以及18種氨基酸，其功效主要有止血、止痢、抗癌，治療痔瘡出血、便血、崩漏、痢疾、肝癌、肝炎等?；倍甯酁檎婢倍|(zhì)發(fā)酵后的熱水提取產(chǎn)物，包含多種有機物和10多種礦物質(zhì)元素，主要活性成分為多糖蛋白，可誘導(dǎo)肺癌、腸癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤細胞的凋亡，抑制腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移，同時增強患者機體免疫力，改善患者生活質(zhì)量，現(xiàn)將其在惡性腫瘤方面的研究綜述如下。

1 槐耳與原發(fā)性肝癌

我國是全世界原發(fā)性肝癌患者最多的國家，每年約有11萬人死于原發(fā)性肝癌，占全世界肝癌死亡人數(shù)的45%。肝癌的治療以手術(shù)切除為主，然而大多數(shù)患者診斷即為晚期，介入治療成為一種相對較好的選擇。雖然少數(shù)患者可以治愈或有二期手術(shù)切除的機會，但因腫瘤殘存和患者免疫功能低下，導(dǎo)致腫瘤治療不徹底易復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移?；倍诿耖g就用于肝癌的治療，有“破血”“補血”“清毒”等功效，具有改善患者肝區(qū)疼痛、腹脹、乏力等癥狀的作用。動物實驗顯示，槐耳清膏通過促進肝癌細胞Bax蛋白表達增高，使P53和Bcl2蛋白表達下降，導(dǎo)致肝癌細胞凋亡增加，抑制腫瘤細胞的生長，從而達到治療肝癌的目的［1］。動物實驗還發(fā)現(xiàn)，槐耳清膏增加肝內(nèi)白細胞介素－2受體(IL－2R)陽性細胞數(shù)，增強體內(nèi)細胞免疫功能，有效抑癌，還能抑制抑癌基因人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因(PTEN)的缺失而發(fā)揮抑癌作用［2］?；倍€可通過減少血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達，抑制腫瘤血管生成［3］。對于預(yù)防肝癌的遠處轉(zhuǎn)移，槐耳清膏也顯示出一定的作用，尤其是肝癌的肺轉(zhuǎn)移［1－4］。治療晚期肝癌目前國內(nèi)已有大量關(guān)于槐耳的臨床研究，并取得了可喜的治療效果?；倍?lián)合經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞(TACE)治療原發(fā)性肝癌可有效延長患者生存期和無瘤生存時間［5－6］，改善患者生活質(zhì)量［7－8］?；倍€可減輕TACE術(shù)后患者的不良反應(yīng)，對殘存的癌細胞有一定的抑制作用［9］。在轉(zhuǎn)移性肝癌中，槐耳聯(lián)合化療栓塞治療有效率87.1%，單純栓塞有效率69.8%，聯(lián)合治療組1～2年生存率分別為74.2%和51.6%，而對照組分別為55.6%和26.9%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。與此同時，聯(lián)合治療組的血細胞下降程度更小，肝功能異常發(fā)生率更低［10］?；倍?lián)合微波熱凝固治療原發(fā)性肝癌，可改善肝癌患者疲乏、納差、疼痛等癥狀，降低血液甲胎蛋白(AFP)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和總膽紅素(TBIL)水平，但對白細胞無影響［11］，對中晚期肝癌患者腫瘤細胞的生長也有顯著的抑制作用［12－13］。此外，用于肝癌移植術(shù)后時，槐耳有可能增加患者的遠期無瘤生存率。莫斌等［14］在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，用槐耳治療肝癌移植術(shù)后患者的平均生存時間、平均無瘤生存時間、6個月、1年、3年和5年存活率及生存率均優(yōu)于對照組。黃瑋等［15］也認為，槐耳顆粒對提高肝癌患者肝移植術(shù)后無瘤生存率、抑制腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有一定的作用，并不增加免疫排斥反應(yīng)的發(fā)生幾率?；倍粌H具有抑制癌癥生長和復(fù)發(fā)的作用，而且可以通過預(yù)防和抑制肝硬化的發(fā)生預(yù)防肝癌［16］。陳莉的實驗顯示，在誘癌硬化的不同階段灌服槐耳均具有較強的抑制肝硬化的作用，且療效與療程呈密切正相關(guān)。除直接針對肝癌進行抑制和預(yù)防外，槐耳清膏可顯著增強腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)對肝癌細胞(HEPG2)及肝癌細胞系阿霉素耐藥細胞株(HEPG2－ADM)的殺傷作用，而對正常胎肝細胞株L02殺傷作用輕微。兩者聯(lián)合應(yīng)用可望克服腫瘤細胞中存在的化學(xué)治療藥物耐藥和TRAIL耐受問題［17］。肝癌患者腫瘤切除后長期口服槐耳可促使Th1型細胞因子的表達，使Th1/Th2偏向Th1狀態(tài)，增強機體自身的抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用［18］。

2 槐耳與乳腺癌

乳腺癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，目前已是女性最常見的惡性腫瘤，占女性惡性腫瘤死亡原因的第二位，滬、京、津及沿海地區(qū)已成為我國乳腺癌的高發(fā)地區(qū)。

體外研究發(fā)現(xiàn)，槐耳可抑制乳腺癌細胞系MCF－7細胞的生長，隨著藥物濃度的升高和作用時間的延長，其細胞毒性作用增強，當藥物濃度達到0.1 mg/ml以上時，其作用效果均在90%以上，然而繼續(xù)增加槐耳的藥物濃度其細胞毒性增加不明顯［19］。也有實驗證實，小劑量槐耳與阿霉素(ADM)合用4 h后，明顯增加MCF－7/A細胞內(nèi)藥物濃度，顯著提高耐藥細胞MCF－7/A對ADM的化療敏感度［20］。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，單純“CTF”方案對于乳腺癌術(shù)前輔助化療的有效率為68.8%，聯(lián)合槐耳可提高到90.9%，提示槐耳有較好的抗腫瘤活性。另外，還有研究顯示，槐耳能增強乳腺癌患者的免疫能力，提高患者血液中CD3+、CD4+、CD4+/CD8+與NK細胞含量，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義［21］。

3 槐耳與肺癌

肺癌是當前對人類健康和生命威脅最嚴重的腫瘤之一，已成為我國惡性腫瘤死亡原因的首位?；倍茏柚谷朔蜗侔┘毎鸄549由S期進入G2/M期，表現(xiàn)為 G1峰前出現(xiàn)一個 sub－G1峰誘導(dǎo)細胞凋亡［22］。此外，槐耳清膏還可以通過激活不依賴于p53基因的細胞凋亡途徑而誘導(dǎo)凋亡，從而提高腫瘤細胞對化療的敏感性［23］?；倍甯喑陨碛姓T導(dǎo)凋亡作用外，還可以逆轉(zhuǎn)人肺癌細胞對化療藥物的耐藥作用，提高腫瘤細胞對化療藥物的敏感性［24］。體外研究觀察到，聯(lián)合使用槐耳清膏可使DDP和ADM作用于H1299細胞的凋亡率分別提高2.6和2.3倍。不僅如此，槐耳清膏在體外對人高轉(zhuǎn)移大細胞肺癌細胞L9981具有不同程度的生長抑制作用，該作用呈劑量依賴性;同時槐耳清膏可能參與調(diào)控血管生成相關(guān)基因mRNA的轉(zhuǎn)錄，減弱腫瘤細胞的侵襲力，從而抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用［25］。張芷旋等［26］應(yīng)用Boyden小室法檢測人高轉(zhuǎn)移大細胞肺癌細胞L9981用藥前后體外侵襲力改變，發(fā)現(xiàn)槐耳清膏組細胞的體外侵襲力明顯低于對照組。此外，槐耳能保護病人免疫功能免受化療攻擊，改善化療所致的免疫功能低下，增強機體的抗癌能力。姚亞民等［27］將槐耳與化療合用治療非小細胞肺癌41例，與單用化療治療非小細胞肺癌39例進行對比發(fā)現(xiàn)，治療組NK細胞活性、T4/T8比值水平明顯高于對照組，治療后2組NK細胞活性、T4/T8比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)?；倍{(diào)節(jié)免疫功能的機制還包括激活巨噬細胞活性，提高體液免疫，通過產(chǎn)生某些細胞激活因子(如NK細胞激活因子等)進一步激活有關(guān)的免疫細胞等。

4 槐耳與胰腺癌

胰腺癌在世界范圍內(nèi)發(fā)病率呈逐年增加趨勢，已成為癌癥致死的第四位病因，大多數(shù)胰腺癌診斷明確時已屬中晚期，5年生存率不到5%。周進等［28］用不同濃度的槐耳以及5－FU分別與人胰腺癌細胞Panc－1共同培養(yǎng)，利用MTT、FCM、TUNEL、免疫組化等手段分別檢測腫瘤細胞的生長抑制率、細胞凋亡周期和形態(tài)學(xué)，以及凋亡基因Caspase－3的表達，發(fā)現(xiàn)槐耳對胰腺癌細胞Panc－1有明顯殺傷抑制療效。李凱等［29］對85例無法切除胰腺癌患者行吉西他濱化療和吉西他濱化療結(jié)合槐耳治療，臨床發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組化療結(jié)束后體液免疫指標IgA、IgG、IgM值、細胞免疫指標NK細胞、CD3+T細胞亞群百分比及CD4+/CD8+比值均較單用化療組有不同程度升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，證明槐耳可增強無法切除胰腺癌患者的免疫功能。

5 槐耳與胃癌

胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，手術(shù)是最主要的治療手段，但術(shù)后5年生存率只有約20%～30%，因此希望通過術(shù)后輔助治療以提高療效。體外研究顯示，槐耳清膏可通過 SGC－7901細胞的Survivin MRNA表達，進而抑制細胞增殖能力和誘導(dǎo)細胞凋亡［30］。唐求等［31］用槐耳治療老年晚期胃癌有效率約78.8%，1年及2年生存率分別為70.2%和29.8%，且能降低CEA值，緩解老年患者臨床癥狀，改善生活質(zhì)量，增強患者抗病能力。季德林等［32］在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，槐耳可改善胃癌術(shù)后同步放化療患者生活質(zhì)量，減輕放化療不良反應(yīng)，提高患者治療的依從性。

6 槐耳與大腸癌

在我國，大腸癌是發(fā)病率和死亡率較高的消化道惡性腫瘤。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，槐耳清膏對HR8348細胞的抑制有一定劑量依賴性，一定的藥物濃度顯著誘導(dǎo)人直腸癌R8348的細胞凋亡，其作用機制可能是通過升高凋亡相關(guān)基因B淋巴細胞瘤－2異源二聚體(Bax/Bcl－2、Bxk、Bcl－Xl)的比值，上調(diào)p53基因表達來促使細胞凋亡［33］。呂赤等［34］發(fā)現(xiàn)，對于人結(jié)腸癌SW480細胞，槐耳清膏可通過抑制其缺氧誘導(dǎo)因子1α(HIF－1α)合成或增強其HIF－1α清除系統(tǒng)，使腫瘤細胞HIF－1α表達減少，繼而抑制腫瘤細胞的生長，降低腫瘤新生血管的形成，達到抗腫瘤的效果。袁明等［35］研究表明，槐耳在大腸癌術(shù)后能提高患者CD3+、CD4+、CD8+細胞的百分比，CD4+/ CD8+比值及NK細胞活性顯著提高，有統(tǒng)計學(xué)意義。

7 槐耳與其他惡性腫瘤

李保慶等［36］研究發(fā)現(xiàn)，槐耳能誘導(dǎo)食管癌腫瘤細胞凋亡，增加患者免疫功能。Yu等用槐耳聯(lián)合放化療治療急性淋巴細胞白細胞細胞株MOLT－4，發(fā)現(xiàn)有疊加的抑制作用。邱中川等用槐耳治療30例慢性粒細胞性白血病患者，總有效率為80%，同時可增強免疫調(diào)節(jié)抑制，降低免疫抑制因子。對骨肉瘤、淋巴瘤等治療方面，槐耳制劑也有類似相關(guān)報道研究。

總體來講，槐耳對于腫瘤，尤其是消化道腫瘤，具有廣泛的治療前景。對于腫瘤細胞，槐耳不僅可以誘導(dǎo)腫瘤細胞的自身凋亡，增加腫瘤細胞對于化療藥物的敏感性，還可以減弱腫瘤細胞的侵襲性和遠處轉(zhuǎn)移能力。對于腫瘤患者，槐耳可以增強患者的免疫力，減輕放化療的副反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量。隨著研究的不斷深入，對槐耳制劑的成分、作用、作用機理將了解得更加透徹，對疾病的治療帶來更大的希望。

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R730.5

:A

:1006－3250(2015)12－1607－03

2015－02－09

國家自然科學(xué)基金資助項目(81071921);湖北省自然科學(xué)基金面上項目(2014CFB675);湖北省教育廳重點項目(D20141205);湖北省衛(wèi)計委科研基金資助項目(WJ2015MB176)

魯明騫(1973－)，男，湖北宜昌人，副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，從事中西醫(yī)結(jié)合腫瘤的臨床及基礎(chǔ)研究。

△通訊作者:孔慶志(1953－)，男，湖北武漢人，主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師，從事中西醫(yī)結(jié)合腫瘤的臨床及基礎(chǔ)研究，Tel:0717－6486745，E－mail:whzlkqz@sina.com。